细胞信号转导6.ppt

目目 录录细胞信号转导细胞信号转导第第 二二 章章Cellular Signal Transduction1目目 录录细胞信号转导的重要性生物体的生命活动受遗传信息及环境变生物体的生命活动受遗传信息及环境变化信息的调节控制。化信息的调节控制。细胞的基因表达及增殖、分化、生长、细胞的基因表达及增殖、分化、生长、衰老、死亡、代谢、神经传导、免疫等衰老、死亡、代谢、神经传导、免疫等生存依赖于精巧调控的细胞间、细胞内生存依赖于精巧调控的细胞间、细胞内分子通讯网络分子通讯网络内环境恒稳态内环境恒稳态2目目 录录对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织细胞之间的功能活动，需要对各组织细胞织细胞之间的功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节。此外当的物质代谢或生理活动进行调节。此外当外外界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。递系统来传递信息，从而调控机体活动。细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的。组成的信息传递链来完成的。3目目 录录贝贝时时璋璋：根根据据生生物物物物理理学学的的观观点点，无无非非是是自自然然界界三三个个量量综综合合运运动动的的表表现现，即即物物质质、能能量量和和信信息息在在生生命命系系统统中中无无时时无无刻刻地地在在变变化化，这这三三个个量量有有组组织织、有有秩秩序序的的活活动动是是生生命命的的基基础础。信信息息流流起起着着调调节节控制物质和能量代谢的作用控制物质和能量代谢的作用。薛薛定定谔谔：“生生命命的的基基本本问问题题是是信息信息问题问题”贝时璋院士(1903.10.10)，实验生物学家，细胞生物学家，教育家。我国细胞学、胚胎学的创始人之一，我国生物物理学的奠基人薛定谔（18871961）奥地利物理学家，概率量子力学的创始人4目目 录录 外部环境刺激外部环境刺激单细胞生物单细胞生物直接反应直接反应多细胞生物多细胞生物多级调节多级调节5目目 录录细胞信号转导细胞信号转导:化化学学信信号号是是细细胞胞分分泌泌的的各各种种化化学学物物质质并并用用以以调节自身及其他细胞的代谢和功能调节自身及其他细胞的代谢和功能能调节细胞生命活动的化学物质能调节细胞生命活动的化学物质(化学信号化学信号)称为称为信息物质信息物质指特定的指特定的化学信号化学信号在靶细胞内的传递过程在靶细胞内的传递过程6目目 录录细胞信息传递方式通过相邻细胞的直接接触通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能7目目 录录跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应8目目 录录跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤9目目 录录 1 1 信信 息息 物物 质质Signal Molecules10目目 录录 一、信息物质一、信息物质（一一）细细胞胞间间信信息息物物质质(extracellular signal molecules)是是由由细细胞胞分分泌泌的的调调节节靶靶细细胞胞生生命命活活动动的的化学物质的统称，化学物质的统称，又称作又称作第一信使第一信使。（一）细胞间信息物质（一）细胞间信息物质 （二）细胞内信息物质（二）细胞内信息物质11目目 录录细胞间信息物质的化学本质细胞间信息物质的化学本质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂肪酸衍生物（如前列腺素）脂肪酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等12目目 录录1、神经递质、神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)特点特点由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌；通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等细胞间信息物质的分类细胞间信息物质的分类13目目 录录2 2、内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)特点特点由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌；分泌；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞；到达靶细胞；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等14目目 录录含氮激素含氮激素(蛋白质和肽类蛋白质和肽类)如如肾上腺素、甲状腺、肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素如如性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位：按激素受体的分布部位：胞内受体激素胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素除甲状腺素外其他的含氮激素 按内分泌激素的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为15目目 录录3、局部化学介质、局部化学介质又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine signal 特点特点由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌；不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达附近到达附近的靶细胞；的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如例如生长因子、细胞因子、前列腺素等。生长因子、细胞因子、前列腺素等。16目目 录录4 4、气体信号、气体信号 例如例如*NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而产生而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 等等17目目 录录5、其他有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)。