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内分泌复习课件内分泌复习课件主要章节内容主要章节内容1.绪论绪论2.下丘脑的内分泌下丘脑的内分泌3.垂体的内分泌垂体的内分泌4.松果体的内分泌松果体的内分泌5.甲状腺的内分泌甲状腺的内分泌6.甲状旁腺的内分泌甲状旁腺的内分泌7.肾上腺的内分泌肾上腺的内分泌8.胰腺的内分泌及胃肠激素胰腺的内分泌及胃肠激素9.性腺的内分泌性腺的内分泌10.一些特别的内分泌代谢相关问题（同学自查一些特别的内分泌代谢相关问题（同学自查资料、综述文献并上课堂讲解）资料、综述文献并上课堂讲解）Addision病（阿狄森氏病）：是一种由于自身免疫或病菌感染等原因使双侧肾上腺破坏而引起的肾上腺皮质激素分泌不足所致的疾病。临床表现为：全身乏力，虚弱消瘦，肤外露部位、关节皱褶处明显色素沉着，女性阴毛腋毛减少，男性性功能减退。诊断明确的患者需要用肾上腺皮质激素（可的松类）终生替代治疗，遇到感染等情况还需要加量。第一章 绪论Graves病：又称为弥漫性毒性甲状腺肿，是血中甲状腺激素（T4）过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征。临床常表现有甲状腺肿大，甲状腺功能亢进和眼球突出，所以又称甲亢、突眼性甲状腺肿。3.1 内分泌及激素概念 机体内某些特化的腺体或细胞能分泌特定的化学物质，通过血液循环到达特定的器官、组织或细胞，产生特定的生理效应，以调节机体的新陈代谢活动，机体腺体或细胞的这种分泌方式称为内分泌内分泌（endocrine），释放的特定的化学物质称为激素激素（hormone），激素作用的特定组织称为靶靶（target）（靶器官、靶组织、靶细胞）。内分泌腺：指以内分泌腺为主或全部由内分泌腺所组成的器官。松果体松果体 内分泌组织：指器官内有内、外分泌腺及其他组织。颈动脉小球颈动脉小球内分泌细胞：指分散在各系统或器官中能分泌激素的细胞。脑脑 发展了的内分泌概念 运输方式可以有多种远距分泌（telecrine）、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)、神经分泌(neurocrine)3.2 3.2 激素的分类及化学本质激素的分类及化学本质3.2.1 3.2.1 含氮激素含氮激素（1）肽类和蛋白质激素 下丘脑调节肽、垂体激素、胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、降钙素以及胃肠激素等。（2）胺类激素 肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素、褪黑激素。3.2.2 类固醇（甾体）激素 类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素，如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。2.3 脂肪酸类激素 前列腺类激素二、激素作用的一般特性1.激素的信息传递作用：激素是化学信息分子，只能使靶细胞内代谢过程得以增强或减弱，并不提供任何营养和能量。2.激素作用的相对特异性3.激素的高效能生物放大作用血液中激素正常生理浓度nmol/L甚至pmol/L级；例：1mg甲状腺激素可使机体增加产热4200kJ（相当于大约分解230g carbohydrate or protein）4.激素间的相互作用协同作用：不同激素对同一个生理活动有协同增强的效应，例 GH、cortisol、epinephrine、glucagon都有升血糖的作用。拮抗作用：与协同作用相反，例insulin-glucagon；parathyroid hormone-calcitonin（阴阳平衡）允许作用：某些激素在其存在的条件下，可使另一种激素的作用增强（实际是支持作用）。例 cortisol可使epinephrine的心血管活动调节效果加强。竞争作用：化学结构接近的激素有竞争结合受体作用。例 孕酮与醛固酮。三、激素分泌有节律性（或脉冲性）三、激素分泌有节律性（或脉冲性）日节律：GH、ACTH 月节律：GtH and E2 in woman季节律：MLT（melatonin）四、激素作用的机制四、激素作用的机制（一）含氮激素的经典作用机制（一）含氮激素的经典作用机制 第二信使学说第二信使学说要点：要点：1.激素-受体复合物的形成（H-R复合物）；2.H-R复合物通过G蛋白（GP），激活膜上的腺苷酸环化酶系统（AC）；3.