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临床试验设计临床试验设计 童新元 中国人民解放军总医院试验设计之四名人格言比较是医治受骗的好方子。比较是医治受骗的好方子。-鲁迅鲁迅(中国文学家中国文学家,18811936)前言 几千年来,人类利用自然界存在的植物、矿物等原始药物治疗疾病，对药物的认识主要是靠世代相传的个人经验的积累,例如中国使用的中草药等传统药物，李时珍本草纲目记载的1982种。历史上典型“伪劣假药”“人血馒头”治疗肺结核-鲁迅药。“芒硝”什么病都能治-神医胡万林 1998绿豆包医百病包医百病-神医张悟本 2010链霉素治疗肺结核的临床试验20世纪初，人类才开始使用化学药物和生物制品治疗疾病。1946年英国临床医学研究会第一次以多中心随机化对照的方法进行了链霉素治疗肺结核的临床试验,这标志着药品临床试验规范管理的体系逐步形成。反应停事件（thalidomide tragedy）二十世纪60年代，发生了一起震惊世界的反应停（thalidomide tragedy）事件。反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐，但这一药品对胎儿四肢的生长存在严重损害，会导致婴儿出生时形成严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。致使20多个国家上万名胎儿出现先天性畸形,这一惨案震惊世界。使人们逐步认识到在一个新药上市前，必须经过科学的、规范的临床试验，以充分证明其安全性和有效性,这对保障人民生命健康是至关重要的。1964年7月,在芬兰的赫尔辛基召开了第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble），会上通过了对从事医学研究的医生具有指导性意义的赫尔辛基宣言。1991年,在比利时的布鲁塞尔召开了第一次“人用药物注册技术国际协调会议(International Conference on Harmonization of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)”，共同商讨制订药品临床试验规范GCP国际统一标准。1993年,世界卫生组织颁布WHO药品临床试验规范指导原则。1998年8月，我国正式成立了国家药品监督管理局（SDA）现更名为中国国家食品药品监督管理局(SFDA)。为加强药品监督管理力度和依法行政，重新制定颁布了既能与国际接轨又符合我国国情的新药审批办法和药品临床试验管理规范等一系列管理法规。1999年5月1日，SDA正式颁布了新药审批办法。新生物制品审批办法、进口药品管理办法、仿制药办法、新药保护和技术转让的规定五个法规。这标志着我国的药品管理进入了国际化时代。化学药品研究开发的程序 新药的开发不但高投入、高风险，而且开发的周期也很长。2010年，一个新药一般需要投一个新药一般需要投入十亿美元左右的费用，需要十年左右的研发入十亿美元左右的费用，需要十年左右的研发时间。时间。开发的程序分为三个阶段：发现苗头化合物 非临床研究（动物）临床研究药品临床试验(clinical trial)药品临床试验是以病人为研究对象，揭示试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律，证实试验用药品的作用、不良反应,确定试验用药品的疗效与安全性。与动物研究不同，在临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免使用某些干扰试验的药物等。临床试验分期按国家SFDA规定，新药在批量生产投放市场前，除了应按规定进行动物药理试验、毒理试验等基础试验外，还必须按规定进行临床试验。在我国药物临床试验一般分为四期。I期临床试验期临床试验(phase I clinical trial)I期临床试验期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康志愿者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。II期临床试验期临床试验II期临床试验是期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。II期期研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验期临床试验III期临床试验是期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。III期期试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。