肿瘤放射治疗学的生物学基础.ppt

肿瘤放射治疗学的生物学基肿瘤放射治疗学的生物学基础础2021/3/29 星期一1大纲大纲第一章 电离辐射对生物体的作用 掌握电离辐射的直接作用第二章 电离辐射的细胞效应 掌握细胞周期时相与放射敏感性 第三章 肿瘤的放射生物学概念 掌握肿瘤体积倍增时间；Tpot的概念第四章 正常组织及器官的放射反应 掌握早反应组织和晚反应组织第五章 分次放射治疗的生物学基础 掌握“4Rs”概念2021/3/29 星期一2第一节 辐射生物效应的时间标尺不同水平生物效应的发生时间、顺序和过程。生物系统受照射后辐射效应的时间标尺第一章 电离辐射对生物体的作用2021/3/29 星期一31.物理阶段主要指带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用2.化学阶段指受损伤的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期。特点：清除反应之间的竞争3.生物阶段所有继发过程。DNA损伤的修复、早晚反应等。2021/3/29 星期一4第二节 电离辐射的直接作用和间接作用一、直接作用 DNA的单链或双链中的某一个或多个原子被电离辐射照射后直接发生电离或激发，导致单链或双链断裂，启动一系列事件和生物改变，这是电离辐射对生物体的“直接作用”。高LET射线（中子或粒子）主要是直接作用2021/3/29 星期一52021/3/29 星期一6二、间接作用细胞是生物体的基本单元，而细胞中80是水，电离辐射作用于水，水分子被电离，以后又发生一系列反应。如：H2O(放射线)H2O+e-H2O+H+OHH2O+H2O H3O+OHH2O+e-H2O-OH-+H这些反应中产生的自由基（OH 和H）可以扩散到足够远，达到并损伤关键靶DNA间接作用2021/3/29 星期一72021/3/29 星期一8第二章 电离辐射的细胞效应第一节 辐射诱导的DNA损伤及修复2021/3/29 星期一9靶学说要点靶学说要点l生物结构内存在对放射敏感的部分，称之为“靶”，其损伤将引发某种生物效应；l电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，击中概率遵循泊松（Poisson）分布;l单次或多次击中靶区可产生某种放射生物效应，如大分子的失活或断裂等。第二节第二节 辐射所致的细胞死亡辐射所致的细胞死亡2021/3/29 星期一10细胞致死机制细胞致死机制l 照射所致细胞死亡的敏感部位在核内；lDNA是射线杀伤细胞的主要靶；lDNA的破坏，中断了细胞分裂所必须的DNA复制过程；lDNA损伤主要为单链或双链的断裂；单链断裂在一定条件下还可能修复，双链断裂则难以修复，导致细胞死亡。2021/3/29 星期一11一、细胞死亡的概念是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致。辐射造成的细胞死亡常见于那些不断进行分裂的细胞，但也见于那些不进行分裂的细胞。二、细胞死亡的形式1.有丝分裂死亡 由于染色体的损伤，细胞在试图进行有丝分裂时死亡。死亡可发生在照射后的第一次或以后的几次分裂。所以在临床上可以见到射线照射后，肿瘤不会立即缩小，甚至出现临时性增大的现象，以后，随着肿瘤细胞的不断死亡，肿瘤才会缩小。2021/3/29 星期一122.间期性细胞死亡间期性细胞死亡属于细胞死亡的另一种形式，它与细胞分裂无明显的关联。它主要发生于射线照射后几小时以内，这样很容易被理解为对射线较敏感的肿瘤细胞。在所有的实体肿瘤中，约1/3的肿瘤细胞死亡属间期性细胞死亡，其中淋巴细胞死亡是最典型的例子。2021/3/29 星期一13第三节 细胞放射存活曲线 一、概念细胞存活曲线：是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力的影响，对放射生物学研究和临床放射治疗具有重要意义。放射生物学规定：鉴别细胞存活的唯一标准是，受照射后细胞是否保留无限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖细胞而言）二、临床意义 首先它推测的是肿瘤控制的效果，是从实验角度评估疗效的良好指标；其次，在这个严格定义下，提示临床必需重视这种存活细胞，这种具有无限增殖能力的细胞是治疗中必须根除的细胞，否则将留下导致复发和转移的隐患。