在mg2+存在的条件下，AC促使ATP转变为cAMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使传递给第二信使；4.cAMP将蛋白激酶（PKA）激活；5.被激活的PKA催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应，从而引起靶细胞各种生理生化反应。含氮激素作用机制示意图已发现多种第二信使已发现多种第二信使 除cAMP外，还有cGMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）、Ca2+、NO等。细胞因子类受体介导的肽类激素的作用机制与经典的含氮激素作用机制有差异，并且 由该类受体介导信号转导途径较为复杂。（二）类固醇激素作用机制（二）类固醇激素作用机制 基因表达学说基因表达学说要点（二步作用原理）：1.第一步 激素与胞浆受体结合，形成激素-胞浆受体复合物；受体蛋白发生构型变化，从而使激素-胞浆受体复合物获得进入核内的能力，由胞浆转移至核内。2.第二步 与核内受体相互结合，形成激素-核受体复合物，随后促进基因表达，从而引起相应的生物效应。类固醇激素作用机制示意图1.神经内分泌学的诞生1.1 1.1 中枢神经系统调节腺垂体功能的证据中枢神经系统调节腺垂体功能的证据（1 1）多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变）多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变（2 2）精神性应激可影响垂体分泌）精神性应激可影响垂体分泌（3 3）刺激或损伤大脑可影响垂体分泌）刺激或损伤大脑可影响垂体分泌第二章 下丘脑内分泌1.2 下丘脑调节垂体的神经体液学说Harris发现：（1）对神经系统的各种影响可以改变垂体的分泌；（2）在腺垂体未找到神经支配；（3）下丘脑通过垂体门静脉系统对垂体进行调节；（4）下丘脑可以分泌激素，这些激素主要通过垂体门静脉进入血液循环。腺垂体腺垂体（垂体前叶）（垂体前叶）神经垂体神经垂体（垂体后叶）（垂体后叶）垂体门静脉垂体门静脉垂体门脉系统及其功能换能神经元？换能神经元？2.神经内分泌学的发展2.1 一系列下丘脑促垂体激素相继获得分离、鉴定：GnRH、SS、CRH、GHRH2.2 下丘脑激素的分布及作用阐明利用利用RIARIA对激素的分布以及各种情况下的分泌水对激素的分布以及各种情况下的分泌水平进行了系统研究；平进行了系统研究；全面、深入认识下丘脑激素的作用机制以及分全面、深入认识下丘脑激素的作用机制以及分泌调节因素；泌调节因素；大量合成了下丘脑促垂体激素类似物，在临床大量合成了下丘脑促垂体激素类似物，在临床上以及畜牧业和渔业中广泛应用。上以及畜牧业和渔业中广泛应用。2.3 神经内分泌免疫网络的提出 越来越多的研究表明，正常机体内存在激素、神经递质和神经肽对免疫系统的紧张性控制，免疫活动同样影响神经和内分泌活动。证据：证据：神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、激素和细胞因子，这些信号分子成为神经系统和免激素和细胞因子，这些信号分子成为神经系统和免疫系统对话的共同生物语言。疫系统对话的共同生物语言。免疫细胞上有激素受体，而神经细胞上有细胞因免疫细胞上有激素受体，而神经细胞上有细胞因子受体。子受体。2.下丘脑的信息联系2.1 下丘脑内部的神经纤维联系 下丘脑内部各神经核团之间存在丰富的神经纤维及突触联系。2.2 下丘脑的信息传入通路（1）神经性传入通路：大脑皮层下丘脑边缘系统下丘脑脊髓、脑干下丘脑视神经、嗅神经下丘脑2.3 下丘脑的信息传出通路发出神经纤维，与中枢各部位发生突触联系通过垂体门静脉运输至垂体发挥调节作用（2）体液性传入通路：下丘脑的终纹血管器、正中隆起属于“血脑屏障”外器官，血液内激素可以进入。促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）化学组成：化学组成：三肽三肽（焦）谷组脯（焦）谷组脯-NH2环化焦谷氨酸环化焦谷氨酸结构特点：三个环状结构结构特点：三个环状结构1.1 化学结构此结构有任何改变其活性均会受影响此结构有任何改变其活性均会受影响1.2 TRH的分布 免疫组化研究显示，免疫组化研究显示，TRHTRH广泛分布于中枢神经广泛分布于中枢神经及周围神经系统中。及周围神经系统中。1.3 TRH的生物合成 直接聚合？前体裂解？直接聚合？前体裂解？TRH TRH是第一个被克隆到基因的下丘脑激素。前是第一个被克隆到基因的下丘脑激素。前TRHTRH原为原为231aa231aa，含，含5 5个个TRHTRH序列。序列。