有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。18目目 录录第一信使物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。第一信使物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。第第二二信信使使(secondary messenger)：在在细细胞胞内内传传递递信信息息的的小小分分子子物物质质，如如：Ca2+Ca2+、甘甘油油二二酯酯（DAGDAG）、三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IP3IP3）、腺腺苷苷-3-3,5,5-环环化化一一磷磷酸酸（cAMPcAMP）、鸟鸟苷苷-3-3,5,5-环环化化一一磷磷酸酸（cGMPcGMP）、花花生生四四烯烯酸酸及及其其代代谢谢产物等。产物等。第第三三信信使使(third messenger)：负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质，又又称称为为DNADNA结结合合蛋蛋白白，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，能能调调节节基基因的转录。如立早基因因的转录。如立早基因(immediate-early gene)(immediate-early gene)的编码蛋白质。的编码蛋白质。（二）细胞内信息物质（二）细胞内信息物质(intracellular signal molecules)19目目 录录细胞内信息物质的化学本质细胞内信息物质的化学本质无机离子：如无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer（神经酰胺（神经酰胺）糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子信号蛋白分子 Ras Pr20目目 录录第二信使由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使 21目目 录录二、信号分子的传递方式二、信号分子的传递方式（一）内分泌信号（一）内分泌信号(endocrine signaling)传递传递（二）旁分泌信号（二）旁分泌信号(paracrine signaling)传递传递（三）自分泌信号（三）自分泌信号(autocrine signaling)传递传递22目目 录录.CellA内内分分泌泌信信号号：由由内内分分泌泌细细胞胞合合成成并并分分泌泌到到细细胞胞外外进进行行信信号号传传导导的的分分子子称称为为内内分分泌泌信信号号。一一般般为为激激素素类类物物质质。这这类类信信号号分分子子通通讯讯方方式式的的距离最远，覆盖整个生物体。距离最远，覆盖整个生物体。23目目 录录.CellACell BCell B旁旁分分泌泌信信号号：分分泌泌到到细细胞胞外外后后只只能能作作用用于于邻邻近近细细胞胞的的信信号号分分子子称为旁分泌信号。如生长因子称为旁分泌信号。如生长因子(growth factors)蛋白蛋白 24目目 录录 .Cell自自分分泌泌信信号号：局局部部介介质质中中的的某某些些信信号号分分子子也也作作用用于于分分泌泌细细胞胞本本身身,如如前前列列腺腺素素(prostaglandin,PG)是是由由前前列列腺腺合合成成分分泌泌的的脂脂肪肪酸酸衍衍生生物物(主主要要是是由由花花生生四四烯烯酸酸合合成成的的),它它不不仅仅能能够够控控制制邻邻近近细细胞胞的的活活性性,也也能能作作用用于于合合成成前前列列腺腺素素细细胞胞自自身身,通常将由自身合成并作用于自身的信号分子称为自分泌信号。通常将由自身合成并作用于自身的信号分子称为自分泌信号。25目目 录录 2 2受受 体体Receptor26目目 录录受受体体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。27目目 录录受体的分类28目目 录录29目目 录录细胞内受体细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。30目目 录录糖皮质激素受体激活（a）类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；（d）被激活的复合物进入细胞核；（e）与DNA增强子区结合；（f）促进受激素调节的基因转录。31目目 录录细胞表面受体32目目 录录三种类型的细胞表面受体33目目 录录离子通道偶联受体（ino-channel linked receptor）具有离子通道作用的细胞膜受体称为离子通道受体，这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导，产生一种电效应。34目目 录录离子通道偶联受体与信号传导 动作电位到达突触末端，引起暂时性的去极化；去极化作用打开了电位门控钙离子通道，导致钙离子进入突触球；Ca2+浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌，释放神经递质；Ca2+引起储存小泡分泌释放神经递质；分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体；神经递质与受体的结合，改变受体的性质；离子通道开放，离子得以进入突触后细胞；突触后细胞中产生动作电位。35目目 录录烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor）是研究得比较清楚的离子通道偶联受体，它存在于脊椎动物骨骼肌细胞以及某些鱼的放电器官细胞的质膜上，受体与乙酰胆碱结合，引起Na+通道的开放，Na+流入靶细胞，使得质膜去极化并引起细胞的收缩。36目目 录录G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor）这类受体的种类很多，在结构上都很相似都是一条多肽链，并且有7次螺旋跨膜区。这种7次跨膜受体蛋白的超家族包括视紫红质（脊椎动物眼中的光激活光受体蛋白），以及脊椎动物鼻中的嗅觉受体。每一种G-蛋白偶联受体都有7个螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。