2021/3/29 星期一142021/3/29 星期一15第四节 细胞周期时相与放射敏感性一、细胞周期细胞从一次分裂完成时开始，到下一次分裂完成时为止，为一个细胞周期。一个细胞周期包括两个阶段：分裂间期和分裂期，分裂间期为分裂期进行活跃的物质准备，完成DNA分子的复制和有关蛋白质的合成，同时细胞有适度的生长。有丝分裂间期分为G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）三个阶段，其中G1期与G2期进行RNA（即核糖核酸）的复制与有关蛋白质的合成，S期进行DNA的复制。其中，G1期主要是染色体蛋白质和DNA解旋酶的合成，G2期主要是细胞分裂期有关酶与纺锤丝蛋白质的合成。在有丝分裂间期，染色质没有高度螺旋化形成染色体，而是以染色质的形式进行DNA（即脱氧核糖核酸）单链复制。有丝分裂间期是有丝分裂全部过程重要准备过程，是一个重要的基础工作。分裂期M期2021/3/29 星期一16 现代医学，利用有关药物，制止了细胞中的纺锤丝的形成，从而抑制了细胞的有丝分裂，使细胞分裂停止于G0阶段，利用该技术的有关药物有效地遏制了癌细胞的恶性增殖和扩散。二、细胞周期时相及放射敏感性不同时相细胞放射敏感性变化的主要特征1.有丝分裂期（M期）细胞或接近有丝分裂期的细胞是放 射最敏感的细胞。2.晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性。3.若G1期相对较长，G1早期细胞表现相对辐射抗拒，其后 渐渐敏感，G1末期相对更敏感。4.G2期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似。2021/3/29 星期一172021/3/29 星期一18第三章 肿瘤的放射生物学概念肿瘤的细胞动力学层次第一层次 活跃分裂的细胞组成(P细胞)新生肿瘤 肿瘤体积增长的主要来源。在整个肿瘤细胞群中所占的比例称生长比例(GF)。第二层次 静止或G0期细胞组成(Q细胞)可再进入细胞周期。可能是克隆源性的(有能力再群体化出一个肿瘤)，治疗中必须消灭。第三层次 分化的终末细胞组成 不再具有分裂能力第四层次 死亡及正在死亡的细胞组成细胞从一个层次向另一个层次的转化在肿瘤内是持续发生的。在一些治疗期间或之后可能出现细胞从Q层次向P层次移动，称再补充，而从P到Q的转化也是必然存在的。有些细胞由于营养不足而不能继续分裂，有些可能由于自然分化进程而进入分化层次。有些可能离开原发包块，这些导致了肿瘤的细胞丢失现象。2021/3/29 星期一19肿瘤生长速度肿瘤生长速度肿瘤体积倍增时间(Td)是描述肿瘤生长速度的重要参数，由细胞周期时间Tc，生长比GF和细胞丢失率决定。如果细胞周期时间短，生长比高，细胞丢失低，则肿瘤生长较快。潜在倍增时间(Tpot)描述肿瘤生长速度的理论参数，定义：假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。这取决于细胞周期时间和生长比。2021/3/29 星期一20一、早反应组织和晚反应组织 放射生物学家根据组织对电离辐射的不同反应特点，将正常组织分为早反应组织和晚反应组织。1.早反应组织的特点，放射后细胞更新快，放射损伤会很快表现出来，细胞以活跃增殖来维持组织中细胞数量稳定，并进而使组织损伤得以修复。皮肤 黏膜 造血系统 睾丸 小肠等。2.晚反应组织的特点，照射后细胞更新很慢，增殖参次的细胞在数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新（N组织），因此放射损伤很晚才会出现。肺 脊髓 血管 肾 肝 骨等。第四章第四章 正常组织及器官的放射反应正常组织及器官的放射反应2021/3/29 星期一21研究表明，晚反应组织比早反应组织对分次剂量的大小变化更敏感，加大分次剂量，晚反应组织损伤会加重；相反，减小分次剂量，晚反应组织损伤可以减轻。晚反应组织对总治疗时间的变化不敏感，而早反应组织敏感。2021/3/29 星期一22第五章 分次放射治疗的生物学基础分次照射后组织反应：“4Rs”“4Rs”是指，细胞放射损伤的修复；周期内细胞的在分布；氧效应及乏氧细胞的再氧合以及在群体化。