1.4 TRH的释放及降解TRHTRH的释放主要通过垂体门脉系统进入血液的释放主要通过垂体门脉系统进入血液血浆中血浆中TRHTRH的半衰期仅为的半衰期仅为5min5min。1.5.1 TRH对垂体功能的调节（1）促进TSH（Thyroid Stimulating Hormone）分泌（主效应）（2）促进PRL（Prolactin）分泌的调节（副效应）1.5.2 TRH对中枢神经系统的作用 TRH能神经参与构成脑的非特异兴奋系统。1.5 TRH的生理效应及作用机制上行激动系统上行激动系统2.促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone,GnRH）HarrisHarris于于19601960年发现。年发现。第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素2.1 GnRH的生物合成的生物合成 1984年获得GnRH基因，GnRH的mRNA编码92个氨基酸的前激素原，在酶的作用下变为有活性的10肽GnRH。Pro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH22.2 GnRH的释放的释放2.3 GnRH的降解的降解 由神经末梢以脉冲方式（50min）释放进入垂体门静脉血中。这过程受神经系统活动的影响（其中：受多巴胺抑制）。血浆中GnRH半衰期5-8min，肽酶将其分解。2.4 GnRH的生理作用的生理作用2.4.1 对垂体的作用对垂体的作用 促进垂体促性腺激素（促进垂体促性腺激素（FSH、LH）分泌。）分泌。2.4.2 对行为的影响对行为的影响 GnRH是性行为的重要介导者（诱发交配行为）。是性行为的重要介导者（诱发交配行为）。临床应用：临床应用：脉冲式注射脉冲式注射GnRH：促排卵，治不孕：促排卵，治不孕连续给药：避孕，治疗性早熟连续给药：避孕，治疗性早熟在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用3.生长抑素（Somatostatin,SS）Two isoforms:SS-14(14aa)and SS-28(18aa)SS主要存在于下丘脑，但在体内有较广分布：脑、脊髓、胰腺D细胞、甲状腺、肾上腺、前列腺、唾液腺、胎盘等都含有分泌SS的细胞。3.1 SS的生物合成 SS基因表达受神经递质（DA、NE等）、性激素等的刺激。3.2 SS的降解人血浆SS的半衰期约2min。被垂体细胞吞噬分解。3.3 SS的生理作用3.3.1 对垂体的影响(1)SS对GH的影响：抑制GH基因表达；抑制GH释放；抑制GH分泌细胞的增生。(2)SS对促甲状腺激素（TSH）的影响：抑制TSH基因表达；抑制TSH释放；(3)3.3.2 对胰腺和胃肠功能的调节(4)（1）抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌(5)（2）抑制消化道外分泌腺的分泌(6)3.3.3 SS可以使大脑皮层兴奋性增加4.生长激素释放激素（Growth hormone releasing hormone,GHRH）Two isoforms:GHRH-40(40aa)and GHRH-44(44aa)GHRH主要存在于下丘脑，如SS在体内也有较广分布：脑、脊髓、胰腺、甲状腺、肾上腺、肺、胎盘等都含有分泌GHRH的细胞。4.1 GHRH的合成 GHRH的基因在胚胎第17天开始表达，出手后至性成熟逐渐增加，随衰老而逐渐降低。GHRH的基因表达水平有性别差异：malefemale4.2 GHRH的释放与降解 GH脉冲分泌时最高，反之最低。GHRH的半衰期约7-50min。4.3 GHRH的生理作用 与SS相反，刺激垂体GH基因表达、GH释放、腺垂体细胞增生。5.促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropic releasing hormone,CRH）CRH CRH含含4141个氨基酸，广泛分布于神经系统中，个氨基酸，广泛分布于神经系统中，以下丘脑含量最高。以下丘脑含量最高。5.1 CRH的生物合成 在体内，CRH的基因表达受多种因素的影响，多种应激如饥饿、出血等促进表达；糖皮质激素、性激素抑制表达。5.2 CRH的作用主要作用：促进腺垂体ACTH分泌应激反应的中枢调节者：通过整合心血管功能、免疫系统及行为，使机体较好适应应激状况。6.垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP)20 20世纪世纪8080年代，从年代，从43004300只羊下丘脑中分离鉴只羊下丘脑中分离鉴定获得。