37目目 录录G蛋白在信号转导中的作用 38目目 录录G-蛋白偶联受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应39目目 录录酶联受体（enzyme linked receptor）这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体（catalytic receptor）。按照受体的细胞内结构域是否具有酶活性将此类受体分为两大类：缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体。40目目 录录缺少细胞内酪氨酸激酶的酶联受体 非酪氨酸激酶受体（nonreceptor tyrosine kinases）就是缺少细胞内催化活性的酶联受体。虽然这种受体本身没有酶的结构域，但实际效果与具有酶结构域的受体是一样的。受体与酪氨酸激酶是分开的，配体与受体结合后，受体形成二聚体，两个酪氨酸激酶分别与受体结合并被激活。41目目 录录具有细胞内催化结构域的酶联受体 细胞内具有催化结构域的酶联受体有很多种类型，包括1.具有鸟苷环化酶活性受体2.酪氨酸磷酸酶的活性受体3.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性受体4.酪氨酸蛋白激酶的活性受体42目目 录录受体的功能 1.识别特异的信号物质-配体，识别的表现在于两者结合。2.把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号。43目目 录录受体的主要特征 受体与配体结合的特异性 高度的亲和力配体与受体结合的饱和性靶组织特异性 结合可逆性 配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）44目目 录录 3信息的传递途径信息的传递途径 Signal Transduction Pathway45目目 录录 一、细胞表面受体介导的信息传递一、细胞表面受体介导的信息传递 cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-（转化生长因子转化生长因子-）途径）途径 46目目 录录（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体，G G蛋白，蛋白，腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶 (adenylate cyclase，AC)，cAMP，蛋白蛋白激酶激酶 A A(protein kinase A，PKA)47目目 录录胞外信号胞外信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应该信号转导途径的级联反应为该信号转导途径的级联反应为:48目目 录录 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖肾上腺素对糖原代谢的影响原代谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 糖糖元元分分解解,血血糖糖升升高高49目目 录录1.cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+50目目 录录1 1、cAMP cAMP 的合的合成与成与分解分解51目目 录录cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)52目目 录录2 2cAMPcAMP的作用机理的作用机理激活激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKAPKA）53目目 录录3 3PKAPKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效通过对效应蛋白的磷酸应蛋白的磷酸化作用，实现化作用，实现其调节功能。其调节功能。.对肝脏的作用对肝脏的作用.对肌肉的作用对肌肉的作用.对脂肪组织的作用对脂肪组织的作用.对心脏的作用对心脏的作用54目目 录录55目目 录录受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response element,CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。(2)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用56目目 录录GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜57目目 录录结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白质58目目 录录（二）（二）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)组成组成1、cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+或或 Mg2+5-GMP59目目 录录信号转导的级联反应为信号转导的级联反应为:ANPNO,CO可溶性可溶性 GCGCPKGcGMPcGMP受体型受体型 GCGC60目目 录录 61目目 录录属属于于单单跨跨膜膜螺螺旋旋受受体体62目目 录录使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化3、PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜生理效应：生理效应：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。松弛血管平滑肌、扩张血管。