“4Rs”概况了细胞群受照射后的各种改变，也构成分次放射治疗的理论依据第一节 分次放射治疗的生物学原理2021/3/29 星期一23（一）细胞的放射损伤亚致死损伤 指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有的靶受到影响，多数只有DNA的单链断裂，这种损伤是可以修复的，对细胞的死亡影响不大。潜在致死损伤 指受照射以后，如有合适的环境或条件，这种损伤则可以修复；如果没有适当的环境或条件，这种损伤将是不可逆的，细胞最终丧失分裂能力。致死损伤 指受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的、不可逆和不能弥补的损伤。一、细胞放射损伤的修复2021/3/29 星期一24（二）细胞放射损伤的修复1.亚致死损伤的修复 指假如将某一给定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。2021/3/29 星期一25影响亚致死损伤修复的主要因素放射线的性质 低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET相反。细胞的氧合状态 处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。细胞亚致死损伤的修复速率一般为30min到数小时。在临床非常规分割照射过程中，两次照射间隔时间应大于6h，以利于亚致死损伤的完全修复。2021/3/29 星期一262.潜在致死损伤的修复指照射以后改变细胞的环境条件，因潜在致死损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例的现象。2021/3/29 星期一27二、周期内细胞的在分布二、周期内细胞的在分布一次照射往往只损伤一些正处于G2期和M期的细胞。未受到影响的细胞会继续进行分裂，有一些又会进入G2期和M期。为补充受损伤的细胞，原来处于静止状态的G0期细胞也会参与分裂，这就是细胞分裂时相的再分布。分次放射治疗有利于杀伤不断进入G2期和M期的细胞肿瘤细胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。2021/3/29 星期一28三、氧效应及乏氧细胞的再氧合三、氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应氧效应l定义：放射效应随介质中氧浓度的增加而增加，这种现象称为氧效应。l氧增强比（oxygen enhancement ratio,OER）:把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的剂量之比叫做氧增强比。lOER值1，X（）射线OER值一般为2.53；高LET射线对细胞内含氧状态依赖性小，快中子OER值为1.5-1.7。2021/3/29 星期一29乏氧细胞：乏氧细胞：l肿瘤生长迅速，血管生长不能满足肿瘤生长，肿瘤内部供血不足，导致细胞乏氧；l乏氧细胞放射敏感性只有有氧细胞的1/3;l乏氧细胞损伤修复能力强；l直径1mm肿瘤就会出现细胞乏氧；l实体瘤中乏氧细胞比例在1050左右，瘤体越大比例越高；2021/3/29 星期一30乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合研究表明：直径1mm的肿瘤是充分氧和的。超过这个大小便会出现乏氧。如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。2021/3/29 星期一312021/3/29 星期一32分次照射中，由于肿瘤体积缩小，乏氧细胞变得接近血管，使供血供氧改善。肿瘤乏氧细胞的再氧合对提高放射治疗增益比有益。肿瘤细胞照射后再氧合时间大多数在624小时内完成。2021/3/29 星期一33四、再群体化四、再群体化l组织损伤后，干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程，称为再群体化。