病理生理学IRI诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞呼吸爆发.ppt

第十章 缺血再灌注损伤主要内容主要内容v概述概述概述概述v缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤的原因及条件再灌注损伤的原因及条件再灌注损伤的原因及条件再灌注损伤的原因及条件v缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制v缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤时机体的功能、代谢变化再灌注损伤时机体的功能、代谢变化再灌注损伤时机体的功能、代谢变化再灌注损伤时机体的功能、代谢变化v缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础再灌注损伤防治的病理生理基础 http:/心脏介入手术心脏介入手术经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内成形术（成形术（PTCA）放置支架放置支架PTCAPTCA结合支架支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 http:/缺血缺血-再灌注损伤概念再灌注损伤概念缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。化的综合症。许多组织器官都有许多组织器官都有IRI现象现象:心、脑、肝、肾等。心、脑、肝、肾等。http:/钙反常钙反常（calcium paradoxcalcium paradox）：）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2 2分钟后再以含钙溶液灌注分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常氧反常（oxygen paradoxoxygen paradox）：）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pHpH反常反常（pH paradoxpH paradox）：）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为称为pHpH反常。反常。http:/第一节第一节 IRIIRI原因和影响因素原因和影响因素原因原因 引起血流重新恢复的因素引起血流重新恢复的因素1.组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应2.新的医疗技术的应用新的医疗技术的应用3.体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术4.心脏骤停后心、肺、脑复苏心脏骤停后心、肺、脑复苏5.其他其他 短肢再植、器官移植短肢再植、器官移植 http:/第一节第一节 IRIIRI原因和影响因素原因和影响因素影响因素影响因素 1.缺血时间缺血时间 2.侧支循环侧支循环 3.对氧的需求程度对氧的需求程度 4.再灌注条件：低压、低温、低再灌注条件：低压、低温、低pH、低、低 钙、低钠、高钾、高镁可减轻再灌注损伤。钙、低钠、高钾、高镁可减轻再灌注损伤。http:/第二节第二节 IRIIRI的发生机制的发生机制(Mechanisms of(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)ischemia-reperfusion injury)缺血期：缺血期：ATP合成减少合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：再灌期：恢复供氧产生自由基恢复供氧产生自由基 Ca2+超载超载 炎症反应炎症反应-白细胞的作用白细胞的作用 http:/一、自由基产生增多及其损害作用一、自由基产生增多及其损害作用 自自由由基基指指外外层层轨轨道道上上有有未未配配对对电电子子的的原原子子、原原 子子团团或或分分子子的的总总称称。化化学学性性质质非非常常活活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。锁反应。http:/自由基的种类自由基的种类(Categories of free(Categories of free radicals)radicals)2.脂性自由基脂性自由基(lipid free radical)3.其他其他(others)1.氧自由基氧自由基(oxygen free radical，OFR)e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2 http:/氧自由基氧自由基(oxygen free(oxygen free radical,OFRradical,OFR)O O2 2线线粒粒体体9899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 羟自由基羟自由基 OHOH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）清清除除 http:/一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基精氨酸精氨酸NOSNOSNONO氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根ONOOONOO-多聚不饱和多聚不饱和脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LOLO烷过氧自由基烷过氧自由基 LOOLOO活性氧：化学性质活泼的含氧物质。活性氧：化学性质活泼的含氧物质。http:/ IRIIRI诱导自由基产生机制诱导自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增儿茶酚胺增 加和氧化加和氧化o 自由基清除自由基清除 能力降低能力降低 http:/ IRIIRI诱导自由基产生机制诱导自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞 呼吸爆发呼吸爆发(respiratory burst)(respiratory burst)和氧爆发和氧爆发(oxygen burst)(oxygen burst)，产生自由基，产生自由基o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 http:/ IRIIRI诱导自由基产生机制诱导自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 http:/ IRIIRI诱导自由基产生机制诱导自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基产生自由基o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 http:/ IRIIRI诱导自由基产生机制诱导自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 VitEVitE、A A、C CGSH-PX GSH-PX CATCATSODSOD http:/自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强v破坏膜的正常结构v间接抑制膜蛋白功能v促进自由基及其他生物活性物质生成vATP生成减少 http:/自由基的损伤作用自由基的损伤作用2.2.