帕金森病的运动症状波动和异动症.docx

帕金森病的运动症状波动和异动症引言在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症1。这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。 (参见“帕金森病的药物治疗”)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。MF为“开”期与“关”期间的变动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。PD的一般治疗方法将单独讨论。 (参见“帕金森病的药物治疗”)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。 (参见“帕金森病的外科治疗”)疗效减退现象晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。改变左旋多巴给药如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退2。然而，加大药物剂量常会加重副作用，却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。通常来说，缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患者开始出现“全或无”反应，因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。这种现象的出现是因为在疾病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁(卡比多巴-左旋多巴)。然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水，而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。现已有液体息宁每日供应的制备说明，但这种方法最好留给专业人士使用3。如果可获得左旋多巴-卡比多巴凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴，以缩短“关”期。一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持，该试验纳入了71例晚期PD患者4。结果发现，与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比，持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间(4.0 vs 2.1小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间(4.1 vs 2.2 小时)改善显著更多。该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。左旋多巴持续释放(sustained-release, SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达90分钟5。但是，以上结论的证据并不一致5-8，美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)在2006年发布的实践参数总结到：与速释剂型相比，卡比多巴-左旋多巴SR剂型并没有减少“关”期时间9。此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临床疗效。随后关于新型卡比多巴-左旋多巴缓释(extended-release, ER)剂(IPX066)的一项随机对照试验表明，与卡比多巴-左旋多巴速释剂相比，该药使一日的“关”期缩短了约70分钟，但该试验中所用缓释(ER)剂型的左旋多巴最终每日总剂量平均是速释剂型的约2倍10。