黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究.pdf

:./.郦勇邹良邦田凯迪等.黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究.绍兴文理学院学报(自然科学)():.黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究郦 勇 邹良邦 田凯迪 蔡婷娜(绍兴文理学院 浙江省精细化学品传统工艺替代技术研究实验室浙江 绍兴)摘 要:芳杂环是药物分子中的重要骨架而自由基烷基化是修饰芳杂环的有效手段之一.综述了 年以来报道的黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化反应.黄原酸酯化合物可以在较高温度下被过氧月桂酰等过氧化物引发亦可以在较低温度下被三烷基硼/氧气或者在光敏分子的介导下被可见光引发.生成的烷基自由基可以与吡咯、吲哚、苯并二氮唑等多种芳杂环发生取代反应具有区域选择性地引入带有酯、酮、氰等基团的烷基侧链.这些自由基烷基化方法的发展丰富了芳杂环的修饰手段助力了相应化合物生物、药物活性的进一步研究.关键词:芳杂环自由基反应烷基化黄原酸酯区域选择性中图分类号:.文献标志码:文章编号:()收稿日期:基金项目:国家自然科学基金项目“类型生物碱及其生源衍生天然产物 的不对称合成研究”()浙江省自然科学基金项目“新环系一叶萩碱 和类似物的全合成研究”().作者简介:郦 勇()男浙江绍兴人博士绍兴文理学院化学化工学院副教授研究方向:天然产物及药物分子的合成.:.引言芳杂环是药物分子中重要的骨架结构.年美国食品药品监督管理局批准的 个小分子药物中有 个含芳杂环结构占比 而这期间获批的 个抗癌类药物中有 个含芳杂环占比.芳杂环化合物的烷基化反应作为修饰芳杂环的重要手段一直以来受到有机化学家的广泛关注 .传统的亲电取代反应如 烷基化适合在芳香结构上引入叔或仲碳侧链而自由基类型的取代反应则便于引入伯碳侧链.黄原酸酯自从 年被 课题组发展后一直作为烷基自由基的前体应用于烯烃自由基加成等反应.该类化合物容易制备引发条件温和可以避免锡氢等毒性试剂的使用对环境较为友好因此被越来越多的有机化学家接受.近年来黄原酸酯类化合物被大量地应用于吡咯、呋喃、噻唑、吲哚、苯并二氮唑等芳杂环化合物的自由基烷基化反应中.并且除了过氧化第 卷 第 期 年 月 绍 兴 文 理 学 院 学 报 合物可以引发黄原酸酯类化合物产生相应的烷基自由基有机化学家还发展了烷基硼/氧气、光促进的自由基引发等多种引发方式.本文详细综述 年来黄原酸酯化合物参与的芳杂环化合物分子间自由基烷基化反应并按照不同的引发方式进行分章节描述.过氧化物作为引发剂的自由基烷基化反应 年 课题组报道了将黄原酸酯作为自由基前体的多种芳杂环自由基烷基化的方法(图).该方法使用过氧化月桂酰()作为自由基引发剂在 二氯乙烷()回流条件下以 的产率实现了 酰基或酯基吡咯 的烷基化选择性地在 位引入了乙酸乙酯或丙酮片段.在相同条件下乙酰基呋喃和 苯甲酰基噻吩分别可以以和 的收率得到 位烷基化产物 和.而当底物为 甲酰基噻吩时反应以 的产率得到了 位取代的主产物噻吩 同时以 的产率得到了 位取代的副产物噻吩.类似在该条件下吲哚和 甲酰吲哚也可以选择性地在 位发生取代分别以和 的收率得到烷基化产物 和.该方法通过基于黄原酸酯的自由基化学实现了具有高区域选择性的吡咯、呋喃、噻吩和吲哚化合物的自由基烷基化为吡咯、噻吩类非甾体抗炎药的合成提供新的思路.年 课题组报道了 位取代吲哚的 位自由基烷基化反应(图).他们使用叔丁氧羰基色胺()与相应的黄原酸酯的自由基烷基化反应以 的产率制备了 二取代吲哚衍生物.吲哚衍生物 在三氟乙酸的作用下脱除 基团后吲哚 位侧链上的氨基与 位侧链上的酯基在碱性条件下发生分子内胺酯交换生成了氮杂环吲哚.此外他们还从丙二酰衍生物 出发通过简单的官能团转化操作实现了吲哚生物碱 四环骨架的构建.之后 课题组运用该色胺衍生物与黄原酸酯的自由基烷基化反应实现了生物碱 和 的全合成.图 引发的吡咯等芳杂环的自由基烷基化反应 绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷图 引发的色胺的自由基烷基化反应 年 课题组进一步报道了无溶剂的黄原酸酯与吡咯的自由基烷基化反应(图).他们使用该方法以 甲基对甲苯甲酰吡咯()和黄原酸酯 为底物制备了 位取代的中间体.