医学遗传学——基因突变.pptx

第二章第二章 基因突变基因突变（gene mutationgene mutation）基因突变基因突变(mutation)(mutation)：发生发生在分子水在分子水平上的平上的DNADNA碱基对碱基对的组成或序列的改变的组成或序列的改变第一节第一节 基因突变基因突变的一般特性的一般特性Page Page 2828生殖细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变 (germinal mutationgerminal mutationgerminal mutationgerminal mutation)：突变突变突变突变基基基基因可通过有性生殖传给后代，因可通过有性生殖传给后代，因可通过有性生殖传给后代，因可通过有性生殖传给后代，并存在于子代的每并存在于子代的每并存在于子代的每并存在于子代的每个细胞里个细胞里个细胞里个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变，从而使后代的遗传性状发生相应改变，从而使后代的遗传性状发生相应改变，从而使后代的遗传性状发生相应改变体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变somatic somatic somatic somatic mutationmutationmutationmutation）：）：）：）：突变基因突变基因突变基因突变基因不不不不会传递给后代，但可会传递给后代，但可会传递给后代，但可会传递给后代，但可传递给由突变细胞分裂所形传递给由突变细胞分裂所形传递给由突变细胞分裂所形传递给由突变细胞分裂所形成的细胞成的细胞成的细胞成的细胞，在局部形成突变的细胞克隆（在局部形成突变的细胞克隆（在局部形成突变的细胞克隆（在局部形成突变的细胞克隆（cloneclonecloneclone）群成为群成为群成为群成为具有体细胞遗传学特征的具有体细胞遗传学特征的具有体细胞遗传学特征的具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变的基础肿瘤病变的基础肿瘤病变的基础肿瘤病变的基础基因突变的基因突变的特点：特点：1.1.1.1.多向性：多向性：多向性：多向性：同一基因座同一基因座同一基因座同一基因座(locus)locus)locus)locus)上的基因可独立发生上的基因可独立发生上的基因可独立发生上的基因可独立发生多次不多次不多次不多次不同同同同的的的的突变形成突变形成突变形成突变形成新的等位基因新的等位基因新的等位基因新的等位基因。A A A A可突变可突变可突变可突变为等位基因为等位基因为等位基因为等位基因a1a1a1a1、a2a2a2a2、a3a3a3a3、a4ana4ana4ana4an形成形成形成形成复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因(multiple alleles)multiple alleles)multiple alleles)multiple alleles)。2 2 2 2.重复性：重复性：重复性：重复性：已突变的基因，已突变的基因，已突变的基因，已突变的基因，能再次发生突变而能再次发生突变而能再次发生突变而能再次发生突变而形成新形成新形成新形成新的等的等的等的等位基因位基因位基因位基因。A A A A可突变为其等位基因可突变为其等位基因可突变为其等位基因可突变为其等位基因a a a a；基因；基因；基因；基因a a a a也可突变也可突变也可突变也可突变成新成新成新成新的等的等的等的等位基因位基因位基因位基因a1a1a1a1，a1a1a1a1也可发生突变而形成等位基因也可发生突变而形成等位基因也可发生突变而形成等位基因也可发生突变而形成等位基因a2a2a2a2，a2a2a2a2还可能还可能还可能还可能突变为突变为突变为突变为a3a3a3a3基因重复突变也是形成复等位基因基因重复突变也是形成复等位基因(multiple(multiple allelesalleles)的的原因。原因。3 3 3 3.随机性：随机性：随机性：随机性：任何一个基因，一个细胞，一个个体，任何一个基因，一个细胞，一个个体，任何一个基因，一个细胞，一个个体，任何一个基因，一个细胞，一个个体，一种生一种生一种生一种生物突变的发生都是随机的，物突变的发生都是随机的，物突变的发生都是随机的，物突变的发生都是随机的，只是其各自基因突变的频率并只是其各自基因突变的频率并只是其各自基因突变的频率并只是其各自基因突变的频率并不完全相同而已。不完全相同而已。不完全相同而已。不完全相同而已。突变率突变率突变率突变率(mutation ratemutation ratemutation ratemutation rate)是是是是基因一种等位基因一种等位基因一种等位基因一种等位形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。