加用第二种药物如果上述调整无效，则需要加用第二种药物。多巴胺激动剂多巴胺激动剂常用来减少晚期PD患者的“关”期时间，并且可能减少左旋多巴的剂量11-17。多巴胺激动剂包括溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。由于有潜在的心脏瓣膜损伤风险，培高利特于2007年退出美国市场。卡麦角林是一种长效的多巴胺激动剂，也与心脏瓣膜损伤相关。在美国，卡麦角林仅被批准用于治疗高催乳素血症性疾病，不能用于治疗PD。因为卡麦角林在其批准的适应证中使用时剂量小，现在仍然被认为是安全的。对不同多巴胺激动剂疗效的比较研究发现各种药物间没有显著差异，或者一种药物比另一种仅有微弱优势18-23。当患者突然转为“关”期时，皮下给予多巴胺激动剂阿扑吗啡可用作快速起效(通常10分钟内)救援治疗 24。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对29例尽管接受了积极口服药物治疗、“关”期仍然为2小时或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿扑吗啡注射(2-10mg)后，其“关”期状态事件得到成功改善，而接受安慰剂注射的患者中这一比例仅为23%25。一项综述总结到，皮下给予单剂阿扑吗啡引起运动症状反应的程度和模式与口服左旋多巴相当；4mg剂量可以使75%的患者获得显著临床改善26。卡麦角林在减少晚期PD患者的“关”期时间方面可能有一些效用，但数据有限。一项单中心、为期24周、纳入37例患者(19例活性药，18例安慰剂)的研究发现，与安慰剂组相比，卡麦角林(平均剂量5.4mg/d)治疗组的每日“关”期时间显著减少卡麦角林组2小时 vs 安慰剂组0.7小时(40% vs 18%)27。然而，由于两组间在“关”期持续时间方面可能有混杂的基线差异，导致该项研究的结果受到限制9。另一项单中心、针对27例患者(17例活性药物，10例安慰剂)、为期24周的研究中，卡麦角林治疗组的患者(平均剂量4.9mg/d)“开”期时间增加2.7小时，(30%)，“关”期时间减少3.3小时，(59%)28，但是该研究未提供安慰剂组关于这些指标的数据9。在这些试验中，卡麦角林治疗没有增加异动症27,28。然而，一项纳入210例PD患者的回顾性病例对照研究发现，卡麦角林的高累积剂量及长期治疗与经胸超声心动图发现的心脏瓣膜病的风险增加有关29。在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，溴隐亭减少了“关”期时间(溴隐亭为8% vs 安慰剂为3%)，差异不具有统计学意义19。COMT抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶(Catechol-O-methyl transferase,COMT)抑制剂(如托卡朋和恩他卡朋)，当和一剂左旋多巴一起给药时，可能会延长和加强左旋多巴的药效并减少“关”期时间2。其最终结果是使症状波动的患者左旋多巴的药效增加。COMT抑制剂可以使左旋多巴每日总剂量减少多达30%。 (参见“帕金森病的药物治疗”)托卡朋的起始剂量是100mg，一日3次；临床症状改善很快。恩他卡朋的剂量是一片200mg的片剂，和每剂左旋多巴一起服用，每日最多服用8剂恩他卡朋。这些药物最常见的副作用是由多巴胺能刺激增强引起的，包括异动症、精神症状(主要是视幻觉)、恶心、腹泻以及直立性低血压。这些不良反应通过加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后减少左旋多巴的剂量而得到处理。这两种药物也可能导致尿液变成褐黄色。在临床试验中，在1%-3%服用托卡朋的受试者中出现短暂的、无症状的转氨酶谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)和谷丙转氨酶(Alanine transaminase, ALT)升高30。