无溶剂的方法可以将反应时间从 小时缩短为 分钟产率与有溶剂的条件接近.而中间体 可以在碱性条件下水解生成当量的非甾体抗炎药托美丁().此外他们还使用该方法制备了 位酰基取代的 二取代吡咯化合物 将其分别与 个碳数的二卤代烃反应生成了吡咯并氮杂五、六或七元环.其中化合物 通过脱羧/酸化之后实现止痛药()的合成.该方法极大地缩短了反应时间且具有优秀的区域选择性.图 无溶剂参与的自由基烷基化反应第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 年 课题组报道了通过室温下过氧化氢/硫酸亚铁催化的方式实现了呋喃及 取代呋喃的烷基化(图).当底物为呋喃时反应以 的产率得到烷基化产物.当呋喃 位有烷基或者氯苯基取代时烷基化以的产率实现在呋喃 位得到化合物.除了苯乙酰基片段外该反应还能将酰胺、酯基等片段引入 甲基呋喃的 位以的产率得到.值得注意的是具有 位酯基取代的呋喃底物不适用该自由基烷基化条件.同年 课题组在 课题组报道的色胺衍生物与黄原酸酯的自由基烷基化反应的基础上发展了通过 引发的自由基烷基化反应与后续的甲醇消除将 甲氧基丙烯酸酯片段引入到 位取代吲哚 位的有效方法(图).位取代的吲哚底物与带有 缩醛酯的黄原酸酯反应在吲哚 位接入 缩醛酯片段随后在有机碱 二氮杂二环十一碳烯()作用下消除一分子甲醇得到 甲氧基丙烯酸酯取代的吲哚化合物().他们应用 课题组开发的不对称级联反应将所制得的吲哚化合物()以较高产率转化为复杂的吲哚稠环结构.年 课题组报道了 芳基咪唑并吡啶 位的自由基烷基化反应(图).该反应在 下用 作为自由基引发剂以相应的黄原酸酯化合物作为自由基前体以的产率得到了一系列 芳基咪唑并吡啶的自由基烷基化产物.除了咪唑并吡啶化合物其他芳杂环化合物(苯基咪唑并噻唑、苯基咪唑并嘧啶和 噻吩咪唑并吡啶)也可以在相同条件下以 的产率引入相应的烷基侧链.此外还能分别以与的产率完成了药物分子()和()的合成.该反应拓宽了黄原酸酯参与的自由基烷基化的应用范围并为 芳基咪唑并吡啶 位的烷基化提供了新的选项.年 课题组将微波辐射应用到基于黄原酸酯的自由基烷基化反应中(图).在微波辐射下使用 作为引发剂和氧化剂具有区域选择性地将酯基、酰胺、酮羰基、丙二酸酯和氰基等片段引入咖啡因、尿嘧啶和咪唑并吡啶 中.与传统的只使用 的引发方式相比微波辐射的介入不仅缩短了反应时间还使反应产率有了轻微的提升.该方法以的产率得到了咖啡因及尿嘧啶烷基化图 /催化的自由基烷基化反应 绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷图 自由基烷基化反应合成吲哚化合物图 芳基咪唑并吡啶 位自由基烷基化反应第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 图 微波辅助的自由基烷基化反应产物 并以 的产率实现了 二取代咪唑并吡啶 的合成.该方法开拓了与黄原酸酯反应的杂环的适用范围.年 课题组报道了通过黄原酸酯取代的羧酸参与的自由基烷基化及后续的脱羧反应在芳杂环上引入甲基、乙基等简单烷基的方法(图).该方法可以适用于多种芳杂环的自由基烷基化.其中在乙酸乙酯或 二氯乙烷回流下咪唑并吡啶甲酸乙酯能够以 的产率得到烷基化产物 并在微波下经极性溶剂 二甲基乙酰胺()或 甲基吡咯烷酮()诱导以 的产率脱羧得到化合物.同时甲酰甲酯基吲哚与 甲酰乙酯基吲哚也能够发生相应的自由基烷基化分别以 和 的产率得到烷基化产物 和.值得注意的是特定结构的芳杂环可以在自由基反应时自发进行后续的脱羧反应得到乙基化或者氟乙基化的产物.尽管大部分上述反应总收率不算理想该策略能够实现芳杂环化合物的后期烷基化.同年 课题组使用带有叔碳的黄原酸酯通过自由基烷基化反应实现了芳杂环中叔碳中心的引入.烷基硼/氧气作为引发剂的自由基烷基化反应 年 课题组报道了室温下三乙基硼/氧气作为引发体系的芳杂环自由基烷基化方法(图).该方法可以在 酰基吡咯化合物的 位以中等产率引入带有酯或者双酰胺片段的烷基合成化合物.相比于伯烷基侧链仲烷基侧链的引入更为高效接入丙酸酯片段的 产率()远高于接入乙酸酯片段产率().除了吡咯之外吲哚和 酯基吲哚化合物也能在该条件下选择性地在 位引入带有酯或者双酰胺片段的烷基.他们开发的方法拓展了引发黄原酸酯产生自由基的手段使其能应用于对温度敏感的化合物的自由基反应中.绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷图 自由基烷基化反应实现芳杂环烷基片段的引入图 烷基硼/氧气作为引发剂自由基烷基化反应第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 光促进的自由基烷基化反应 年 课题组报道了铱()介导的光化学方法引发的黄原酸酯的自由基反应(图).该方法在室温蓝色 灯照射下二甲基甲酰胺溶液中使用 的三(苯基吡啶)合铱作为催化剂使黄原酸酯化合物发生碳硫键均裂产生亲电自由基.通过这个方法顺利在吲哚、吡咯的 位和吡啶并咪唑的 位引入乙酸乙酯、乙腈、丙二酸酯等片段以的产率合成了杂环芳香化合物.与传统使用化学计量的过氧化物作为引发剂的方法相比该引发手段仅需催化量的引发剂且无需加热对环境更为友好的同时避免了使用 造成的产物难以纯化的问题.年 课题组报道了光促进的黄原酸钾催化的卤代烃自由基烷基化方法(图).他们利用黄原酸钾与卤代烷烃的 反应建立起催化循环.在蓝色 灯照射下生成的黄原酸酯发生碳硫键均裂产生的烷基自由基进而参与到后续的取代反应中.为了提高对蓝光的吸收在黄原酸钾盐中引入生色基团并成功使用该方法在吡咯、吲哚、呋喃、噻吩等芳杂环上高选择性地引入了苯乙酮、乙酸酯、乙腈等结构片段以中等到优秀的产率合成了芳杂环 以及多取代苯.光促进的黄原酸钾盐催化的烷基化方法不仅避免了氧化剂的添加而且利用催化循环减少了黄原酸钾的使用条件温和对环境相对友好.年 课题组将该基于 反应的策略应用于二硫代氨基甲酸盐阴离子为催化剂的芳杂环苄基化反应中.年 课题组报道了室温下在水中以 作为氧化剂罗丹明()介导的光催化的 苯基吲唑 位自由基烷基化反应(图).该方法利用化学计量的黄原酸钾与卤代烷烃发生 反应原位制备的黄原酸酯在光催化下产生烷基自由基进而实现 苯基吲唑的自由基烷基化反应.该反应对多个位置取代的 苯基吲唑具有良好的适用性并且可以适用于多种带有酯基、酰胺等片段的卤代烃与 苯基吲唑的自由基烷基化反应.该方法以水为溶剂避免了加热的自由基引发方式对环境相对友好.图 光促进的自由基烷基化反应图 黄原酸钾催化的光催化自由基反应 绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷图 苯基吲唑的自由基烷基化反应 同年 课题组将黄原酸钾作为催化剂的卤代烃光催化自由基反应应用于喹喔啉()酮的 位的烷基化(图).他们验证了 位带有烷基、酯基、苄基等不同取代基以及苯环上带有甲基或卤原子的喹喔啉()酮对该反应条件的适用性探究了不同位置带有烷基、氰基、硝基、酰基等不同取代基的苄基卤代物以及 卤代甲基萘等不同卤代物的适用性.该方法以 的产率成功合成了一系列喹喔啉()酮衍生物 同时在对香豆素、苯基二氢吲唑、甲基苯基吡嗪()酮等芳杂环也显示出良好的适用性.此外他们还指出对(叔丁基)二氯哒嗪()酮、喹啉或吡啶在该反应中并不适用.该方法以令人满意的收率、广泛的反应性和出色的官能团耐受性实现喹喔啉()酮类化合物的 位烷基化是合成取代喹喔啉酮类化合物的一个有效方法.第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 图 光促进的喹喔啉()酮的自由基烷基化反应 绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷 结论黄原酸酯类化合物以其经济性、环境友好等特性受到了有机化学家广泛关注.近 年来黄原酸酯的制备手段、引发方式和应用范围得到了拓展.黄原酸酯的使用从化学当量的添加发展到可通过催化量的黄原酸钾在反应中通过与卤代烷烃的 反应建立起催化循环.作为自由基前体黄原酸酯化合物除了能够被传统的过氧化物引发外还能够被烷基硼试剂/氧气和光催化等体系引发.引发生成的烷基自由基可以与吡咯、呋喃、噻吩、吲哚、吲唑及喹喔啉等芳杂环发生具有区域选择性的取代反应.可以预见的是随着黄原酸酯的自由基反应类型的不断丰富其会被更广泛地应用于含芳杂环的药物分子与天然产物的合成中进一步促进相关分子的生物、药物活性研究.参考文献:.:.():.().():.:.():.):.:.():.:.():.:/.:.:?.():.“”.():.郦勇范明会邹良邦等.吲哚 位烷基化反应研究进展.绍兴文理学院学报(自然科学)():.():./:.():.():.():.():.().():.第 期 郦 勇等:黄原酸酯参与的芳杂环分子间自由基烷基化研究 .():.():.():.():.():.():./():.():.():.():.():.():.():./.:(责任编辑 王海雷)绍兴文理学院学报(自然科学)第 卷