期临床试验期临床试验期临床试验是期临床试验是新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。大规模多中心临床试验近些年来国际上常开展大规模多中心临床试验,大规模多中心临床试验是指由多个医疗中心参加的大样本临床试验,样本一般至少为1000例以上。大规模临床试验要求设计简明，指标少而精，过于复杂就会制约数量。其特点是简单、大规模、随机,常以死亡率、发病率为终点指标。探索性试验和验证性试验（exploratory&Confirmatory）药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象、使用适应症及适宜的用法与用量。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床试验，按其目的大体可分探索性试验和验证性试验，探索性试验（exploratory）临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。验证性试验（Confirmatory）临床试验的后期，需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性提供有力证据。验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验。验证性试验必须提供疗效和安全性的可靠证据。一个临床试验常具有探索性和验证性两方面。临床试验的特点临床试验的特点在临床试验中,除了遵循科研试验设计随机、对照和重复三个一般的原则外,由于其试验对象是在人体上进行的,所以还有其独自的特点和要求。一、医学伦理要求一、医学伦理要求由于临床试验的对象是人，属于人体试验范畴，进行临床试验很重要的是不能给受试者带来不必要的痛苦和风险,但新药在动物实验转移至人体试验时，在药物可能产生疗效的同时,不可避免地出现一些不良反应，这时必须在风险和受益中找到一个平衡点,保证受试者的安全和权益。1964年芬兰赫尔辛基召开的世界医学大会上,形成了关于指导医师进行人体生物医学研究的建议,即现在著名的，是进行临床试验必须遵守的准则,也就是必须考虑医学伦理道德。世界医学会的日内瓦宣言“我的病人的健康将是我的首要考虑”。在医学研究中,医生有责任保护研究受试者的生命、健康、尊严、完整性、自我决定权、隐私以及为研究受试者的个人信息保密。医学研究必须遵守的伦理标准是促进对人类受试者的尊重并保护他们的健康和权利。有些研究人群尤其脆弱,需要特别的保护。这些脆弱人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群,以及那些容易受到胁迫或受到不正当影响的人群。知情同意书在受试者参加新药试验前，要签订知情同意书(informed consent)。在知情同意书中应向受试者说明有关试验的情况，包括试验的目的与方法，可能受益的预期结果，可能发生的危险和不适，有权不同意参加试验,中止或退出试验，受到损害得到补偿及合适的治疗等。伦理委员会药物临床试验伦理委员会医疗器械临床试验伦理委员会世界各国要求在进行任何人体试验前，临床试验方案需经临床研究负责单位的伦理委员会审议同意批准后,方能实施。盲法的原则盲法的原则盲法（Blind Trial Technique）盲法是指临床研究过程中指标的观测、数据的收集和结论的判断，应在不知道研究对象的分组前提下进行。临床研究的目的在于对提出的假说得到一个可靠的，无偏倚的论证。偏倚可以来自设计到结果分析的每一环节，既可以来自研究人员方面，也可以来自研究对象方面。在非盲性临床治疗试验中，受试者可能对新疗法尚有怀疑或对传统疗法已失去信心而中途退出试验，使研究结果难以得到正确的评价。进行盲法的临床研究其主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。1开放试验开放试验指在病人与研究者都了解用药分组情况进行的试验。缺点是可能由此而产生偏性，病人对治疗的反应及其描述受主观感觉和心理因素影响，医生或研究者在观察病情、判断结果、收集和评价资料时也易产生偏性。2单盲试验单盲试验指在试验过程中病人不知道用药分组,而研究者知道用药分组情况的试验。单盲试验可以避免来自病人主观因素的偏倚，但研究者产生偏性的可能性仍然存在。有的研究者总希望或主观认为治疗组疗效好，从而在判定疗效时，治疗组掌握得松，对照组严，势必影响试验结果的正确性。3双盲试验双盲试验指在试验过程中病人和研究者均不知道用药分组情况的试验。双盲使偏性的危险减少，研究者无法对某一组病人表示特别的关注，可避免先入为主。但当病人出现不良反应时,必须有应急的处理措施。