循环系统药物.ppt

第四章第四章 循环系统药物循环系统药物 Circulatory system agents精选精选pptppt心血管活动的调节心血管活动的调节n n神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）n n内源性调节因子内源性调节因子n n酶酶n n离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）精选精选pptppt作用靶点作用靶点n n受体：受体：、AngAng等等n n离子通道：离子通道：钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等n n酶：酶：PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血栓还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等素合成酶及凝血酶等精选精选pptppt特点特点n n种类繁多且更替快种类繁多且更替快n n作用机制复杂作用机制复杂n n作用靶点多作用靶点多n n新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现n n涉及化学、生物学、药理学，较复杂涉及化学、生物学、药理学，较复杂精选精选pptppt按药效分类按药效分类n n抗心绞痛药抗心绞痛药n n抗高血压药抗高血压药n n抗心律失常药抗心律失常药n n强心药强心药n n抗血栓药抗血栓药n n调血脂药调血脂药n n止血药止血药n n 精选精选pptppt按作用机制分类按作用机制分类n n作用于受体（作用于受体（、AngAng等等）药物）药物n n作用于离子通道（钙、钠、钾、氯作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）等）药物药物n n酶抑制剂（酶抑制剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）血栓素合成酶及凝血酶等）精选精选pptppt按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类第一节第一节 受体阻断剂（受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第二节第二节 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂（钠、钾通道阻滞剂（心律失常心律失常）第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂（体拮抗剂（高血压、心衰高血压、心衰）第五节第五节 NO供体药物（供体药物（心绞痛、心衰心绞痛、心衰）第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物精选精选pptpptn n器官可同时存在不同亚型器官可同时存在不同亚型n n心房心房心房心房 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为5 5 5 5：1 1 1 1n n人的肺组织人的肺组织人的肺组织人的肺组织 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为3 3 3 3：7 7 7 7n n-受体的受体的分布分布n n1 1 1 1 心脏心脏心脏心脏 收缩收缩收缩收缩 n n2 2 2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张舒张舒张第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂-adrenergic block agents n n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛精选精选pptppt -受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对 1和和 2-受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选选择择性性 1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托托洛洛尔和阿替洛尔尔和阿替洛尔非非典典型型的的 受受体体阻阻滞滞剂剂：对对、都都有有阻阻滞滞作作用如拉贝洛尔，卡维地洛用如拉贝洛尔，卡维地洛精选精选pptppt一、非选择性一、非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂n n特点：同一剂量对特点：同一剂量对特点：同一剂量对特点：同一剂量对 1 1和和和和 2 2-受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用n n代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔精选精选pptppt发现过程发现过程n n1948194819481948年年年年AhlquistAhlquistAhlquistAhlquist首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有和和和和两种亚型两种亚型两种亚型两种亚型n n20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代中期年代中期年代中期年代中期BlackBlackBlackBlack提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路n n19561956195619561957195719571957年年年年BlackBlackBlackBlack开始寻找和研究开始寻找和研究开始寻找和研究开始寻找和研究受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂n n3,4-3,4-3,4-3,4-二氯异丙肾上腺素（二氯异丙肾上腺素（二氯异丙肾上腺素（二氯异丙肾上腺素（DCIDCIDCIDCI），拟交感活性较强），拟交感活性较强），拟交感活性较强），拟交感活性较强精选精选pptpptn n1962196219621962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向n n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向n n1964196419641964年正式用于临床年正式用于临床年正式用于临床年正式用于临床精选精选pptppt结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物n n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用的副作用的副作用的副作用n n艾司洛尔艾司洛尔艾司洛尔艾司洛尔（Esmolol):Esmolol):Esmolol):Esmolol):血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期8min8min，用于室性心，用于室性心，用于室性心，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血n n氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰期7min7min7min7min，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔1010101050505050倍倍倍倍引入易水解基团引入易水解基团软药软药精选精选pptppt结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用水解成酮，再还原成醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化精选精选pptppt非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点n n用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛n n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复n n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制精选精选pptppt二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔精选精选pptppt三、非典型三、非典型 