疾病动物模型概论.ppt

人类疾病动物模型1-概概 念念 人人类类疾病疾病动动物模型是指生物医学研究物模型是指生物医学研究过过程中所建立起来的具有人程中所建立起来的具有人类类疾病模疾病模拟拟表表现现的的动动物物实验对实验对象及相关象及相关实验实验材料。材料。2-人人类类疾病疾病动动物模型物模型意意义义动动物模型的分物模型的分类类动动物模型的物模型的设计设计原原则则和注意事和注意事项项动动物模型的制作物模型的制作3-一、意一、意义义避免了人体避免了人体实验实验造成的造成的风险风险和和伦伦理理问题问题；利于研究利于研究发发病率低，病程病率低，病程长长的疾病；的疾病；可可严严格控制格控制实验实验条件，排除复条件，排除复杂杂因素，深入研因素，深入研究疾病某究疾病某专专一一问题问题，如年，如年龄龄、性、性别别、社会、文、社会、文化化经济经济等影响；等影响；样样品收集方便，品收集方便，结结果分析容易；果分析容易；比比较较人畜共患病病原体人畜共患病病原体对对人与人与动动物病物病变变的异同，的异同，更加全面了解疾病性更加全面了解疾病性质质。4-二、二、动动物模型的分物模型的分类类 按按产产生原因分生原因分类类 按系按系统统范范围围分分类类 按模型种按模型种类类分分类类5-（一）按（一）按产产生原因分生原因分类类 1、自、自发发性性动动物模型（物模型（Spontaneous Animal Models）2、诱发诱发性或性或实验实验性性动动物模型物模型（Experimental Animal Models）6-自自发发性性动动物模型物模型（Spontaneous Animal Models）是指是指实验动实验动物未物未经经任何有意任何有意识识的人工的人工处处置，在自置，在自然情况下所然情况下所发发生的疾病。包括突生的疾病。包括突变变系的系的遗传遗传疾病疾病和近交系的和近交系的肿肿瘤疾病模型。瘤疾病模型。突突变变系的系的遗传遗传疾病很多，可分疾病很多，可分为为代代谢谢性疾病、分性疾病、分子疾病和特种蛋白子疾病和特种蛋白质质合成异常性疾病。近交系的合成异常性疾病。近交系的肿肿瘤模型随瘤模型随实验动实验动物种属、品系的不同，其物种属、品系的不同，其肿肿瘤瘤的的发发生生类类型和型和发发病率有很大差异。病率有很大差异。7-利用利用这类动这类动物疾病模型来研究人物疾病模型来研究人类类疾病的最大疾病的最大优优点，就是疾点，就是疾病的病的发发生、生、发发展与人展与人类类相相应应的疾病很相似，均是在自然条件的疾病很相似，均是在自然条件下下发发生的疾病，其生的疾病，其应应用价用价值值就很高，但是就很高，但是这类这类模型来源模型来源较较困困难难，不可能大量，不可能大量应应用。用。一般自一般自发发性性动动物模型的物模型的获获得是通得是通过对过对各种各种动动物的疾病物的疾病进进行大行大规规模的普模的普查查，以，以发现发现自自发发性疾病的病例，然后通性疾病的病例，然后通过遗传过遗传育种，育种，将将这这种自种自发发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传遗传性性状的突状的突变变系，以供研究。近年来系，以供研究。近年来许许多多动动物物遗传遗传病的模型就是病的模型就是通通过这样过这样的方法建立的。在的方法建立的。在这这方面小鼠和大鼠的各种自方面小鼠和大鼠的各种自发发性性疾病模型开疾病模型开发发和和应应用得最多。用得最多。这类这类模型在模型在遗传遗传病、代病、代谢谢病、病、免疫缺陷病、内分泌疾病和免疫缺陷病、内分泌疾病和肿肿瘤等方面的瘤等方面的应应用正日益增多。用正日益增多。8-诱发诱发性或性或实验实验性性动动物模型物模型（Experimental Animal Models）实验实验性性动动物模型是指研究者通物模型是指研究者通过过使用物理的、化学的和生物使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于的致病因素作用于动动物，造成物，造成动动物物组织组织、器官或全身一定的、器官或全身一定的损损害，出害，出现现某些某些类类似人似人类类疾病疾病时时的功能、代的功能、代谢谢或毒使或毒使动动物患物患相相应应的的传传染病，又如用化学致癌染病，又如用化学致癌剂剂、放射、放射线线、致癌病毒、致癌病毒诱发诱发动动物的物的肿肿瘤等。