4.4.4.4.稀有性：稀有性：稀有性：稀有性：自然状况下的突变率很低的。人类自然状况下的突变率很低的。人类自然状况下的突变率很低的。人类自然状况下的突变率很低的。人类基因的突变基因的突变基因的突变基因的突变率率率率约为：约为：约为：约为：10101010-6-6-6-610101010-4-4-4-4生殖细胞位点代。生殖细胞位点代。生殖细胞位点代。生殖细胞位点代。5.5.5.5.可逆性：可逆性：可逆性：可逆性：野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正向突变向突变向突变向突变(forward mutation)(forward mutation)(forward mutation)(forward mutation)；突变型基因突变为其相应的；突变型基因突变为其相应的；突变型基因突变为其相应的；突变型基因突变为其相应的野生型基因，称回复突变野生型基因，称回复突变野生型基因，称回复突变野生型基因，称回复突变(reverse mutation)(reverse mutation)(reverse mutation)(reverse mutation)，正向突变，正向突变，正向突变，正向突变率总是远远高于回复突变率。率总是远远高于回复突变率。率总是远远高于回复突变率。率总是远远高于回复突变率。6.6.6.6.有害性：有害性：有害性：有害性：遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功能性能性能性能性DNA DNA DNA DNA 序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常功能的损害功能的损害功能的损害功能的损害。Page Page 2929第二节第二节 基因突变的诱发因素基因突变的诱发因素诱发突变诱发突变诱发突变诱发突变（induced mutationinduced mutationinduced mutationinduced mutation）：人为干涉下人为干涉下人为干涉下人为干涉下的基因突变的基因突变的基因突变的基因突变。人类人类人类人类的染色体病多为人工的染色体病多为人工的染色体病多为人工的染色体病多为人工诱变。诱变。诱变。诱变。物理物理物理物理因素：光辐射、因素：光辐射、因素：光辐射、因素：光辐射、X X X X 射线、射线、射线、射线、紫外线紫外线紫外线紫外线、温度等、温度等、温度等、温度等化学化学化学化学因素：亚硝胺、烷化剂、苯类因素：亚硝胺、烷化剂、苯类因素：亚硝胺、烷化剂、苯类因素：亚硝胺、烷化剂、苯类生物因素：病毒、真菌生物因素：病毒、真菌生物因素：病毒、真菌生物因素：病毒、真菌(黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素)和细菌的毒素和代谢物和细菌的毒素和代谢物和细菌的毒素和代谢物和细菌的毒素和代谢物自发突变自发突变自发突变自发突变（spontaneous mutationspontaneous mutationspontaneous mutationspontaneous mutation）：自然条件下未经自然条件下未经自然条件下未经自然条件下未经人工处理而人工处理而人工处理而人工处理而发生的发生的发生的发生的突变突变突变突变。人类人类人类人类的单基因病多为自发突变的的单基因病多为自发突变的的单基因病多为自发突变的的单基因病多为自发突变的结果。结果。结果。结果。物理物理因素：因素：电离辐射电离辐射X X X X 或或或或 射线可射线可射线可射线可直接击中直接击中直接击中直接击中DNADNADNADNA链，链，链，链，DNADNADNADNA分子吸收能量分子吸收能量分子吸收能量分子吸收能量后后后后引起引起引起引起DNADNADNADNA链的断裂和链的断裂和链的断裂和链的断裂和重排。重排。重排。重排。突变突变突变突变强度和剂量可累积强度和剂量可累积强度和剂量可累积强度和剂量可累积 紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体物理因素物理因素胸腺嘧啶二聚体改变了胸腺嘧啶二聚体改变了胸腺嘧啶二聚体改变了胸腺嘧啶二聚体改变了DNADNADNADNA的局部结构，当的局部结构，当的局部结构，当的局部结构，当DNADNADNADNA复制复制复制复制或或或或RNA RNA RNA RNA 转录转录转录转录到这一区域时，合成受阻到这一区域时，合成受阻到这一区域时，合成受阻到这一区域时，合成受阻胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶胞嘧啶(C C C