属于胰高血糖素定获得。属于胰高血糖素/促胰液素促胰液素/血管活性肠血管活性肠肽家族激素，肽家族激素，有有PACAP-38PACAP-38和和PACAP-27PACAP-27两种。两种。PACAP PACAP主要在下丘脑中，在神经组织中广泛存主要在下丘脑中，在神经组织中广泛存在，在胃肠道、性腺等组织中也有发现。在，在胃肠道、性腺等组织中也有发现。PACAP有广泛的生理效应。有广泛的生理效应。第二章 垂体的内分泌垂体前叶（腺垂体）分泌多种激素：垂体前叶（腺垂体）分泌多种激素：生长激素（生长激素（growth hormone,GH）催乳素（催乳素（prolactin,PRL）促甲状腺激素促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrpic hormone,ACTH）促性腺激素：黄体生成素促性腺激素：黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）促脂素（促脂素（lipotropin）:又名脂肪酸释放激素又名脂肪酸释放激素内啡肽（内啡肽（endorphin）内分泌调控轴：内分泌调控轴：下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体肝脏等（生长调控轴）下丘脑垂体肝脏等（生长调控轴）一、生长激素(growth hormone,GH)1946年李卓浩首次分离牛生长激素；1956年李卓浩首次分离纯化人生长激素（hGH）；1987年基因重组hGH合成作为药物投放市场。hGHhGH是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素。是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素。（一）生长激素的生物合成GH基因位于人的第基因位于人的第17对染色体上，在这里至少对染色体上，在这里至少有有GH家族家族Cluster gene 5个：个：2个个GH基因：基因：hGH-N,hGH-V3个个PRL基因：基因：hPRL-A,hPRL-B,hPRL-L人的两个人的两个GH基因的同源性达基因的同源性达95以上，其中以上，其中hGH-V只有在胚胎时期有一定量表达。只有在胚胎时期有一定量表达。hGH为单链球形蛋白，含为单链球形蛋白，含191个氨基酸，有两个氨基酸，有两个链内二硫键。个链内二硫键。hGH基因表达受体内多种因子的影响。基因表达受体内多种因子的影响。（二）hGH的分泌人类垂体在胚胎第三个月开始分泌人类垂体在胚胎第三个月开始分泌GHGH。1.hGH的分泌特点（1）脉冲式分泌正常人血清GH的基础水平较低（3ng/ml）；脉冲分泌时峰值可达60ng/ml，脉冲发生的时间、频率、幅度因人而异，一般约3小时分泌1次，多在夜晚；(2)昼夜节律 正常人在入睡后45-90min血浆GH显著上升，脑电图显示，这与慢波睡眠有关。这种GH的特征性分泌已用于检查儿童GH分泌的正常与否。（3）运动的影响 运动可促进GH分泌。（4）应激的影响 大多数应激均可引起GH分泌增加，如：急性创伤、外科手术、麻醉、精神紧张、焦虑等。儿童在心理不适宜的环境中可导致持续的GH分泌抑制（幸好是可逆的！）。（5）营养代谢物质的影响急性低血糖可强烈刺激GH分泌高蛋白饮食促进GH分泌口服或注射Arg、Leu、Lys等氨基酸可刺激GH分泌（via hypothalamus）自由脂肪酸水平升高可促进GH分泌饥饿可促进GH分泌（6）下丘脑GHRH及SS的调节（7）IGF的负反馈调节（三）GH的作用机制1.GH结合蛋白（GH binding protein，GHBP）GHBP是单链糖蛋白，由246aa组成。1分子GH结合2分子GHBPGH生理作用的发挥取决于血液中游离GH的水平、到达靶细胞GH的量、靶细胞表面GH受体的数量与亲和力等。血液中GHBP对于控制游离GH的量有重要作用。2.GH受体（growth hormone receptor,GHR）GH通过GHR将信号传递入靶细胞，促进GH介质类胰岛素生长因子基因表达，从而促进生长。GHR是一种跨膜糖蛋白，620aa，胞外区247aa（GH结合区）、跨膜区24aa、胞质区349aa。GHR属于细胞因子受体超家族成员。GHR在体内几乎无处不在！GHR的先天和后天缺乏均会导致GH丧失作用。如Laron dwarf症（拉隆侏儒症，先天缺乏GHR）；1型糖尿病、肝、肾疾病、饥饿等可导致后天性GHR减少或缺失。