瘤等。诱发诱发性疾病性疾病动动物模型具有能在短物模型具有能在短时间时间内复制出大量疾病模型，内复制出大量疾病模型，并能并能严严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而要等特点，因而为为近代医学研究所常用，特近代医学研究所常用，特别别是是药药物物筛选筛选研研究工作所首究工作所首选选。但。但诱发诱发模型和自然模型和自然产产生的疾病模型在某些方生的疾病模型在某些方面面毕毕竟存在一定差异。因此在竟存在一定差异。因此在设计诱发设计诱发性性动动物模型要尽量克物模型要尽量克服其不足，服其不足，发挥发挥其特点。其特点。9-必必须须指出，以上两种指出，以上两种动动物模型各有其物模型各有其优优缺点。事缺点。事实实上很多上很多疾病可用不同方式疾病可用不同方式获获得。例如已知有不少自得。例如已知有不少自发发性性肿肿瘤模型，瘤模型，也可用各种致癌也可用各种致癌剂诱发产剂诱发产生生肿肿瘤模型。瘤模型。值值得注意的是它得注意的是它们们在在发发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发发性性肿肿瘤和瘤和诱发诱发性性肿肿瘤瘤对药对药物的敏感性有明物的敏感性有明显显区区别别。此外，。此外，大部分自大部分自发发性性动动物模型是通物模型是通过过人人为为定向培育而成的，定向培育而成的，毕毕竟竟不同于人不同于人类类自然自然发发病情况，因此，自病情况，因此，自发发和和诱发诱发模型所具有模型所具有的的优优缺点只是相缺点只是相对对的。的。对对使用者来使用者来说说，最重要的是所，最重要的是所选择选择的模型究竟能否达到研究目的。的模型究竟能否达到研究目的。10-（二）按系（二）按系统统范范围围分分类类1、疾病的基本病理、疾病的基本病理过过程程动动物模型物模型2、各系、各系统统疾病疾病动动物模型物模型 11-疾病的基本病理疾病的基本病理过过程程动动物模型物模型 这类动这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变变化化过过程的模型。致病因素在一定条件下作用于程的模型。致病因素在一定条件下作用于动动物，使物，使动动物物组织组织、器官或全身造成一定病理、器官或全身造成一定病理损伤损伤，出，出现现各种功能、各种功能、代代谢谢和形成和形成结结构的构的变变化，其中有些化，其中有些变变化是各种疾病都可化是各种疾病都可能能发发生的，不是各种疾病所特有的一些生的，不是各种疾病所特有的一些变变化，如化，如发热发热、缺氧、水缺氧、水肿肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电电解解质质紊乱、酸碱平衡障碍等，我紊乱、酸碱平衡障碍等，我们们称之称之为为疾病的基本病理疾病的基本病理过过程。程。12-各系各系统统疾病疾病动动物模型物模型是指与人是指与人类类各系各系统统疾病相疾病相应应的的动动物模型。如心物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神分泌、神经经、运、运动动等系等系统统疾病模型，疾病模型，还还包括包括各种各种传传染病、寄生虫病、地方病、染病、寄生虫病、地方病、维维生素缺生素缺乏病、物理乏病、物理损伤损伤性疾病、性疾病、职业职业病和化学中毒病和化学中毒性疾病的性疾病的动动物模型。物模型。13-（三）按模型种（三）按模型种类类分分类类 疾病模型的种疾病模型的种类类包括整体包括整体动动物、离体器官和物、离体器官和组织组织、细细胞株等。疾病的胞株等。