C)原本原本原本原本与与与与鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤(GGGG)正常正常正常正常配对，羟配对，羟配对，羟配对，羟胺胺胺胺(hydroxylaminehydroxylaminehydroxylaminehydroxylamine，HAHAHAHA)作用后作用后作用后作用后C C C C 发生发生发生发生化学化学化学化学组分的改变组分的改变组分的改变组分的改变，在下一次复制中，在下一次复制中，在下一次复制中，在下一次复制中，发生化学组分改变的发生化学组分改变的发生化学组分改变的发生化学组分改变的 C C C C 转而转而转而转而与与与与腺嘌呤腺嘌呤腺嘌呤腺嘌呤(A A A A)配对配对配对配对，A A A A与与与与T T T T配对，配对，配对，配对，两次复制后两次复制后两次复制后两次复制后，原原原原 C-GC-GC-GC-G碱基对变成碱基对变成碱基对变成碱基对变成T-AT-AT-AT-A碱基对碱基对碱基对碱基对例例例例1 1 1 1 羟羟羟羟胺引起的胺引起的胺引起的胺引起的DNADNADNADNA碱基对的改变碱基对的改变碱基对的改变碱基对的改变 化学化学例例2 2 亚硝酸亚硝酸类化合物类化合物化学化学例例3 3 碱基类似物引起碱基类似物引起DNADNA碱基对改变碱基对改变 类似于碱基的结构可以类似于碱基的结构可以类似于碱基的结构可以类似于碱基的结构可以掺入掺入掺入掺入DNADNADNADNA分子而取代某些正常碱基分子而取代某些正常碱基分子而取代某些正常碱基分子而取代某些正常碱基，如如如如 -溴溴溴溴尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶(5-BU5-BU5-BU5-BU)结构结构结构结构与与与与T T T T相似，只是在第五个碳原子上由溴取代相似，只是在第五个碳原子上由溴取代相似，只是在第五个碳原子上由溴取代相似，只是在第五个碳原子上由溴取代T T T T的甲基。的甲基。的甲基。的甲基。5-BU5-BU5-BU5-BU有两种互变异构体有两种互变异构体有两种互变异构体有两种互变异构体，一旦其取代一旦其取代一旦其取代一旦其取代T T T T与与与与GGGG配对配对配对配对，DNADNADNADNA只一只一只一只一次次次次复制复制复制复制,碱基对碱基对碱基对碱基对即改变即改变即改变即改变酮式 烯醇式 化学化学Page Page 3232第三节第三节 基因突变基因突变的形式的形式一、静态突变（static mutation）点突变点突变(point mutationpoint mutation):):指指DNADNA多核多核苷酸链中的单个碱基或碱基对的改变苷酸链中的单个碱基或碱基对的改变在各种诱变因素的作用下在各种诱变因素的作用下在各种诱变因素的作用下在各种诱变因素的作用下 DNADNADNADNA分子中碱基的种分子中碱基的种分子中碱基的种分子中碱基的种类和排列顺序发生改变类和排列顺序发生改变类和排列顺序发生改变类和排列顺序发生改变转换转换转换转换(transitiontransitiontransitiontransition)：嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶颠换颠换颠换颠换(transversiontransversiontransversiontransversion)：嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤1 1.碱基替换碱基替换(base substitutionbase substitution)DNADNA分子的一个碱基被另一碱基替换分子的一个碱基被另一碱基替换TGCA类型类型CCCCA ACCCCG G脯脯氨酸氨酸ACACC CACACA A苏苏氨酸氨酸GCGCT TGCGCA A丙丙氨酸氨酸CGCGG GCGCGA A精精氨酸氨酸效应效应同义突变同义突变同义突变同义突变(same same same same sense mutationsense mutationsense mutationsense mutation)：由于遗传密码的简由于遗传密码的简由于遗传密码的简由于遗传密码的简并性，碱基替换后，并性，碱基替换后，并性，碱基替换后，并性，碱基替换后，所编码的氨基酸没所编码的氨基酸没所编码的氨基酸没所编码的氨基酸没有改变，同义突变有改变，同义突变有改变，同义突变有改变，同义突变多发生密码子第三多发生密码子第三多发生密码子第三多发生密码子第三碱基，属中性突变碱基，属中性突变碱基，属中性突变碱基，属中性突变碱基替换发生在基因的调控碱基替换发生在基因的调控碱基替换发生在基因的调控碱基替换发生在基因的调控序列造成序列造成序列造成序列造成基因表达的基因表达的基因表达的基因表达的改变而影响改变而影响改变而影响改变而影响蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质的功能的功能的功能的功能；发生；发生；发生；发生在基因的编码序列时可能出现的突变有在基因的编码序列时可能出现的突变有在基因的编码序列时可能出现的突变有在基因的编码序列时可能出现的突变有(sickle