受体阻滞剂受体阻滞剂n n单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍肢端循环发生障碍及及 在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗 n n同时具同时具1 1和和受体阻滞作用药物对降压有协受体阻滞作用药物对降压有协同作用同作用n n设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用的药物的药物n n用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰n n代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔精选精选pptppt拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺精选精选pptppt拉贝洛尔光活体与药理作用拉贝洛尔光活体与药理作用n nR R体：有体：有阻滞作用阻滞作用 n n称为地来洛尔（称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，有旋光性，-30.6 n nS R体：有体：有1 1阻滞作用阻滞作用n nS S异构体和异构体和R S异构体无活性异构体无活性 n n药用药用（）精选精选pptppt 受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类芳基氧丙醇胺类和和芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类的基本结构的基本结构精选精选pptppt盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol HydrochloridePropranolol Hydrochloride1-1-异丙氨基异丙氨基异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐,S,SR R药用为外消旋体药用为外消旋体药用为外消旋体药用为外消旋体S构型（左旋体）精选精选pptppt理化性质理化性质n n对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定n n在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解n n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀精选精选pptppt体内代谢体内代谢n n体内代谢生成体内代谢生成体内代谢生成体内代谢生成a-a-a-a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出n n亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成a-a-a-a-羟基羟基羟基羟基-3-3-3-3-（1-1-1-1-萘氧基）萘氧基）萘氧基）萘氧基）-丙酸丙酸丙酸丙酸精选精选pptppt合成路线合成路线精选精选pptppt内容小结内容小结n n临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）n n分类及代表药分类及代表药分类及代表药分类及代表药n n各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点n n简单构效关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型n n重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）精选精选pptppt第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标精选精选pptppt离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性n n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子道，以转运带电离子道，以转运带电离子道，以转运带电离子n n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体n n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。精选精选pptppt离子通道示意图离子通道示意图精选精选pptppt离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状n n钙离子通道钙离子通道n n钠离子通道钠离子通道n n钾离子通道钾离子通道n n氯离子通道氯离子通道n nn n钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟精选精选pptppt钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂n nCaCaCaCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质物质物质物质n n胞内胞内胞内胞内CaCaCaCa+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强n n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞CaCaCaCa+由膜外进入由膜外进入由膜外进入由膜外进入膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内CaCaCaCa+浓度。浓度。浓度。浓度。n n存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关性不同有关性不同有关性不同有关n nL-L-L-L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径精选精选pptppt钙通道阻滞剂类药物的分类钙通道阻滞剂类药物的分类1.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明精选精选pptppt一、硝苯地平一、硝苯地平 nifedipine二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物精选精选pptppt化学名化学名n n1 1，4-4-二氢二氢-2-2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶-3-3，5-5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯n n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester精选精选pptppt理化性质理化性质n n光光照照和和氧氧化化剂剂存存在在下下分分别别生生成成两两种种降降解解氧氧化化产物产物精选精选pptppt体内代谢体内代谢n n口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，1 12h2h内达到血药内达到血药浓度最大峰值浓度最大峰值n n有效作用时间持续有效作用时间持续12h12hn n经肝代谢，经肝代谢，80%80%由肾排泄，代谢物均无活性由肾排泄，代谢物均无活性精选精选pptppt代谢途径代谢途径精选精选pptppt临床用途临床用途n n扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏n n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n n也用于重症高血压也用于重症高血压也用于重症高血压也用于重症高血压n n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等n n可可可可与与与与-受受受受体体体体阻阻阻阻滞滞滞滞剂剂剂剂、强强强强心心心心甙甙甙甙合合合合用用用用。本本本本品品品品无无无无抗抗抗抗心心心心律律律律失常作用。失常作用。失常作用。失常作用。