4三盲试验三盲试验指在试验过程和试验后的统计分析直到最终完成研究报告的过程中病人,研究者和统计分析人员均不清楚分组情况试验。从而使研究结果的评价得以客观地进行。盲法是纠正测量偏倚的一重要措施。除开放性试验或某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，一般均应采用盲法。三、多中心试验三、多中心试验多中心临床试验是由多个临床试验医院或单位参与的临床试验。优点是可以在较短的时间内招募足够多的受试者，而且为其研究结论的普遍性提供了良好的基础,是一种实际工作中可被接受、且更加有效地评价新药的方法。一个多中心临床试验要成功，需要有尽可能完善的实施临床试验的标准化操作程序（SOP），各中心必须采用同样的试验方案并严格实施。每个中心必须有一个主要研究人员负责试验前集中对各中心人员进行必要的培训，实施试验过程中的质量控制。四、平行组设计四、平行组设计平行组设计（Parallel design）是受试者被随机分配到两个（或多个）组中的一个，每个组接受不同的治疗方法。治疗方法包括一个或几个剂量的研究药物产品，也可以是药物与安慰剂对照或阳性对照。平行组设计最有效，有明确的有效性结果，完成研究时间较短。但是，平行组设计有较大的受试者变异，需要较大的样本。五、依从性依从性(compliance)其表现为受试者对干预措施的执行程度，包括服药、接受检查、回答问题等。依从性好，如受试者服用药物数量占需要服用量的80%到120%,所得结果才能让人信服，这是防止测量偏倚的重要环节。如果频繁地严重偏离试验方案，这些数据将无法合并用于进行正确的统计分析。临床数据频繁偏离方案的试验结果，也不会被新药审评专家所接收。因此，要确定依从程度,试验过程中可应用问卷方式测定c的依从性。六、六、ITT分析与分析与PP分析分析ITT（intention-to-treat）分析,即意向性原则是指主要分析应当包括所有进入随机化的受试者,遵循这一原则需要对所有随机受试者完成随访得到试验结果。在ITT分析中保留最初的随机化对于防止偏差和提供安全的统计检验基础很重要。在许多场合，它提供的对治疗效果的估算很可能反映了以后的实际观察结果。由于临床试验影响很多，这在实际上是难以达到的，但ITT分析应是尽可能接近于包括所有随机受试者，从ITT分析中剔除已随机受试者包括不符合重要入选标准，一次也没有用药，随机化后没有任何数据。PP分析（Per Protocol Set）PP分析,亦称有效样本分析,符合方案分析。包括完成预先说明的确定治疗方案;得到主要变量的测定数据;没有违反入选标准和排除标准的受试者。从PP分析中排除对象包括对象分配错误、试验中使用了试验方案规定不能用的药物、依从性差、中止试验组和数据缺失等。七、不良事件七、不良事件不良事件是受试者在接受一种药品治疗后出现的不良的医学变化，但并不一定与治疗有因果关系。因此，无论这些不良的变化是否与治疗有关，都应视为不良事件。安全有效是药品临床试验及申报获得批准的基本原则。临床试验中发生不良事件，是分析受试者对试验用药品反应的最有价值的信息。不良事件的严重程度、发生率及是否与试验用药品有关是评价试验用药品安全性的关键。严重不良事件按照国际规定，是指导致死亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形的事件。临床试验方案设计中必须明文规定严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监查员或/和申办者代表，同时在24小时内报告主要研究者。按我国GCP规定，应立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。临床试验方案的制定临床试验方案的制定临床试验方案（Protocol）内容包括试验背景、试验药品介绍、开展本项临床试验研究的理论基础、研究目的、试验设计、研究方法、统计学分析、试验组织、执行和完成的条件、试验进度及总结要求。临床试验方案设计和实施临床试验方案设计和实施中需要考虑以下12个方面的要求:1 伦理学的要求 2 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GCP的要求3 对照及对照的类型4 随机化平行试验5 盲法原则6 多中心7 给药剂量、方法与疗程8 设计病例报告表CRF9 实施标准操作规程SOP10 病人的依从性11 有效性评价12 安全性评价GCP培训培训*药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范（GoodClinical Practice，GCP)各期临床试验方案设计各期临床试验方案设计卫生部临床药理基地管理指导原则卫生部临床药理基地管理指导原则