cell anemia)血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白珠蛋白珠蛋白珠蛋白珠蛋白颠换颠换颠换颠换HbHbHbHbS S S S(异常异常异常异常)HbHbHbHbA A A A(正常正常正常正常)缬缬缬缬氨酸氨酸氨酸氨酸谷谷谷谷氨酸氨酸氨酸氨酸第第第第6 6 6 6位密码子位密码子位密码子位密码子第第第第6 6 6 6位密码子位密码子位密码子位密码子错义突变错义突变错义突变错义突变(missense mutation)(missense mutation)(missense mutation)(missense mutation)：碱基替换后碱基替换后碱基替换后碱基替换后，编码，编码，编码，编码的的的的氨基酸发生改变，产生突变效应。错义突变多发生于密码氨基酸发生改变，产生突变效应。错义突变多发生于密码氨基酸发生改变，产生突变效应。错义突变多发生于密码氨基酸发生改变，产生突变效应。错义突变多发生于密码子的第一、二碱基，人类的许多分子病和代谢病因此而成子的第一、二碱基，人类的许多分子病和代谢病因此而成子的第一、二碱基，人类的许多分子病和代谢病因此而成子的第一、二碱基，人类的许多分子病和代谢病因此而成无义突变无义突变无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)(nonsense mutation)(nonsense mutation)：编码编码编码编码氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸的密的密的密的密码子码子码子码子变为终止密码子变为终止密码子变为终止密码子变为终止密码子(UAA(UAA(UAA(UAA、UAGUAGUAGUAG、UGA)UGA)UGA)UGA)，提前终止，提前终止，提前终止，提前终止肽链肽链肽链肽链的的的的合成，合成，合成，合成，导致肽链导致肽链导致肽链导致肽链缩短缩短缩短缩短 最终最终最终最终导致遗传的致病效应导致遗传的致病效应导致遗传的致病效应导致遗传的致病效应DNA DNA DNA DNA 144 144 144 144 145 145 145 145 146 146 146 146 147 147 147 147 Hb A Hb A Hb A Hb A AAG AAG AAG AAG UA UA UA UAU UU U CACCACCACCAC UAAUAAUAAUAA Hb McKees-Rock Hb McKees-Rock Hb McKees-Rock Hb McKees-Rock AAG UA AAG UA AAG UA AAG UAA A A A终止密码突变终止密码突变终止密码突变终止密码突变(terminator codon mutationterminator codon mutationterminator codon mutationterminator codon mutation)：终止密终止密终止密终止密码子码子码子码子变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续进行形进行形进行形进行形成成成成了延长的异常肽链也称延长了延长的异常肽链也称延长了延长的异常肽链也称延长了延长的异常肽链也称延长突变突变突变突变(elongtion mutationelongtion mutationelongtion mutationelongtion mutation)PROTEINPROTEINPROTEINPROTEIN 139 140 139 140 139 140 139 140 141 141 141 141 142142142142 143143143143 171717173 3 3 3Hb A Lys Hb A Lys Hb A Lys Hb A Lys TyrTyrTyrTyr Arg Arg Arg Arg 终止终止终止终止 Hb Hb Hb Hb Constant-SpringConstant-SpringConstant-SpringConstant-Spring Lys Lys Lys Lys TyrTyrTyrTyr ArgArgArgArg GlnGlnGlnGln AlaAlaAlaAla 终止终止终止终止 DNA DNA DNA DNA 139 139 139 139 140 140 140 140 141 141 141 141 142142142142 143143143143Hb A Hb A Hb A Hb A AAA AAA AAA AAA UAC UAC UAC UAC CGU CGU CGU CGU U UU UAA AA AA AA GCUGCUGCUGCUHb Hb Hb Hb Constant-Spring Constant-Spring Constant-Spring Constant-Spring AAA AAA AAA AAA UAC UAC UAC UAC CGU CGU CGU CGU C C C CAA AA AA AA GCUGCUGCUGCU2 2.