2.GH介质（1）类胰岛素生长因子（insulin-like growth factor,IGF）IGF-：单一肽链，70aa，基因位于第12对染色体上。胚胎时期基因表达量较低，出生后逐渐增加，青春发育期达高峰，50岁以后逐渐下降。IGF-：单一肽链，67aa，与IGF-70同源。基因位于第11对染色体上。胚胎时期就有较多表达，出生后血清IGF-随年龄的变化不大。血清IGF水平受性别、睡眠、内分泌激素（GH、insulin、sex hormone,etc.）及营养状态等体内外多种因素的影响。几乎所有组织都能合成几乎所有组织都能合成IGF，但肝脏是主要的合成部位。，但肝脏是主要的合成部位。游离IGF与其受体结合而发挥促生长作用。作用效能的大小决定于：游离IGF的量、靶细胞IGF受体的量。游离IGF的量决定于：IGF基因表达量、清除率、IGF与其Binding protein的结合量。IGF Binding protein（IGF-BP）的作用：a.限制IGF与其受体结合；b.防止IGF过高引起低血糖；c.延长IGF在血液中的半衰期；d.形成一个缓慢释放IGF的库存，从而延长IGF的作用时间和效能。（2）IGF结合蛋白及IGF受体（3）IGF的生物学作用a.In vivo:促生长作用：促生长作用：IGF有直接促生长作用，主要是促有直接促生长作用，主要是促进软骨生长，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨进软骨生长，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨加长。加长。Laron dwarf症患者可通过注射症患者可通过注射IGF提高提高生长速度。生长速度。急性作用：有胰岛素样代谢调节作用。急性作用：有胰岛素样代谢调节作用。b.In vitro：IGF能够刺激各种培养细胞的生长及生长有关反能够刺激各种培养细胞的生长及生长有关反应。应。IGF能够抑制细胞调亡能够抑制细胞调亡IGF能够刺激培养神经元长出轴突，诱导成骨细能够刺激培养神经元长出轴突，诱导成骨细胞、脂肪细胞的形成。胞、脂肪细胞的形成。（四）生长激素的生物学作用1.促进机体生长对身体几乎所有组织的生长都有促进作用，特别是骨骼、肌肉及内脏器官。对骨骼生长主要通过调节IGF基因表达实现。GH与IGF调节生长的“双重效应器”理论。2.GH对生殖系统的发育有重要调节作用3.对代谢的影响促进脂肪分解，糖异生增加，糖原储存增加促进蛋白质合成使血液葡萄糖清除率减慢，造成高血糖，进而引发胰岛素分泌，胰岛素促进合成代谢，补充促生长过程中的物质消耗。4.其他作用：有催乳素样作用参与免疫调节创伤恢复二、催乳素（Prolactin,PRL）19281928年发现，年发现，RiddleRiddle等通过研究命名为等通过研究命名为prolactinprolactin19621962年李卓浩首次从羊垂体中分离纯化、鉴定年李卓浩首次从羊垂体中分离纯化、鉴定分离人分离人PRLPRL多花多花1010年时间，遇到困难：年时间，遇到困难：hGHhGH有一定催有一定催乳活性；乳活性；hPRLhPRL与与hGHhGH结构有一定相似；垂体结构有一定相似；垂体hGHhGH含量含量太高，太高，hPRLhPRL含量太低。含量太低。8080年代后，年代后，PRLPRL基因克隆成功，其功能研究得以全基因克隆成功，其功能研究得以全面深入。面深入。（一）催乳素的生物合成1.人的PRL基因及表达人的PRL基因位于6号染色体上PRL是单链糖蛋白，有199aa，15糖基化。PRL分子还有一些分子大小不同异形体（variant）（二）PRL的分泌1.下丘脑对PRL分泌的调节（1）PRL释放抑制因子DA(多巴胺，dopamine)GABA（-氨基丁酸，Gamma-aminobutyric acid）（2）PRL释放因子TRH（促甲状腺激素释放激素）VIP（血管活性肠肽）5-HT（5-羟色胺）2.其他因素对PRL分泌的影响（1）激素a.雌激素促进PRL分泌b.甲状腺激素抑制PRL分泌c.PRL自身的负反馈调节：通过下丘脑实现d.垂体一些激素（内啡肽、促黑激素等）对PRL的分泌有旁分泌调节作用（刺激性）（2）中枢递质a.乙酰胆碱抑制PRL分泌b.去甲肾上腺素协同雌激素作用（刺激分泌）c.组胺促进PRL分泌（三）PRL的生物学作用1.对乳腺的作用（1）促进乳腺发育与乳汁生成青春期乳房发育主要由GH刺激间质和脂肪组织的增长。乳腺真正的分泌结构腺泡只在妊娠期才开始发育，是在卵巢激素、肾上腺皮质激素及垂体激素共同调节的结果。PRL对于上述两个过程均必不可少。乳汁的3个主要成分酪蛋白、乳糖、脂肪的合成均受PRL调节。PRLPRL的生物学作用非常广泛！的生物学作用非常广泛！