63目目 录录（三）（三）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径*、组成、组成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C,PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP3)64目目 录录信号传导途径为信号传导途径为：配体配体受体受体PLCPIP2(4,5二磷酸磷脂酰肌醇)IP3Ca2PKCDAGG蛋白蛋白内质网内质网酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应配体为乙酰胆碱、血管紧张素等配体为乙酰胆碱、血管紧张素等65目目 录录(1)DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG +IP66目目 录录67目目 录录68目目 录录内质网 肌质网（Ca2+储存器）69目目 录录 DAG，IP3的的 功功 能能IP3：与内质网和肌质网上：与内质网和肌质网上的受体结合，促使细胞的受体结合，促使细胞内内 Ca2+释放释放DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC70目目 录录(2)PKC的结构与生理功能的结构与生理功能*、结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区、结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），其保和可变区（），其保守区分为守区分为调节域调节域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys（胱氨酸胱氨酸），），DAG、TPA（血血纤维蛋白溶酶原激活剂纤维蛋白溶酶原激活剂）结合部位）结合部位C2：Ca2+结合部位结合部位 调节域调节域C3：ATP 结合部位结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域71目目 录录 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。*PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。72目目 录录肝细胞中两个第二信使的协同作用，促进糖原分解并抑制糖原合成73PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化早早期期反反应应：磷磷酸酸化化立立早早基基因因(immediate-early gene)的的反反式式作作用用因因子子，加加速速立立早基因表达，合成第三信使。早基因表达，合成第三信使。晚晚期期反反应应：第第三三信信使使受受磷磷酸酸化化修修饰饰后后，最最终终活活化化晚晚期期反反应应基基因因并并导导致致细细胞胞增增生或核型变化。生或核型变化。目目 录录74目目 录录2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、钙调蛋白、CaM-PK(Ca2+CaM激酶途径激酶途径)组成组成75目目 录录钙钙 调调 蛋蛋 白白(calmodulin,CaM)（钙受体蛋白钙受体蛋白）为为钙钙结结合合蛋蛋白白，由由一一条条肽肽链链组组成成，有有四四个个Ca2+结结合合位位点点。与与Ca2+结结合合后后成成为为4Ca2+.CaM的的活活性性形形式式并并可可激激活活CaM激激酶酶，能能磷磷酸酸化化多多种种功功能能蛋蛋白质的丝、苏氨基酸残基。白质的丝、苏氨基酸残基。76目目 录录CaMCaM与靶蛋白结合与靶蛋白结合钙钙调调蛋蛋白白(calmodulin,CaM)（钙受体蛋白钙受体蛋白）为为钙钙结结合合蛋蛋白白，由由一一条条肽肽链链组组成成，有有四四个个Ca2+结结合合位位点点。与与Ca2+结结合合后后成成为为4Ca2+.CaM的的活活性性形形式式并并可可激激活活CaM激激酶酶，能能磷磷酸酸化化多多种种功功能能蛋蛋白白质质的的丝丝、苏苏氨氨基基酸酸残基。残基。77目目 录录 Ca2+CaM激酶途径的级联反应包括：激酶途径的级联反应包括：78目目 录录磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 磷脂酶磷脂酶C-三磷酸肌醇三磷酸肌醇 二磷酸肌醇二磷酸肌醇 内质网内质网 79目目 录录Ca2+依赖性蛋白激酶途径 80目目 录录 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体等如胰岛素受体、生长因子受体等非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如如JAKSTAT途径途径81目目 录录受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成 82目目 录录1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2(growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain)细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该该区区域域能能识识别别磷磷酸酸化化的的酪酪氨酸残基并与之结合氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白蛋白,Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统SH2SH383目目 录录RasRas蛋白蛋白原癌基因产物，原癌基因产物，类似于类似于G G蛋白的蛋白的G G亚亚基，因其分子量小而基，因其分子量小而被称为被称为小小G G蛋白蛋白。SOS(son of sevenless)一种鸟苷酸释放因子，一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可富含脯氨酸，可与与Ras、SH3结构域结结构域结合合，促使，促使GTP 与与GDP的交换。的交换。84目目 录录 Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统(mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAPKKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 录录85 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化86目目 录录2.JAKs-STAT途径途径*非催化性受体非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription，STAT)组成组成87目目 录录配体配体非催化性受体非催化性受体JAKsSTAT基因的转录基因的转录88干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制目目 录录89目目 录录（五）核因子（五）核因子 B途径途径核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-B90NF-B的激活过程示意图的激活过程示意图目目 录录91目目 录录该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。