移码突变移码突变(frame-shift mutationframe-shift mutation)DNADNADNADNA分子中插入或丢失分子中插入或丢失分子中插入或丢失分子中插入或丢失1 1 1 1个、个、个、个、2 2 2 2个个个个或非或非或非或非3 3 3 3的倍数的的倍数的的倍数的的倍数的碱基碱基碱基碱基导致导致导致导致插入插入插入插入或缺失点或缺失点或缺失点或缺失点碱基后的氨基酸编码都发生了改变碱基后的氨基酸编码都发生了改变碱基后的氨基酸编码都发生了改变碱基后的氨基酸编码都发生了改变正常正常正常正常 146-146-146-146-147147147147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-148-149-150-151-152-153-154-155-156-148-149-150-151-152-153-154-155-156-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-158157-158157-158157-158 HbA HbA HbA HbA TAC-TAC-TAC-TAC-TATATATAA A A A-GCT -GCT -GCT -GCT -TGC-TGC-TGC-TGC-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-AGCAGCAGCAGC 组组组组 终止终止终止终止 异常异常异常异常 146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-157-157-157-158158158158HbTak HbTak HbTak HbTak TAC-TAC-TAC-TAC-ACACACACT-AT-AT-AT-AA A A AG-CTT G-CTT G-CTT G-CTT-GCT-GCT-GCT-GCT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TAATAATAATAA 组组组组 苏苏苏苏 赖赖赖赖 亮亮亮亮 丙丙丙丙 苯丙苯丙苯丙苯丙 亮亮亮亮 亮亮亮亮 丝丝丝丝 天天天天冬冬冬冬 苯丙苯丙苯丙苯丙 酪酪酪酪 终止终止终止终止 正常正常正常正常137-137-137-137-138138138138-139-139-139-139-140-141-140-141-140-141-140-141-142142142142-143-144-145-146-147143-144-145-146-147143-144-145-146-147143-144-145-146-147 HbAHbAHbAHbA ACC-TCACC-TCACC-TCACC-TCC C C C-AAAAAAAAA A A A-TAC-CGT-TAC-CGT-TAC-CGT-TAC-CGT-TAATAATAATAA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA 苏苏苏苏 丝丝丝丝 赖赖赖赖 酪酪酪酪 精精精精 终止终止终止终止 异常异常异常异常137-137-137-137-138138138138-139-140-141-139-140-141-139-140-141-139-140-141-142142142142-143-144-145-146-143-144-145-146-143-144-145-146-143-144-145-146-147147147147 HbWHbWHbWHbW ACC-TCACC-TCACC-TCACC-TCA-A-A-A-A A A AA A A AT-ACC-GTT-T-ACC-GTT-T-ACC-GTT-T-ACC-GTT-AAGAAGAAGAAG-CTG-GAG-CCT-CGG-CTG-GAG-CCT-CGG-CTG-GAG-CCT-CGG-CTG-GAG-CCT-CGG-TAGTAGTAGTAG 苏苏苏苏 丝丝丝丝 天冬天冬天冬天冬 苏苏苏苏 缬缬缬缬 赖赖赖赖 亮亮亮亮 谷谷谷谷 脯脯脯脯 精精精精 终止终止终止终止 缺失：缺失：缺失：缺失：HbHbHbHb WagneWagneWagneWagne是由于是由于是由于是由于珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第138138138138位的密码子位的密码子位的密码子位的密码子TCCTCCTCCTCC中中中中缺失了一个缺失了一个缺失了一个缺失了一个C C C