（2）发动和维持泌乳 妊娠后期PRL很高，乳腺腺泡已经充分发育，但只有分娩才可发动泌乳。原因：胎盘分泌的大量孕酮以及胎盘催乳素抑制垂体催乳素生理效应的发挥。分娩后胎盘分离，上述情况逆转，加上分泌应激使垂体PRL分泌进一步加强，从而发动并维持泌乳。PRL的生物学作用的生物学作用2.PRL对性腺的作用PRL可以协助LH对卵巢的作用（维持黄体的LH受体数目）过高的PRL又可抑制卵巢功能：a.大多数哺乳动物在哺乳期总有一段不能生育的时期，高水平PRL是原因之一；b.高PRL血症患者可能出现闭经，用溴隐亭（PRL分泌抑制剂）治疗，月经即恢复。低PRL不影响性周期。男性体内有男性体内有PRLPRL吗？需要吗？需要PRLPRL吗？吗？PRL的生物学作用的生物学作用3.PRL对免疫功能的影响 许多免疫细胞上都有PRL受体，PRL对细胞及体液免疫都有促进作用：使淋巴细胞因子IL-2及受体表达量增加刺激胸腺素的生成及淋巴细胞抗体的生成近年来发现一些免疫细胞内也分泌PRLPRL的生物学作用的生物学作用4.对代谢和生长发育的作用垂体生长激素、绒毛膜生长激素及催乳素的基因序列有较高的同源性，三者可能来自同一祖先基因。近年来在鱼类发现一个基因，与GH及PRL均有同源性（近30），被命名为生长催乳素（祖先基因？祖先基因的后裔基因？）。PRL有部分GH样效应。PRL的生物学作用的生物学作用5.PRL参与机体渗透压调节在鱼类PRL调节渗透压的作用至关重要，尤其是鱼从高渗环境向低渗环境转移时最为重要。在人类肾脏水盐平衡调节中也有作用。PRL的生物学作用的生物学作用第二章 垂体的内分泌三、促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone,TSH19161916年，年，P.E.SmithP.E.Smith发现去垂体蝌蚪生长缓慢，发现去垂体蝌蚪生长缓慢，甲状腺萎缩，不能发生变态。（甲状腺萎缩，不能发生变态。（证明了什么证明了什么？）19621962年，年，LiaoLiao首次提纯首次提纯TSHTSH，并分析出，并分析出TSHTSH是是由两个亚单位组成的蛋白质。由两个亚单位组成的蛋白质。（一）促甲状腺激素的生物合成TSHTSH两个亚单位：两个亚单位：、分别由不同的基因分别由不同的基因编码，垂体糖蛋白激素编码，垂体糖蛋白激素亚基的基因相同。亚基的基因相同。亚基的基因位于亚基的基因位于6 6号染色体，成熟肽号染色体，成熟肽92aa92aa亚基的基因位于亚基的基因位于1 1号染色体，成熟肽号染色体，成熟肽118aa118aa亚基的基因表达量比亚基的基因表达量比亚基多，因此在血亚基多，因此在血液中一般检测不到液中一般检测不到亚基蛋白。亚基蛋白。TSHTSH的不同糖基化可引起的不同糖基化可引起TSHTSH分子呈多样性分子呈多样性（二）促甲状腺激素的分泌和代谢1.脉冲分泌和近日周期人每2-6h出现1次TSH分泌峰，脉冲的频率和振幅在夜间增加。动物和人的TSH的分泌还表现近日周期性变化，夜间开始上升，凌晨4时达最大值，随后降低，912时最低。改变TSH分泌的近日周期性的因素：甲状腺功能状态、饥饿、糖皮质激素水平及松果体的功能状态等。TSH分泌节律形成的机制：可能受下丘脑视交叉上核（SCN）的调节。2.TSH的清除正常人血清TSH水平 0.5-5mU/L正常人血液中TSH的半衰期约50min大多数TSH经肾脏清除，少部分在肝脏内降解3.TSH分泌的调节（1）下丘脑肽对）下丘脑肽对TSH的调节的调节TRH的正调节：高效、迅速。的正调节：高效、迅速。1分子分子TRH在在1min内可促进内可促进100000分子分子TSH释放，同时促进释放，同时促进TSH基基因表达。因表达。SS（生长抑素）的负调节：（生长抑素）的负调节：SS除了抑制除了抑制GH的分的分泌外，还对垂体多种激素的分泌有抑制，对泌外，还对垂体多种激素的分泌有抑制，对TSH的抑制有剂量效应关系。的抑制有剂量效应关系。（2）甲状腺激素的负反馈调节）甲状腺激素的负反馈调节 T3的负反馈调节作用比的负反馈调节作用比T4强，强，T3进入进入TSH合成合成细胞与受体结合抑制细胞与受体结合抑制TSH基因的表达。基因的表达。（3）神经递质对）神经递质对TSH分泌的调控分泌的调控DA（多巴胺）：对（多巴胺）：对TSH分泌有抑制作用分泌有抑制作用去甲肾上腺素和肾上腺素：与不同的受体结合，去甲肾上腺素和肾上腺素：与不同的受体结合，效应不同效应不同（4）影响）影响TSH分泌的其他因素分泌的其他因素雌激素和雄激素：睾酮可降低雌激素和雄激素：睾酮可降低TSH细胞对细胞对TRH的的反应，雌激素则相反。反应，雌激素则相反。糖皮质激素：抑制垂体甲状腺系统的功能。