l肿瘤细胞的再群体化：实验表明，放射治疗后残留肿瘤细胞存在快速再增殖，称为加速再群体化。l在常规放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化；而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。细胞的加速再增殖对早反应正常组织放射损伤的修复具有重要作用。（空腔黏膜、皮肤）2021/3/29 星期一34第二节第二节 放射治疗时间、剂量分割方式放射治疗时间、剂量分割方式一、常规分割放射治疗l由Coutard在1934年确立，是最基本和最常用的方法l1.82.0Gy次，1次日，5次周2021/3/29 星期一35二、非常规分割放射治疗二、非常规分割放射治疗（一）（一）超分割放射治疗超分割放射治疗l减少每次分割剂量，增加每天放射治疗次数，总疗程不变，总剂量增加。l1.11.2Gy次，2次d，10次w。l日剂量和总剂量较常规剂量增加1020。l两次照射间隔时间超过6小时。l减轻了晚反应组织的反应，提高了局部控制率。加重了急性反应l头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等基本目的：分开早反应组织和晚反应组织的效应差别 2021/3/29 星期一36（二）加速分割治疗1.连续加速超分割治疗 1.41.5Gy/次，3次/日，总剂量50.454Gy。连续照射12天，中间不休息。2.后程加速超分割治疗前三周采用常规分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后两周采用加速超分割治疗，1.5Gy/次，2次/d。总剂量60Gy/35次/5周。优缺点：局部控制率提高，急性反应增多。目的：抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化。2021/3/29 星期一37（三）低分割放疗（三）低分割放疗体部立体定向放射治疗（SBRT），又称立体定向消融放疗（SABR）。SBRT以其肿瘤控制率高、正常组织耐受性好、患者生存期长且极其方便的独有优势在绝大多数肿瘤的根治性治疗中脱颖而出。SBRT采用5次或更少分割次数的照射方案，每日一次或隔日一次，每次830Gy。SBRT对于存在临床原因不能手术切除的早期肺癌的疗效已得到人们的公认。目前为止，SBRT治疗在原发性的前列腺癌、胰腺癌和肝癌中都报道了令人鼓舞的结果。对于局限性脊柱、肺或肝转移的患者，长期局控率可达到90甚至更高。2021/3/29 星期一38优点：缩短治疗周期，提高局部控制率，提高治疗获益，降低治疗成本。缺点：毒性反应重2021/3/29 星期一394DCT扫描及靶区勾画(肺癌)1、仰卧位，双手交叉握住腕部置于额部，体膜固定，确认患者体位舒适及可重复。2、采用4D-CT扫描10个呼吸时相，呼吸探测仪置于剑突下，扫描层厚5mm，扫描范围从颈6水平至肋膈角水平。4D-CT扫描结束后行普通增强CT扫描。3、患者呼吸动度要求小于5mm，如果介于5-10mm之间，用体膜进行固定限制呼吸幅度，如果大于10mm，需进一步采用措施限制呼吸幅度，如进行腹部压力限制等。2021/3/29 星期一404、图像重建、在MIP图像上勾画肿瘤GTV（包括原发肿瘤及周围的毛刺），勾画原发肿瘤的窗宽/窗位为肺窗（1500/-500），然后将勾画好的GTV分别复制到10个时相上，进行验证及修改，将最后确认的图像拷贝到50%时相的图像上，各个方向均匀外放5mm为PTV，常规需要勾画正常器官包括双肺、心脏、脊髓、主支气管、食管、大血管、胸壁/肋骨（正常器官勾画的窗宽/窗位推荐为软组织窗 400/40）、然后进行计划提交。5、处方剂量 根据肿瘤部位，单次量介于4-10Gy，总量60Gy，等效生物剂量80-120Gy。6、计划评估 治疗射线能量为6 MV，等中心位于肿瘤中心位置，95%的处方剂量包括99%的PTV，95%的PTV需受到100%处方剂量的照射。7、单次量6Gy以上每次治疗均需行CBCT验证，验证后需进行自动及手动配准，不同方向误差5mm,介于5-10mm，需进行重新摆位验证。初次治疗结束后建议再行一次CBCT验证以观察治疗过程后的位置变化。2021/3/29 星期一41