据报道有3例使用托卡朋的患者死于肝毒性，导致托卡朋从加拿大和欧洲退市30，但是目前在美国托卡朋仍可用，推荐其应用于治疗MF，但仅限于其他方法无效时，并且在治疗的最初6个月要严密监测ALT和AST水平。至今，恩他卡朋没有发现与肝脏毒性相关。在服用托卡朋治疗时，必须采用肝功能检查(liver function tests, LFTs)监测肝酶：首先在基线时监测1次，然后在托卡朋治疗的第一年每2周监测1次，在接下来的6个月每4周监测1次，此后每8周监测1次。如果托卡朋的剂量增加到200mg，一日3次，则LFT监测应该重新以先前的频率进行。如果ALT或AST超过正常上限，或者如果临床症状或体征提示出现肝衰竭，则应停用托卡朋。MAO B抑制剂雷沙吉兰是一种选择性单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)B抑制剂。由于它不可逆地作用于MAO B受体，所以它对多巴胺传递具有潜在的长期作用。随机临床试验显示雷沙吉兰似乎对PD的运动并发症有效31,32。其中，一项为期18周的多中心LARGO(Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily)试验评估了687例PD患者，这些患者尽管接受了最佳的左旋多巴/多巴脱羧酶治疗，每日仍至少有一小时的MF31。这些患者被随机分配至雷沙吉兰(1mg/d)、恩他卡朋(每剂左旋多巴加200mg恩他卡朋)或安慰剂的辅助治疗。与安慰剂组相比，雷沙吉兰和恩他卡朋都使平均每日“关”期时间(主要结局指标)减少了大约1小时，并且都增加了每日无令人困扰异动症的“开”期时间。雷沙吉兰的有益作用与年龄(70岁 vs 70岁)无关，与是否同时辅助服用多巴胺激动剂无关。在这些研究中，雷沙吉兰的耐受性很好31,32。在LARGO试验中，雷沙吉兰组的多巴胺能不良事件的发生率与恩他卡朋组和安慰剂组相近31。司来吉兰是另一种选择性MAO B抑制剂。与雷沙吉兰不同，司来吉兰被代谢为苯丙胺衍生物。尽管司来吉兰可能延长左旋多巴的作用，但其临床获益通常相对轻微33。一项小型随机对照试验的结果提示，口服司来吉兰崩解片也可能有益，但是该研究没有报道左旋多巴剂量的改变34。其他策略抗胆碱能药物和金刚烷胺治疗疗效减退效应不是很有效，并且考虑到有其他更有效的选择，所以它们极少适用于此目的。初步研究提示，根除螺杆菌定植(大约存在于人群的一半中)可能是PD患者中增加左旋多巴吸收从而减少MF的有用方法35,36。但是该结果尚需要得到更大型的临床试验的确证，之后才能在PD患者中推荐幽门螺杆菌常规检测和抗生素根治。在早期研究中，伊曲茶碱(一种腺苷A2A受体拮抗剂)辅助治疗似乎有一定的前景37,38，但是一项更大型的试验发现其对减少“关”期时间的益处很轻微39。已经停止了对此药的进一步开发。治疗“关”期的指南推荐2006年AAN发布的循证实践参数，对伴MF的PD患者的“关”期治疗做出了如下推荐9：恩他卡朋(参见上文COMT抑制剂)和雷沙吉兰(参见上文MAO B抑制剂)被确定有效，应该用于减少“关”期时间普拉克索、罗匹尼罗(参见上文多巴胺激动剂)和托卡朋(参见上文COMT抑制剂)很可能有效，应被考虑用于减少“关”期时间。其中规定托卡朋的不良反应(肝毒性)使得在使用托卡朋时要谨慎并进行监测阿扑吗啡、卡麦角林(参见上文多巴胺激动剂)和司来吉兰(参见上文MAO B抑制剂)可能有效，可以被考虑用于减少“关”期时间与速释型卡比多巴-左旋多巴相比，SR型卡比多巴-左旋多巴(参见上文改变左旋多巴给药)不减少“关”期时间；与安慰剂相比，溴隐亭(参见上文多巴胺激动剂)不减少“关”期时间；这两种药物均不被考虑用于减少“关”期时间不可预测的“关”期在一些患者中，从“开”期到“关”期的转换可能是突然且不可预测的。与服用一剂左旋多巴剂量周期末的疗效减退现象不同，在有不可预测的“关”期的患者中，左旋多巴给药时间和“关”期发作的出现之间有时没有明显的关系。这些不可预测的“关”期通常发生在有MF和严重异动症的晚期PD患者中(参见下文异动症)。对这些患者的治疗与对有疗效减退的患者的治疗类似，但是通常会更加困难。