精选精选pptppt合成合成对称结构对称结构Hantzsch反应反应精选精选pptppt同类药物同类药物n n尼莫地平（尼莫地平（尼莫地平（尼莫地平（NimodipineNimodipine):):):):脑脑脑脑血管扩张药，用于蛛网膜血管扩张药，用于蛛网膜血管扩张药，用于蛛网膜血管扩张药，用于蛛网膜下出血症下出血症下出血症下出血症n n尼群地平（尼群地平（尼群地平（尼群地平（NitrendipineNitrendipine):):):):血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药精选精选pptppt二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类药物立体结构n nX-X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直相互垂直n n吡啶环上吡啶环上3,5-3,5-取代基若不同，则取代基若不同，则C C4 4为手性碳为手性碳精选精选pptppt二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系精选精选pptppt二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向n n更高的血管选择性更高的血管选择性 n n针对某些特定部位的血管系统，增加血流量针对某些特定部位的血管系统，增加血流量n n如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 n n减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 n n改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用精选精选pptppt进展：进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物n nBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有等化合物有稳定开放钙通道的作用稳定开放钙通道的作用 n n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力精选精选pptppt光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同n nBayK8644BayK8644和和PN202791PN202791n nS-S-体体 钙通道的激活剂钙通道的激活剂 n nR-R-体体 阻滞剂阻滞剂 n n其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 n n如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类精选精选pptpptn n属属属属苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物n n通过通过通过通过N N N N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride精选精选pptppt化学名化学名n n-3-2-3-2-（3 3，4-4-二二甲甲氧氧基基苯苯基基）乙乙基基 甲甲氨氨基基 丙丙基基-3-3，4-4-二二甲甲氧氧基基-异异丙丙基苯乙腈盐酸盐基苯乙腈盐酸盐精选精选pptppt理化性质理化性质n n化化学学稳稳定定性性良良好好，不不管管在在加加热热、光光化化学学降降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变n n其甲醇溶液经紫外线照射其甲醇溶液经紫外线照射2h则则降解降解50%精选精选pptppt体内代谢体内代谢n n口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%n n主要代谢产物：主要代谢产物：N-去去烷烷基基，以以及及N-去去甲甲基基生生成成仲仲胺胺、伯伯胺胺化化合合物物，称称为为降降Verapamil，只只有有原原药药20%的的活性活性 O-去甲基成为无活性代谢物去甲基成为无活性代谢物 半衰期为半衰期为48h。n n人体内代谢物与动物体内代谢物相似。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。精选精选pptppt应用特点应用特点n n阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。n n能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防心绞痛及心梗的预防n n抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用起便秘等副作用精选精选pptppt二、盐酸地尔硫卓二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem HydrochlorideDiltiazem Hydrochloriden n苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类n n手性药物，用其顺式手性药物，用其顺式-（）异构体（）异构体n n高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病绞痛在内的多种缺血性心脏病精选精选pptppt非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂n n氟桂利嗪类氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等n n普尼拉明类普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等n n表表4-34-3精选精选pptppt内容小结内容小结n n钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用n n钙通道阻滞剂的分类及代表药钙通道阻滞剂的分类及代表药n n二氢吡啶类的结构特点、构效关系二氢吡啶类的结构特点、构效关系n n重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓精选精选pptppt第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 精选精选pptppt一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂n n抑制抑制NaNa+内流内流,作用：作用：1 1）提高膜兴奋的阈值）提高膜兴奋的阈值 2 2）延长不应期）延长不应期n又称膜稳定剂又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药精选精选pptppt精选精选pptppt钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类分类 n nI I I Ia a a a类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如药。如药。如药。如奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺n nI I I Ib b b b类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，利多卡因，利多卡因，美西律美西律美西律美西律n nI I I Ic c c c类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如失常药。如失常药。如失常药。如普罗帕酮普罗帕酮普罗帕酮普罗帕酮，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼 精选精选pptppt（一）（一）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱精选精选pptppt结构特点结构特点n n喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成n n通过羟甲基相连通过羟甲基相连通过羟甲基相连通过羟甲基相连n n两个取代基两个取代基两个取代基两个取代基n n4 4 4 4个手性碳（个手性碳（个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体药用品为右旋体药用品为右旋体精选精选pptpptn n非对映异构体非对映异构体非对映异构体非对映异构体n n差向异构体差向异构体差向异构体差向异构体n n旋光方向相反旋光方向相反旋光方向相反旋光方向相反n n光学异构体光学异构体光学异构体光学异构体n n几何异构体几何异构体几何异构体几何异构体n n同分异构体同分异构体同分异构体同分异构体精选精选pptppt理化性质理化性质n n碱性：二元碱，碱性：二元碱，碱性：二元碱，碱性：二元碱，NN1 1N1n n绿奎宁反应绿奎宁反应绿奎宁反应绿奎宁反应n n本品水溶液本品水溶液本品水溶液本品水溶液 