疾病的动动物模型是常用的疾病模型之物模型是常用的疾病模型之 一，也一，也是研究人是研究人类类疾病的常用手段。疾病的常用手段。生物医学科研生物医学科研专业设计专业设计中常要考中常要考虑虑如何建立如何建立动动物模型物模型的的问题问题，因，因为为很多很多阐阐明疾病及明疾病及疗疗效机制的效机制的实验实验不可能不可能或不或不应该应该在病人身上在病人身上进进行。常要依行。常要依赖赖于复制于复制动动物模型，物模型，但一定要但一定要进进行周密行周密设计设计，设计时设计时要遵循下列一些原要遵循下列一些原则则。14-三、三、动动物模型的物模型的设计设计原原则则可比性可比性 可重复性可重复性可靠性可靠性适用性和可控性适用性和可控性 易行性和易行性和经济经济性性15-可可 比比 性性能能够够找到与人找到与人类类疾病相同的疾病相同的动动物自物自发发性疾病当然最好。例如性疾病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原日本人找到的大白鼠原发发性高血性高血压压就是研究人就是研究人类类原原发发性高血性高血压压的理想模型，老母猪自的理想模型，老母猪自发发性冠状性冠状动动脉粥脉粥样样硬化是研究人硬化是研究人类类冠心病的理想模型；自冠心病的理想模型；自发发性狗性狗类风类风湿性关湿性关节节炎与人炎与人类类幼年型幼年型类风类风湿性关湿性关节节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。炎十分相似，也是一种理想模型，等等。与人与人类类完全相同的完全相同的动动物自物自发发性疾病模型性疾病模型毕毕竟不可多得，往往竟不可多得，往往需要人工加以复制。需要人工加以复制。为为了尽量做到与人了尽量做到与人类类疾病相似，首先要疾病相似，首先要注意注意动动物的物的选择选择。其次，。其次，为为了尽可能做到模型与人了尽可能做到模型与人类类相似，相似，还还要在要在实实践中践中对对方法不断加以改方法不断加以改进进。如果如果动动物模型与物模型与临临床情况不相似，在床情况不相似，在动动物身上有效治物身上有效治疗疗方案方案就不一定能用于就不一定能用于临临床，反之亦然。床，反之亦然。16-可可 重重 复复 性性 理想的理想的动动物模型物模型应该应该是可重复的，甚至是可以是可重复的，甚至是可以标标准准化的。化的。为为了增了增强强动动物模型复制物模型复制时时的重复性，必的重复性，必须须在在动动物品物品种、品系、年种、品系、年龄龄、性、性别别、体重、健康情况、体重、健康情况、饲饲养养管理；管理；实验实验及及环环境条件，季境条件，季节节、昼夜、昼夜节节律、律、应应激、激、室温、湿度、气室温、湿度、气压压、消毒、消毒灭灭菌；菌；实验实验方法步方法步骤骤；药药品生品生产产厂家、批号、厂家、批号、纯纯度度规规格、格、给药剂给药剂型、型、剂剂量、途径、方法；麻醉、量、途径、方法；麻醉、镇镇静、静、镇镇痛等用痛等用药药情况；情况；仪仪器型号、灵敏度、精确度；器型号、灵敏度、精确度；实验实验者操作技者操作技术术熟熟练练程度等等方面保持一致，因程度等等方面保持一致，因为为一致性是重一致性是重现现性性的可靠保的可靠保证证。17-可可 靠靠 性性 复制的复制的动动物模型物模型应该应该力求可靠地反映人力求可靠地反映人类类疾病，疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代代谢谢、结结构构变变化，化，应应具具备该备该种疾病的主要症状和种疾病的主要症状和体征，体征，经经化化验验或或X光照片、心光照片、心电图电图、病理切片等、病理切片等证实证实。若易自。若易自发发地出地出现现某些相某些相应应病病变变的的动动物，就物，就不不应应加以加以选选用，易用，易产产生与复制疾病相混淆的疾病生与复制疾病相混淆的疾病者也不宜者也不宜选选用。用。18-适用性和可控性适用性和可控性 供医学供医学实验实验研究用的研究用的动动物模型，在复制物模型，在复制时时，应应尽量考尽量考虑虑到今后到今后临临床床应应用和便于控制其疾病的用和便于控制其疾病的发发展，以利于研究的开展。