在患者来门诊就诊时，可以多拿些时间直接观察患者这种重复循环的发作，从而有助于确定左旋多巴给药和“关”期发作的关系。在某些情况下，这些“关”期发作出现在左旋多巴剂峰期，这种情况下的“关”期是由于多巴胺能刺激剂过度而非不足引起；对于这类患者的治疗最好是减少左旋多巴剂量而非增加剂量。加用一种COMT抑制剂或多巴胺激动剂可能有用；可能需要显著减少左旋多巴的剂量并同时加用高剂量的多巴胺激动剂。左旋多巴控释制剂(如息宁控释片)通常没有帮助，并且偶尔加重病情。餐后出现的“关”期可能是由于中性氨基酸与药物竞争吸收，导致经胃肠道吸收并进入大脑的药物减少40。在几项小型研究中，蛋白质重分配饮食方法，即将大多数蛋白质安排在晚上摄入，在约2/3的患者可以改善症状41,42，不过这种饮食方法的长期使用不太实际。步态冻结(freezing of gait, FOG)在晚期PD患者中可能作为一种短暂的“关”期现象出现，可以通过上述方法治疗，但有时步态冻结也可能随机无规律出现。众所周知，这种随机出现的冻结现象对目前现有的任何治疗手段都没有反应，包括抗帕金森病药物和深部脑刺激。在FOG发作期间，患者突然一下子在数秒钟至数分钟“僵住”不能动，这种情况通常发生在比较狭窄、受限制的空间(如门口或储藏室)，或者当上下电梯时。FOG发作可导致患者跌倒，通常是向前跌倒。目前有两项关于哌甲酯对步态冻结和运动功能减退效用的小型随机对照试验，但得到的数据不一致43,44。当冻结时间延长并伴随出现其他帕金森病的体征时，治疗方法与有其他形式的疗效减退的患者治疗方法类似。急性无动症急性无动症是PD的突然恶化，其特征是患者运动不能的状态持续数日并且对抗帕金森病药物治疗没有反应。这种现象与疗效减退效应不同(参见上文疗效减退现象)，并可能发生在先前未经左旋多巴治疗的患者中45。出现急性无动症提示应寻查有无全身性感染或其他能够引起帕金森综合征突然恶化的并发医学问题。在一篇对出现急性无动症的26例患者的综述中，有6例患者在流感样综合征后出现急性无动症；8例患者在髋关节手术或骨折后出现；3例患者在胃肠道紊乱后出现；其余患者在各种药物处理后出现45。尽管经过治疗，仍有4例患者死亡。因此，急性无动症的发作可能后果很严重，通常需要紧急住院以识别和纠正潜在病因。“开”反应失败有MF的PD患者有时在服用一剂左旋多巴后出现“开”期无法启动的现象。这被称为“不开”反应46。在某些情况下，这是由胃动力延迟造成的，从而导致治疗窗窄的晚期患者血浆药物浓度不足。“不开”现象的一个常见原因是“不开”之前出现过度延长的或严重的“关”期。这种情况下可以通过避免“关”期而得到最好治疗。(参见上文疗效减退现象).促动力药西沙必利增加胃肠动力并且可能对这些患者有益，但是西沙必利与许多药物有相互作用，以及被报道与致死性心律失常有关，这促使生产商严格限制了它在美国的可用性。促动力药甲氧氯普胺是一种多巴胺受体阻滞剂，应避免使用。应鼓励患者空腹服用左旋多巴并避免服药时摄入蛋白质。多潘立酮是一种D2-阻滞剂，选择性地作用于上胃肠道的外周多巴胺受体；它不会穿过血脑屏障，因此没有甲氧氯普胺那样的神经系统副作用。目前多潘立酮在美国不可用，但在加拿大和其他国家是可用的。虽然数据有限，但多潘立酮(起始剂量为一次20mg，一日4次)作为一种促胃动力药治疗PD患者的胃排空延迟可能是有用的47,48。然而，动物研究提示，与西沙比利一样，多潘立酮也可能增加心律失常的风险49。异动症异动症指的是各种不自主运动，是左旋多巴的一种直接效应50。其他抗帕金森病药物造成异动症的可能性远远低于左旋多巴，但可能会加重左旋多巴治疗后出现的异动症。患者及其家属有时会将异动症误认为是进展性PD的表现，或是将它与震颤相混淆，而不认为其是治疗的可逆性结果。对于接受左旋多巴治疗的患者，到治疗5年时，30%-40%的患者出现异动症；到治疗10年时，将近60%的患者出现异动症51,52，但是并非所有的异动症都需要治疗。一项回顾性研究提示，在经过5年和10年左旋多巴治疗的患者中，需要药物调整的异动症的比例分别是17%和43%52。剂峰或“开”期异动症在类型上通常是舞蹈病样动作。