翠绿色翠绿色翠绿色翠绿色n n灵敏，灵敏，灵敏，灵敏，1 12000020000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 n n呈不同的盐呈不同的盐呈不同的盐呈不同的盐n n硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）n n含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水精选精选pptppt体内代谢体内代谢精选精选pptppt临床应用临床应用n n心房纤颤心房纤颤n n阵发性心动过速阵发性心动过速n n心房扑动心房扑动精选精选pptppt同类药物同类药物精选精选pptppt（二）盐酸美西律（二）盐酸美西律 Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloriden n原原原原是是是是局局局局麻麻麻麻药药药药和和和和抗抗抗抗惊惊惊惊厥厥厥厥药药药药，72727272年年年年才才才才发发发发现现现现其其其其有有有有抗抗抗抗心心心心律律律律失常作用失常作用失常作用失常作用n n用用用用于于于于各各各各种种种种室室室室性性性性心心心心律律律律失失失失常常常常（如如如如早早早早搏搏搏搏、心心心心动动动动过过过过速速速速，或或或或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）精选精选pptppt（三）盐酸普罗帕酮（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone HydrochloridePropafenone Hydrochloriden n7777年在德国用于临床，年在德国用于临床，7979年我国试制成功年我国试制成功n n膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物精选精选pptppt二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂n n广泛存在广泛存在且且最为复杂最为复杂的一大类离子通道种类的一大类离子通道种类多，有几十种亚型多，有几十种亚型n n钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 n n无机物无机物CsCs+（铯）、（铯）、BaBa+阻滞钾通道后，能阻滞钾通道后，能致人死亡致人死亡 n n动物毒素有强大的钾通道抑制作用动物毒素有强大的钾通道抑制作用n n如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒精选精选pptppt心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用n n属电压敏感性钾通道属电压敏感性钾通道n n心肌细胞复极化期需大量心肌细胞复极化期需大量K K+外流外流,才能形成新才能形成新的静息电位的静息电位n n被阻滞时，被阻滞时，K K+外流减慢，动作电位时程延长外流减慢，动作电位时程延长精选精选pptppt钾通道阻滞剂的作用钾通道阻滞剂的作用n n延长动作电位时程药（复极化抑制药）延长动作电位时程药（复极化抑制药）n n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的类抗心律失常药类抗心律失常药代表药物代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮精选精选pptpptn n1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治疗心绞痛n n发现它对钾通道有阻滞作用发现它对钾通道有阻滞作用 n n对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用n n对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 n n1970s1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床n n具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用n n可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮（一）盐酸胺碘酮精选精选pptpptn n（2-2-丁基丁基丁基丁基-3-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-4-2-（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧基基基基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基二碘苯基二碘苯基 甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐化学命名化学命名精选精选pptppt理化性质理化性质n n稳定性稳定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3年不会分解年不会分解 其其水水溶溶液液可可发发生生不不同同程程度度的的降降解解，在在有有机机溶剂中稳定性比在水溶液中好溶剂中稳定性比在水溶液中好n n碘分解碘分解n n加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 精选精选pptpptn n羰基鉴别反应羰基鉴别反应加加加加2,4-2,4-二二二二硝硝硝硝基基基基苯苯苯苯肼肼肼肼成成成成黄黄黄黄色色色色的的的的胺胺胺胺碘碘碘碘酮酮酮酮2 2，4-4-二二二二硝硝硝硝基基基基苯苯苯苯腙腙腙腙沉淀沉淀沉淀沉淀精选精选pptppt吸收与代谢特点吸收与代谢特点n n口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效n n半衰期长达半衰期长达半衰期长达半衰期长达9.33449.3344天天天天n n分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内n n主主主主要要要要代代代代谢谢谢谢物物物物为为为为氮氮氮氮上上上上去去去去乙乙乙乙基基基基产产产产物物物物，该该该该代代代代谢谢谢谢物物物物亦亦亦亦具具具具有有有有相相相相似似似似药理活性。药理活性。药理活性。药理活性。（DeethylamiodaroneDeethylamiodarone）。）。）。）。精选精选pptppt临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用n n广广谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于其其它它药药物物无无效效的的严重心律失常。严重心律失常。n n久久用用可可引引起起皮皮肤肤色色素素沉沉淀淀、甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱等副作用。乱等副作用。精选精选pptppt抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类n nvaughan williams 对抗心律失常药的分类对抗心律失常药的分类I I类：钠通道阻滞剂，类：钠通道阻滞剂，I Ia a，I Ib b，I Ic cIIII类：类：-受体拮抗剂受体拮抗剂IIIIII类：延长动作电位时程药物类：延长动作电位时程药物IVIV类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂精选精选pptpptn 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物精选精选pptppt学习要求学习要求n n重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮n n各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点精选精选pptppt第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素与血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And And Angiotensin II(Ang II)Receptor AntagonistsAngiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists 精选精选pptppt调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素