展，以利于研究的开展。19-易行性和易行性和经济经济性性在复制在复制动动物模型物模型时时，所采用的方法，所采用的方法应应尽量做到容易尽量做到容易执执行和合乎行和合乎经济经济原原则则。小小动动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类类疾病疾病模型。它模型。它们们容易做到容易做到遗传遗传背景明确，体内微生物可加控制，模型性背景明确，体内微生物可加控制，模型性显显著且著且稳稳定，年定，年龄龄、性、性别别、体重等可任意、体重等可任意选择选择，而且价廉易得、便，而且价廉易得、便于于饲饲养管理，因此可尽量采用。养管理，因此可尽量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质质炎等）研究需要炎等）研究需要外，尽量不用灵外，尽量不用灵长类动长类动物。除了在物。除了在动动物物选择选择上要考上要考虑虑易行性和易行性和经济经济性原性原则则外，而且在模型复制的方法上、指外，而且在模型复制的方法上、指标标的的观观察上也都要注意察上也都要注意这这一原一原则则。设计动设计动物模型物模型时时除了要了解掌握上述一些原除了要了解掌握上述一些原则则外，外，还还要注意下列一要注意下列一些些问题问题。20-（一）注意（一）注意环环境因素境因素对对模型模型动动物的影响物的影响 复制模型的成复制模型的成败败往往与往往与环环境的改境的改变变有密切关有密切关系。系。拥挤拥挤、饮饮食改食改变变、过过度光照、噪音、屏障系度光照、噪音、屏障系统统的破坏等，任何一的破坏等，任何一项项被忽被忽视视都可能都可能给给模型模型动动物物带带来来严严重影响。除此以外，复制重影响。除此以外，复制过过程中固定、出程中固定、出血、麻醉、手血、麻醉、手术术、药药物和并物和并发发症等症等处处理不当，同理不当，同样样会会产产生生难难以估量的以估量的恶恶果。因此，要求尽可能使果。因此，要求尽可能使模型模型动动物物处处于最小的于最小的变动变动和最少的干和最少的干扰扰之中。之中。21-（二）（二）不能盲目使用近交系不能盲目使用近交系动动物，不然会物，不然会导导致致 不能控制因素不能控制因素进进入入实验实验例如自例如自发发性糖尿病大鼠性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖除具有糖尿病尿病临临床特征外，床特征外，还发现还发现多种病理多种病理变变化（外周神化（外周神经经系系统严统严重病重病变变、睾丸萎、睾丸萎缩缩、甲状腺炎、胃、甲状腺炎、胃溃疡溃疡、恶恶性淋巴瘤等）。因此要有目的地性淋巴瘤等）。因此要有目的地选择选择。半个世。半个世纪纪以来，近交系的开以来，近交系的开发发不断提供着新的不断提供着新的动动物模型物模型材料，大、小鼠疾病作材料，大、小鼠疾病作为为模型在医学使用量已高模型在医学使用量已高达达7090%。22-（三）（三）动动物物进进化的高化的高级级程度并不意味着所有器官程度并不意味着所有器官 和功能接近于人的程度和功能接近于人的程度 复制复制动动物模型物模型时时，在条件允，在条件允许许的情况下，的情况下，应应尽量尽量考考虑选虑选用与人相似、用与人相似、进进化程度高的化程度高的动动物作模型。但不物作模型。但不能因此就能因此就认为进认为进化程度越高等的化程度越高等的动动物其所有器官和功物其所有器官和功能越接近于人。能越接近于人。例如，非人灵例如，非人灵长类诱发动长类诱发动脉粥脉粥样样硬化硬化时时，病，病变变部位部位经经常在小常在小动动脉、即使出脉、即使出现现在大在大动动脉也与人脉也与人类类分布不同。分布不同。据据报导报导用用鸽鸽（White Gameau Pigeon）作）作这类这类模型模型时时，胸主胸主动动脉出脉出现现的黄斑面的黄斑面积积可达可达10%，镜镜下下变变化与人也化与人也比比较较相似，因此也广泛被研究者使用。