糖皮质激素：抑制垂体甲状腺系统的功能。应激：应激：应激可以影响应激可以影响TSHTSH的分泌：的分泌：寒冷：上调寒冷：上调“下丘脑腺垂体甲状腺下丘脑腺垂体甲状腺”的活动，急性寒冷的活动，急性寒冷5min5min使使TRHTRH分泌增加，分泌增加，10min10min使使TSHTSH分泌增加，几乎同时血液分泌增加，几乎同时血液T T3 3、T T4 4上升。上升。其他应激：捆绑、打击、置于新环境等均其他应激：捆绑、打击、置于新环境等均能抑制能抑制TSHTSH分泌。分泌。（三）TSH的生物学作用1.对甲状腺的作用促进甲状腺激素的释放促进甲状腺激素的合成促进并维持甲状腺的生长2.对其他组织的作用免疫作用：刺激脾脏淋巴细胞的增殖及自然杀伤细胞的活性。促进脂肪分解：Graves病患者身体消瘦、免疫功能受损。四、促肾上腺皮质激素Adrenocorticotropic hormone,ACTH“下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体肾上腺轴”（HPA轴）：轴）：是机体物质代谢和水盐代谢的主要调控系是机体物质代谢和水盐代谢的主要调控系统之一，并在机体应激反应中有重要意义。统之一，并在机体应激反应中有重要意义。（一）ACTH的生物合成1.POMC基因及其表达部位基因及其表达部位 ACTH ACTH、促黑激素（、促黑激素（MSHMSH）、）、内啡肽（内啡肽（-END-END）及及-促脂解素（促脂解素（-LPH-LPH）均来自共同前体：阿片）均来自共同前体：阿片促黑素皮质素原（促黑素皮质素原（proopiomelanocortin,POMCproopiomelanocortin,POMC）在脊髓、下丘脑、大脑皮层等神经系统中均发在脊髓、下丘脑、大脑皮层等神经系统中均发现现POMCPOMC基因表达。基因表达。在多种外周组织如性腺、消化道、胸腺、脾脏在多种外周组织如性腺、消化道、胸腺、脾脏等中均发现等中均发现POMCPOMC样样mRNAmRNA。2.POMC的各种衍生肽 POMC POMC由由267267个氨基酸组成，包含：信号肽、个氨基酸组成，包含：信号肽、-MSHMSH、ACTHACTH、-LPH-LPH及及-END-END等部分。等部分。基因表达的基因表达的POMCPOMC多肽经激素原转变酶、羧基肽多肽经激素原转变酶、羧基肽酶、氨基肽酶、乙酰转移酶等多种酶的作用分解为酶、氨基肽酶、乙酰转移酶等多种酶的作用分解为ACTHACTH、MSHMSH、-END-END及及-LPH-LPH。（二）ACTH的分泌与代谢1.ACTH的近日节律分泌的近日节律分泌03060ACTH(ng/L)皮质醇21:00 6:00 24:00ACTH夜间：夜间：脉冲频率、振幅脉冲频率、振幅白天：白天：脉冲频率、振幅脉冲频率、振幅生生物物钟钟调调节节 人体的每一生理功能都表现出高度精密和稳定人体的每一生理功能都表现出高度精密和稳定的昼夜节律的昼夜节律生物钟：生物钟：体温、心率和血压下午最高体温、心率和血压下午最高听觉和痛觉傍晚最敏感听觉和痛觉傍晚最敏感TSH,ATCHTSH,ATCH凌晨最高凌晨最高可的松和睾酮早晨起床最高可的松和睾酮早晨起床最高胃泌素、胰岛素和肾素水平下午和傍晚最高胃泌素、胰岛素和肾素水平下午和傍晚最高褪黑素、催乳素、生长激素在睡眠时达到高峰褪黑素、催乳素、生长激素在睡眠时达到高峰 这些节律都受生物钟这些节律都受生物钟“最高司令部最高司令部”下丘脑视下丘脑视交叉上核交叉上核发出的脉冲调节控制。发出的脉冲调节控制。时间生物学时间生物学 生物钟生物钟“失灵失灵”了，人就会生病，而人一旦生了，人就会生病，而人一旦生病，生物钟也会病，生物钟也会“失灵失灵”。生物钟生物钟“失灵失灵”后，生物节律波动幅度增高或后，生物节律波动幅度增高或降低，发生不同时相、不同参数比例的变化，降低，发生不同时相、不同参数比例的变化，从而将引发疾病。从而将引发疾病。良好的生活习惯是健康的保证！良好的生活习惯是健康的保证！2.ACTH的代谢的代谢ACTH在血液中的半衰期在血液中的半衰期7-12min，正常人血液，正常人血液ACTH基础值基础值0100ng/L。灭活机制尚不清楚。灭活机制尚不清楚。3.3.下丘脑垂体肾上腺轴功能活动的调节下丘脑垂体肾上腺轴功能活动的调节正常垂体正常垂体ACTH分泌主要受三方面的调节：分泌主要受三方面的调节：下丘脑下丘脑CRH及肾上腺糖皮质激素的相互作用及肾上腺糖皮质激素的相互作用以维持以维持HPA轴的相对稳定；轴的相对稳定；生理性的昼夜节律，保证生理性的昼夜节律，保证HPA轴的活动与这轴的活动与这个机体活动的节律相协调；个机体活动的节律相协调；应激反应，在应激状况下应激反应，在应激状况下HPA轴活动增强，轴活动增强，对机体起防御保护作用。