92目目 录录（六）（六）TGF-TGF-（转化生长因子（转化生长因子-）途径）途径93目目 录录 二、细胞内受体介导的信息传递二、细胞内受体介导的信息传递细胞内受体存在于细胞浆或细胞核内，通常为单纯蛋白质，属配体依赖的转录调节因子。主要包括：1.类类固固醇醇激激素素受受体体家家族族：如糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)。除雌激素受体位于核内，其余均位于核外与热休克蛋白（heat shock protein,HSP）结合存在，处于非活化状态。2.甲甲状状腺腺激激素素受受体体家家族族：如维生素D3受体(VDR)、甲状腺激素受体(TR)和维甲酸受体。此类受体位于核内，不与HSP结合，配体入核与受体结合后，激活受体调节基因转录。94目目 录录通过细胞内受体传递信息的第一信使有：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：类类固固醇醇激激素素：包包括括糖糖皮皮质质激激素素、盐盐皮皮质质激激素素、雌激素、孕激素、雄激素等。雌激素、孕激素、雄激素等。维生素维生素：1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3、视黄酸。、视黄酸。甲甲状状腺腺激激素素：三三碘碘甲甲腺腺原原氨氨酸酸（T T3 3）和和四四碘碘甲腺原氨酸（甲腺原氨酸（T T4 4）。）。95目目 录录细胞内受体的结构细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。96目目 录录类固醇激素受体激活（a）类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；（d）被激活的复合物进入细胞核；（e）与DNA增强子区结合；（f）促进受激素调节的基因转录。97目目 录录激激素素进进入入细细胞胞后后，有有些些可可与与其其胞胞核核内内的的受受体体相相结结合合形形成成激激素素-受受体体复复合合物物,有有些些则则先先与与其其在在胞胞浆浆内内的的受受体体结结合合,然然后后以以激激素素-受受体体复复合合物物的的形形式式进进入入核核内内，作作用用于于染染色色体体DNADNA，调调节节基基因因表表达达，从从而而影影响响细细胞胞的的物物质质代代谢谢和和生生理活动。理活动。98目目 录录类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程目目 录录99目目 录录4信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系Cross Talk of Signal Transduction Pathways100目目 录录1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信息可作用于几条信息传递途径101目目 录录5信息传递与医学信息传递与医学Signal Transduction and Medicine102目目 录录信信号号转转导导分分子子的的异异常常可可以以发发生生在在编编码码基基因因，也也可可以以发发生生蛋蛋白白质质合合成成直直至至其其细细胞胞内内降降解解的的全全部部过过程程的的各各个个层层次次和和各各个个阶阶段段。从从受受体体接接受受信信号号直直至至最最后后细细胞胞功功能能的的读读出出信信号号发发生生的的异异常常都都可以导致疾病的发生。可以导致疾病的发生。103目目 录录配体配体异常异常受体受体异常异常受体后信号受体后信号蛋白异常蛋白异常靶蛋白靶蛋白异常异常细胞信号转导异常的发生环节细胞信号转导异常的发生环节104目目 录录l对发病机制的深入认识对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义105目目 录录（一）信号转导分子的结构改变（一）信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础是许多疾病发生发展的基础 与与GPCR信号通路密切相关的信号通路密切相关的G蛋白基因突蛋白基因突变变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先网膜炎、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。天性甲状腺功能低下或功能亢进等。106目目 录录G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。107目目 录录肿肿瘤瘤的的发发生生和和发发展展涉涉及及多多种种单单跨跨膜膜受受体体信信号号通通路路的的异异常常，许许多多癌癌基基因因或或抑抑癌癌基基因因的的编编码码产产物物都都是是该该信信号号通通路路中中的的关关键键分分子子，尤尤其其是是各各种种蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激酶激酶，更是与肿瘤发生密切相关。，更是与肿瘤发生密切相关。108目目 录录 (from Gibbs,J.B.,Science 287:1969,2000)Examples of Molecular Targets for Cancer Drug Development109目目 录录（二）细胞信号转导分子是重要的（二）细胞信号转导分子是重要的药物作用靶点药物作用靶点信号转导分子的激动剂和抑制剂信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药是信号转导药物的研究出发点。物的研究出发点。一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。得以控制。二是药物自身的选择性二是药物自身的选择性，对信号转导分，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。子的选择性越高，副作用就越小。110目目 录录111此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！112