C，造成，造成，造成，造成138138138138位密码子以后的编码顺序全部改变位密码子以后的编码顺序全部改变位密码子以后的编码顺序全部改变位密码子以后的编码顺序全部改变转录翻译后，异常的转录翻译后，异常的转录翻译后，异常的转录翻译后，异常的链不是终止于链不是终止于链不是终止于链不是终止于141141141141位而是延长至位而是延长至位而是延长至位而是延长至141414146 6 6 6位位位位AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC移码突变移码突变整码突变整码突变二、动态二、动态突变突变(dynamic mutationdynamic mutation)FraXFraXFraXFraX综合征综合征综合征综合征属属属属XRXRXRXR遗传病，遗传病，遗传病，遗传病，CGGCGGCGGCGG 拷贝数过多，拷贝数过多，拷贝数过多，拷贝数过多，FMR-1FMR-1FMR-1FMR-1基因停止基因停止基因停止基因停止转录转录转录转录(基基基基因因因因关闭），导致临床症状为：男性患者智力低下，大睾丸，长脸、大关闭），导致临床症状为：男性患者智力低下，大睾丸，长脸、大关闭），导致临床症状为：男性患者智力低下，大睾丸，长脸、大关闭），导致临床症状为：男性患者智力低下，大睾丸，长脸、大耳、嘴大唇厚、前额突，下颌前突，性情孤僻，但睾丸功能正常，能耳、嘴大唇厚、前额突，下颌前突，性情孤僻，但睾丸功能正常，能耳、嘴大唇厚、前额突，下颌前突，性情孤僻，但睾丸功能正常，能耳、嘴大唇厚、前额突，下颌前突，性情孤僻，但睾丸功能正常，能生育。男患者的生育。男患者的生育。男患者的生育。男患者的FraXFraXFraXFraX来自杂合子母亲，来自杂合子母亲，来自杂合子母亲，来自杂合子母亲，1/3 1/3 1/3 1/3 女性杂合子有轻度智力障女性杂合子有轻度智力障女性杂合子有轻度智力障女性杂合子有轻度智力障碍，其发病与女性正常的碍，其发病与女性正常的碍，其发病与女性正常的碍，其发病与女性正常的X X X X染色体失活而脆性的染色体失活而脆性的染色体失活而脆性的染色体失活而脆性的X X X X染色体保持活性有关染色体保持活性有关染色体保持活性有关染色体保持活性有关动态突变（动态突变（动态突变（动态突变（dynamic mutationdynamic mutationdynamic mutationdynamic mutation）：由于）：由于）：由于）：由于DNADNADNADNA分子中的基因编码序列或侧翼序列的三分子中的基因编码序列或侧翼序列的三分子中的基因编码序列或侧翼序列的三分子中的基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增，且三核苷酸重复次数可随着世代的递增而呈现累加效应。核苷酸重复扩增，且三核苷酸重复次数可随着世代的递增而呈现累加效应。核苷酸重复扩增，且三核苷酸重复次数可随着世代的递增而呈现累加效应。核苷酸重复扩增，且三核苷酸重复次数可随着世代的递增而呈现累加效应。此病此病此病此病称为三核苷酸重复扩增病（称为三核苷酸重复扩增病（称为三核苷酸重复扩增病（称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotide repeat expansion diseasestrinucleotide repeat expansion diseasestrinucleotide repeat expansion diseasestrinucleotide repeat expansion diseases，TREDsTREDsTREDsTREDs）脆性脆性脆性脆性X X X X综合征（综合征（综合征（综合征（Fragile X syndromeFragile X syndromeFragile X syndromeFragile X syndrome，FRAXFRAXFRAXFRAX），患者），患者），患者），患者X X X X染色体的染色体的染色体的染色体的Xq27.3Xq27.3Xq27.3Xq27.3处有一脆性位点（处有一脆性位点（处有一脆性位点（处有一脆性位点（fragile sitefragile sitefragile sitefragile site）呈细丝样，其所连接）呈细丝样，其所连接）呈细丝样，其所连接）呈细丝样，其所连接的长臂末端似随体。的长臂末端似随体。的长臂末端似随体。的长臂末端似随体。