它表现为躁动不安以及四肢、头、面部、躯干和呼吸肌的持续急动和不自主运动，通常在服用一剂左旋多巴后30-60分钟开始。大多数患者能非常良好地耐受这些异动性运动，因为当异动症出现时，患者感觉完全解除了帕金森综合征的症状。然而，严重的异动症可能表现为大幅度的投掷样动作，会妨碍功能并影响患者和其家人。异动症也可能表现为肌张力障碍样的姿势，这种情况更常出现在“关”期。在首次使用左旋多巴治疗PD时，左旋多巴的给药剂量相对较高。因此，异动症常出现在治疗早期，尤其是在晚期PD患者首次接受左旋多巴治疗的患者中。而使用较小剂量的患者出现异动症的时间较晚，可在开始左旋多巴治疗后数月至数年出现。异动症在年轻起病的PD患者中尤其常见。剂峰异动症最为常见50。在一剂左旋多巴后60-90分钟出现。在疾病早期，可以通过减少药物剂量、换用控释剂型或减少辅助药物(如多巴胺激动剂、司来吉兰和抗胆碱能药物)来治疗此并发症。然而，在反应脆弱的较晚期PD患者中，减少左旋多巴的剂量可能导致完全无法产生“开”的反应。在这种情况下，应该大量增加多巴胺激动剂的剂量和减少左旋多巴的剂量，因为多巴胺激动剂比左旋多巴引起异动症的可能性小得多。有时会进展为一种少见的异动症形式，即双相异动症，患者每次服药后会出现两次异动症高峰，即当患者转向“开”期时出现，开始转为“关”期时再次出现50。在第二相中，身体某个部位的异动症(通常是肌张力障碍样姿势)可能与其他部位出现的帕金森病体征(如震颤和异动症)同时存在。这种形式经常被漏诊，只有门诊随访时，增加对患者的观察时间才可能发现。众所周知，双相异动症很难治疗，通常需要增加左旋多巴服药次数以预防疗效减退和每剂给药前再次出现“关”期肌张力障碍。然而，随着一天时间进展，这种策略常导致剂峰异动症进行性增加。在这类患者中，应该尝试加用一种多巴胺激动剂以及显著减少左旋多巴剂量。在有严重或复杂型异动症的患者中，最好避免使用SR型左旋多巴，因为SR型左旋多巴的吸收可能延迟，并且异动症在下午和晚上时有加重趋势。金刚烷胺金刚烷胺可能对治疗晚期PD患者的异动症有用2。几项研究已经表明其使用可使患者短期获益53-55。例如，一项单中心、随机、对照试验发现，与安慰剂相比，金刚烷胺给药可使总的异动症评分减少24%55。另外，一项纳入17例患者的安慰剂对照研究显示，金刚烷胺对于运动反应波动的有益效应至少维持1年，起始时和1年时的异动症评分分别减少60%和56%56。在另外一项针对40例异动症患者的安慰剂对照研究中，相比于安慰剂，金刚烷胺治疗15日可使异动症评分减少了45%57。然而在这项研究中，患者获益持续时间小于8个月，而且金刚烷胺停药造成11例患者出现了异动症反弹增加。在这些研究中，金刚烷胺与帕金森综合征症状恶化无关。治疗异动症时，金刚烷胺的剂量是一片剂(100mg)，一日1-3次。副作用可能包括外周性水肿、精神病和网状青斑。氯氮平几项开放性研究的结果显示，低剂量的抗精神病药氯氮平(30-50mg/d)可减少异动症58,59。在一项纳入50例患者的双盲、随机对照试验中，低剂量氯氮平(12.5-75mg/d)治疗左旋多巴诱导的异动症比安慰剂显著更有效60。然而氯氮平的使用因其可能诱导骨髓抑制而受限，在监测下使用该药的风险可能处于可接受的低水平。氯氮平治疗前需要检测患者基线白细胞计数(white blood cell count, WBC)和中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count, ANC)，并且在连续治疗的最初6个月内每周进行1次监测，此后每2周进行1次监测。二苯并二氮卓衍生物奥氮平与氯氮平有相似的特性。在一项纳入10例PD患者的随机对照试验中，低剂量的奥氮平对于减少异动症是有效的，但它同时造成帕金森综合征症状和“关”期时间增加61。减少异动症的指南推荐2006年AAN发布的循证实践参数，对有MF的PD患者的异动症治疗做了如下推荐9：金刚烷胺可能有效，可以被考虑用于减少异动症(参见上文金刚烷胺)支持或反对氯氮平对减少异动症有效果的证据均不足(参见上文氯氮平)肌张力障碍肌张力障碍是一种比异动症更持久的异常姿势。