相似，因此也广泛被研究者使用。23-（四）正确地（四）正确地评评估估动动物疾病模型物疾病模型 应该应该懂得没有一种懂得没有一种动动物模型能完全复制人物模型能完全复制人类类疾病真疾病真实实情况，情况，动动物物毕毕竟不是人体的竟不是人体的缩缩影。模型影。模型实实验验只是一种只是一种间间接性研究，只可能在一个局部或几个接性研究，只可能在一个局部或几个方面与人方面与人类类疾病相似。因此，模型疾病相似。因此，模型实验结论实验结论的正确的正确性只是相性只是相对对的，最的，最终终必必须须在人体身上得到在人体身上得到验证验证。复。复制制过过程中一旦出程中一旦出现现与人与人类类疾病不同的情况，必疾病不同的情况，必须须分分析其分岐范析其分岐范围围和程度，找到相平行的共同点，正确和程度，找到相平行的共同点，正确评评估哪些是有价估哪些是有价值值的。的。24-四、四、动动物模型的制作物模型的制作1、查查找文献并咨找文献并咨询动询动物物实验实验所需所需动动物和条件物和条件是是 否可行，了解前人所否可行，了解前人所积积累的累的经验经验，避免，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲低水平的重复或缺乏科学依据的盲动动所造所造成人力成人力 物力的浪物力的浪费费；2、从、从动动物品种品系年物品种品系年龄龄性性别别体重生物学特点体重生物学特点动动物微生物物微生物污污染染级别级别等方面等方面选选取最可比取最可比拟拟的的动动物，不可物，不可认为选认为选越高越高级动级动物可比性越物可比性越高。高。25-第二节 自发性动物模型一、免疫缺陷一、免疫缺陷动动物模型物模型免疫缺陷免疫缺陷动动物：是指由于先天性物：是指由于先天性遗传遗传突突变变或用或用人工方法造成一种或多种免疫系人工方法造成一种或多种免疫系统组统组成成分成成分缺陷的缺陷的动动物。物。1、B淋巴淋巴细细胞功能缺陷胞功能缺陷动动物：物：CBA/N小鼠小鼠 2、T淋巴淋巴细细胞功能缺陷胞功能缺陷动动物物:裸鼠裸鼠 3、NK细细胞功能缺陷胞功能缺陷动动物：物：Beige小鼠小鼠 4、联联合免疫缺陷合免疫缺陷动动物：物：SCID小鼠小鼠26-裸鼠裸小鼠裸小鼠(nu)指先天性无胸腺的裸指先天性无胸腺的裸小鼠。小鼠。主要特征：全身主要特征：全身无毛无毛，呈呈裸体裸体外表，外表，无胸腺无胸腺，缺乏成熟缺乏成熟T细细胞的功胞的功能，能，B细细胞功能基本胞功能基本正常。正常。27-二、二、遗传遗传性高血性高血压压大鼠模型大鼠模型自自发发性性高血高血压压(SHR)是是1963年在日本由年在日本由冈冈本和本和Aoki从从Wistar大鼠中大鼠中筛选筛选培育而成培育而成,血血压压呈持呈持续续升高，雄性升高，雄性SHR还还拌有广泛拌有广泛结节结节性性动动脉周脉周围围炎炎,被用作被用作结节结节性性动动脉周脉周围围炎炎动动物模型。物模型。三、糖尿病三、糖尿病动动物模型物模型 1、自、自发发性糖尿病性糖尿病BB Wistar大鼠模型大鼠模型 2、自、自发发性糖尿病性糖尿病NSY小鼠模型小鼠模型 3、自、自发发性非肥胖糖尿病性非肥胖糖尿病GK大鼠模型大鼠模型 4、自、自发发性性遗传遗传糖尿病中国地鼠模型糖尿病中国地鼠模型四、自四、自发肿发肿瘤疾病瘤疾病动动物模型物模型28-第三节诱发性人类疾病动物模型一、心血管疾病一、心血管疾病动动物模型物模型 1、动动脉粥脉粥样样硬化硬化动动物疾病模型物疾病模型二、呼吸系二、呼吸系统统疾病疾病动动物模型物模型 1、慢性支气管炎、慢性支气管炎 2、哮喘性肺炎、哮喘性肺炎四、消化系四、消化系统统疾病模型疾病模型 1、病毒性肝炎疾病、病毒性肝炎疾病 动动物模型物模型 五、造血系五、造血系统统疾病模型疾病模型 1、贫贫血疾病血疾病动动物模型物模型 2、维维生素生素E缺乏的溶血性缺乏的溶血性贫贫血模型血模型 六、神六、神经经系系统统疾病疾病动动物模型物模型七、七、肿肿瘤疾病瘤疾病动动物模型物模型29-