F F F FRARARARAX X X X遗传基础是遗传基础是遗传基础是遗传基础是DNADNADNADNA扩增引起，扩增引起，扩增引起，扩增引起，FMRFMRFMRFMR-1 1 1 1基因基因基因基因(fragilefragilefragilefragile X mental retardationX mental retardationX mental retardationX mental retardation-1 1 1 1)位于位于位于位于Xq27.3Xq27.3Xq27.3Xq27.3，其，其，其，其5555端非翻端非翻端非翻端非翻译区有一段串联重复序列（译区有一段串联重复序列（译区有一段串联重复序列（译区有一段串联重复序列（CGGCGGCGGCGG）n n n n 具多态性，正常人为具多态性，正常人为具多态性，正常人为具多态性，正常人为6 6 6 650505050个，携带者拷贝数个，携带者拷贝数个，携带者拷贝数个，携带者拷贝数505050502 2 2 200000000个无临床表现，患者拷贝数超过个无临床表现，患者拷贝数超过个无临床表现，患者拷贝数超过个无临床表现，患者拷贝数超过200200200200且且且且FMR-1 FMR-1 FMR-1 FMR-1 基因的基因的基因的基因的5555端发生端发生端发生端发生异常甲基化异常甲基化异常甲基化异常甲基化导致基因转录失活而发病导致基因转录失活而发病导致基因转录失活而发病导致基因转录失活而发病微卫星微卫星微卫星微卫星DNADNADNADNA（C C C CG G G GG G G G）n n n n 发生三核苷酸重复扩增突变发生三核苷酸重复扩增突变发生三核苷酸重复扩增突变发生三核苷酸重复扩增突变affected individualaffected individualaffected individualaffected individual（受累者）（受累者）（受累者）（受累者）脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调型（型（型（型（spinocerebellar ataxiaspinocerebellar ataxiaspinocerebellar ataxiaspinocerebellar ataxia，SCI1SCI1SCI1SCI1）遗）遗）遗）遗传方式传方式传方式传方式ADADADAD，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失调。调。调。调。ataxin-1ataxin-1ataxin-1ataxin-1致病基因定位于致病基因定位于致病基因定位于致病基因定位于6p236p236p236p23，微卫星微卫星微卫星微卫星DNADNADNADNA（CAGCAGCAGCAG）n n n n 发生发生发生发生三三三三核苷酸重复扩增核苷酸重复扩增核苷酸重复扩增核苷酸重复扩增动态突变，动态突变，动态突变，动态突变，正常人重复正常人重复正常人重复正常人重复6 6 6 63 3 3 39 9 9 9次，患者次，患者次，患者次，患者 4 4 4 41 1 1 181818181次次次次亨廷顿舞蹈症（亨廷顿舞蹈症（亨廷顿舞蹈症（亨廷顿舞蹈症（Huntington Huntington Huntington Huntington choreachoreachoreachorea，HDHDHDHD）AD AD AD AD亨廷顿舞蹈症患者基底神经元变性可引起广泛的脑萎缩，表现为不能控制的亨廷顿舞蹈症患者基底神经元变性可引起广泛的脑萎缩，表现为不能控制的亨廷顿舞蹈症患者基底神经元变性可引起广泛的脑萎缩，表现为不能控制的亨廷顿舞蹈症患者基底神经元变性可引起广泛的脑萎缩，表现为不能控制的颤搐和智能障碍进行性加重最终痴呆。由于定位于颤搐和智能障碍进行性加重最终痴呆。由于定位于颤搐和智能障碍进行性加重最终痴呆。由于定位于颤搐和智能障碍进行性加重最终痴呆。由于定位于4p16.34p16.34p16.34p16.3的的的的HuntingtHuntingtHuntingtHuntingti i i in n n n基因基因基因基因的的的的编码区编码区编码区编码区5555-（CAGCAGCAGCAG）n-n-n-n-3-3-3-3的动态突变，且（的动态突变，且（的动态突变，且（的动态突变，且（CAGCAGCAGCAG）n n n n的重复次数的重复次数的重复次数的重复次数与发病早晚、病情严重程度呈正比。正常与发病早晚、病情严重程度呈正比。正常与发病早晚、病情严重程度呈正比。正常与发病早晚、病情严重程度呈正比。正常亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白 有有有有9 9 9 935353535段谷氨酰胺拷段谷氨酰胺拷段谷氨酰胺拷段谷氨酰胺拷贝序列，如果是贝序列，如果是贝序列，如果是贝序列，如果是40404040120120120120段拷贝段拷贝段拷贝段拷贝异常异常异常异常亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白亨廷顿蛋白并相互并相互并相互并相互聚集聚集聚集聚集 神经节变性神经节变性神经节变性神经节变性Page Page 3636第四节第四节 DNADNA损伤的修复损伤的修复 生物体生物体存在多种存在多种DNADNA修复系统，当修复系统，当DNADNA受到损伤时受到损伤时，这些这些修复系统可以修复系统可以部分地部分地修正修正DNADNA分子损伤，分子损伤，从而大大降低突变从而大大降低突变引起的有害效应引