肌张力障碍姿势通常累及四肢，也可影响面部、颈部或躯干。肌张力障碍可能是早期、未经治疗的PD的表现，也可能是作为左旋多巴治疗的并发症而出现。对肌张力障碍的患者需要详细询问病史，因为如果是因为左旋多巴所致，肌张力障碍既可能作为左旋多巴峰值效应而出现，也可能在左旋多巴戒断所致的“关”期出现。戒断性肌张力障碍最常出现在清晨，此时它造成足和脚趾产生痛性屈曲和内翻姿势。剂峰肌张力障碍的处理与剂峰异动症的处理类似。清晨出现的“关”期肌张力障碍通过在睡前使用SR型左旋多巴，或在夜间或早晨起床前第一件事就服用左旋多巴或多巴胺激动剂而得到治疗。日间的“关”期肌张力障碍的治疗与其他形式的疗效减退类似。其他形式的左旋多巴戒断是静坐不能(运动不宁)或不宁腿， 通常出现在夜间末次服用左旋多巴后数小时。这种情况通过睡前服用左旋多巴或多巴胺激动剂进行处理。患者教育UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。) 基础篇(参见“Patient information: Parkinson disease (The Basics)”和“Patient information: Medicines for Parkinson disease (The Basics)”)推荐针对晚期帕金森病(PD)中出现的一些难处理的问题，下列治疗建议代表着我所采取的处理方法。疗效减退现象记录运动症状波动(MF)的模式。获取详细和准确的病史资料，在门诊直接观察患者。检查饮食的影响，避免服用左旋多巴时进食高蛋白饮食。左旋多巴持续释放(SR)制剂可能有益，但仅对那些尚未发展到疾病晚期的帕金森病(PD)患者，且在其疗效减退的早期阶段有益。 (参见上文改变左旋多巴给药)在更为晚期的帕金森病(PD)患者中，使左旋多巴服药间隔减少30-60分钟。这可能需要在每日结束时再增加一剂左旋多巴。在大多数情况下，患者每次的左旋多巴剂量应保持不变。 (参见上文改变左旋多巴给药)考虑增加儿茶酚氧位甲基转移酶 (COMT)抑制剂恩他卡朋(Comtan)或托卡朋(Tasmar)。由于托卡朋可能有引起肝酶升高的小风险，所以应该首先给予恩他卡朋。当使用托卡朋时，因为托卡朋会增加左旋多巴的峰值效应，所以应准备好将左旋多巴的剂量减少高达30%。 (参见上文COMT抑制剂)考虑加用一种口服多巴胺激动剂，如普拉克索或罗匹尼罗(参见上文多巴胺激动剂)。警惕多巴胺能毒性，如幻视和意识错乱，并做好减低左旋多巴剂量的准备。对于有突发和严重疗效减退的患者，考虑胃肠外给予阿扑吗啡。这种抢救疗法非常有效，但缺点是需要预防性止吐药如曲美苄胺。此外，对每位患者胃肠外给予阿扑吗啡的有效剂量必须在开始治疗前，在延长门诊评估中通过给药进行个体化的剂量确定。考虑单胺氧化酶(MAO)B抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰(参见上文MAO B抑制剂)。应该注意，司来吉兰对疗效减退现象仅有轻微作用，而雷沙吉兰的作用与恩他卡朋相当。目前雷沙吉兰已在美国和欧盟获得批准。不可预测的“关”期证实 “关”期是不可预测并且持续时间长。在许多情况下，“关”期表现为突然的疗效减退效应或短暂性冻结发作。避免使用左旋多巴时进食高蛋白饮食评估和治疗可能的焦虑效应，它可能促使“关”期突然发作。考虑增加左旋多巴的剂量。血浆左旋多巴水平可能下降到治疗阈值之下。或者考虑减少左旋多巴的剂量。在罕见情况下，突然“关”期发作可能是由过多的左旋多巴效应引起“开”反应失败或延迟避免使用左旋多巴时进食高蛋白饮食检查胃肠道吸收避免疗效减退效应。“开”期反应失败或延迟常出现在持续时间很长的疗效减退发作之后异动症和肌张力障碍可能的话，减少左旋多巴剂量必要时，用多巴胺激动剂替换部分左旋多巴剂量如果异动症出现在傍晚和晚上，用常规左旋多巴剂型替换持续释放(SR)型左旋多巴加用金刚烷胺以抵消异动症(参见上文金刚烷胺)增加左旋多巴服用频率来处理双相异动症采用午夜服用左旋多巴或一种多巴胺激动剂来治疗清晨“关”期肌张力障碍减小左旋多巴用药间隔或加用一种多巴胺激动剂来治疗日间的“关”期肌张力障碍