对机体起防御保护作用。影响影响ACTH分泌的因子还有很多：分泌的因子还有很多：多种神经肽：降钙素基因相关肽（多种神经肽：降钙素基因相关肽（CGRP）、血管）、血管紧张素（紧张素（AT-）、生长抑素（）、生长抑素（SS）、促甲状腺激）、促甲状腺激素释放激素（素释放激素（TRH）、血管活性肠肽（）、血管活性肠肽（VIP）、神）、神经肽（经肽（NPY）等多种）等多种多种神经递质：乙酰胆碱、多种神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺（羟色胺（5-HT）、）、去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NE）、）、-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）进食和妊娠进食和妊娠（三）ACTH的生物学作用1.对肾上腺的作用促进肾上腺皮质激素的合成与释放：主要对糖皮质激素的分泌调节，刺激盐皮质激素醛固酮的分泌需要较大剂量。促进肾上腺皮质增生中枢神经系统中有独立起源的ACTH神经元，其神经纤维在中枢有较广泛的投射。ACTH神经元在神经中枢中参与多种生理功能的调节，包括学习、记忆、体温调节、心血管功能调节、神经损伤修复以及抗阿片肽功能等。2.在神经系统中的作用3.ACTH的免疫调节作用淋巴细胞可以合成ACTHACTH能够调节免疫系统中大多数细胞的功能。一方面与免疫细胞上ACTH受体结合，直接调节免疫功能；二，还可以刺激肾上腺糖皮质激素的分泌而引起间接免疫抑制。五、促性腺激素（Gonadotropin,GtH)人类两种人类两种GtHGtH：黄体生成素：黄体生成素luteinizingluteinizinghormone hormone 促卵泡激素促卵泡激素folliclestimulatinghormonefolliclestimulatinghormone 都是糖蛋白，都有都是糖蛋白，都有、亚基，亚基，亚基高度保亚基高度保守，守，亚基维持激素特异性，两个亚基结合在一亚基维持激素特异性，两个亚基结合在一起才有激素生物活性。起才有激素生物活性。人人亚基有亚基有92aa92aa，其基因位于第，其基因位于第6 6号染色体上。号染色体上。人人LHLH亚基有亚基有121aa121aa，其基因位于第，其基因位于第1919号染色体。号染色体。人人FSHFSH亚基基因位于第亚基基因位于第1111号染色体。号染色体。“下丘脑下丘脑 垂体垂体卵巢轴卵巢轴”这样一个三级调控这样一个三级调控机制，管理生殖周期。机制，管理生殖周期。每一级都产生相应激素管理其下一级，但是下每一级都产生相应激素管理其下一级，但是下一级产生的激素又能够反馈作用调节上级，影一级产生的激素又能够反馈作用调节上级，影响上级激素的分泌。响上级激素的分泌。任何一级发生异常情况，都可以导致女性生殖任何一级发生异常情况，都可以导致女性生殖周期（月经周期）的异常。周期（月经周期）的异常。这个三级调控机制还受到更高级中枢如大脑皮这个三级调控机制还受到更高级中枢如大脑皮层的影响，如精神极度紧张激动、营养层的影响，如精神极度紧张激动、营养 状态改状态改变等都可以影响女性生殖周期变等都可以影响女性生殖周期 。（二）促性腺激素的作用 下丘脑垂体卵巢系统1.调节卵细胞的发育与成熟2.调节卵泡细胞分泌雌性激素3.女性生殖周期的神经内分泌调节（1）下丘脑脉冲式释放的GnRH对垂体LH和FSH分泌的调节（2）卵巢激素的调控：卵巢分泌的性激素对于促性腺激素有正、负两种反馈作用。排卵的机制：（1）交配诱导排卵；（2）不依赖交配的自发排卵。灵长类动物属于自发排卵。调控机制：下丘脑垂体性腺轴协同调节，下丘脑GnRH是关键因素。还有NE、DA、5-HT等中枢神经递质参与调节排卵。4.排卵的神经内分泌调控【卵巢功能的内分泌调节】（三）促性腺激素的作用 下丘脑垂体睾丸系统1.对睾丸生精功能的调节对睾丸生精功能的调节促精子生成素（促精子生成素（FSH）起主要作用）起主要作用间质细胞刺激素（间质细胞刺激素（LH）参与调节）参与调节雄激素协同作用雄激素协同作用2.对间质细胞及支持细胞的调节对间质细胞及支持细胞的调节3.对附睾功能及精子成熟的调节对附睾功能及精子成熟的调节第三节 垂体中间叶激素及其分泌调节一、促黑素细胞激素（melanocyte-stimulating hormone，MSH）MSH MSH为两栖、爬行类垂体中间叶产生较多的一为两栖、爬行类垂体中间叶产生较多的一种激素。人类垂体中间叶退化只留痕迹。产生种激素。人类垂体中间叶退化只留痕迹。产生MSHMSH的细胞分散