蛋白功能异常蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体 OH毒性作用，染色体畸变、碱基羟化、DNA断裂 http:/二、钙超载（二、钙超载（calcium overloadcalcium overload）钙超载钙超载 各种原因引起的细胞内钙含量异常各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为。象，称为。http:/Na Na+-Ca -Ca 2+2+载体载体Ca2+2+B Pr线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+Ca 2+2+Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVDCROC细胞内细胞内CaCa2+2+的稳态调节的稳态调节 http:/ IRIIRI引起钙超载的机制引起钙超载的机制1 Na1 Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常v胞内高胞内高NaNa+的影响的影响3Na3Na+/Ca/Ca2+2+NaNa+NaNa+/H/H+v胞内高胞内高H H+的影响的影响 http:/ IRIIRI引起钙超载的机制引起钙超载的机制1 1 NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常v蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）活化的影响）活化的影响PIPPIP2 2PKCPKCGqGqNENE11受体受体 CaCa2 2CaCa2 2H H+NaNa+3Na3Na+CaCa2+2+http:/2 2 生物膜损伤生物膜损伤 v细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加缺血缺血-胞膜正常结构破坏胞膜正常结构破坏再灌再灌-自由基的损伤自由基的损伤激活磷脂酶激活磷脂酶-膜磷脂降解膜磷脂降解 v线粒体膜损伤线粒体膜损伤v肌浆网膜损伤肌浆网膜损伤 IRIIRI引起钙超载的机制引起钙超载的机制 http:/钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成促进氧自由基生成加重酸中毒加重酸中毒破坏细胞（器）膜破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍线粒体功能障碍激活多种酶激活多种酶 http:/钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体线粒体肌浆网肌浆网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤 http:/三、白细胞的作用三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。http:/IRIIRI时白细胞增多的机制时白细胞增多的机制1.1.黏附分子生成增多黏附分子生成增多黏附分子生成增多黏附分子生成增多 黏附分子黏附分子黏附分子黏附分子(adhesion molecule):(adhesion molecule):(adhesion molecule):(adhesion molecule):指由细胞合指由细胞合指由细胞合指由细胞合成的成的成的成的,可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称，如整合素、选择之间黏附的一大类分子的总称，如整合素、选择之间黏附的一大类分子的总称，如整合素、选择之间黏附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。2.2.2.2.趋化因子生成增多趋化因子生成增多趋化因子生成增多趋化因子生成增多 http:/细胞损伤细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管口径改变微血管通透性增加微血管通透性增加再灌注再灌注损伤损伤 http:/IRIIRI的主要发病机制的主要发病机制再灌注再灌注中性粒细胞中性粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O O2 2CaCa2+2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复 http:/第三节第三节 IRIIRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化 http:/一、一、IRIIRI对心功能的影响对心功能的影响 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NONO减少减少 心功能心功能 变化变化 心肌舒缩心肌舒缩 功能降低功能降低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)(myocardial stunning)：是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后并不立刻恢复，常需数小时、数天或数周并不立刻恢复，常需数小时、数天或数周才能恢复正常，其特征为收缩功能障碍。才能恢复正常，其特征为收缩功能障碍。http:/ 心肌代谢心肌代谢变化变化 ATPATP含量降低含量降低ATPATP合成的前体物质不足合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏细胞膜破坏肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤线粒体损伤心肌超微心肌超微结构变化结构变化IRIIRI对心功能的影响对心功能的影响 http:/19681968年由年由AmesAmes率先报道脑缺血率先报道脑缺血-再灌注损伤。再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑二、脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化 http:/脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化脑能量代谢变化脑能量代谢变化 http:/脑脑IRIIRI损伤的变化损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）脑水肿脑水肿脑细胞坏死脑细胞坏死 http:/三、小肠的三、小肠的IRIIRI粘膜损伤为主要特征粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡润、出血和溃疡19811981年年GreenbergGreenberg介绍了肠缺血介绍了肠缺血-再灌注损伤再灌注损伤黄嘌呤酶活性高黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基缺血时产生大量自由基 http:/其它器官其它器官IRIIRI 19721972年年FloreFlore研究肾缺血研究肾缺血-再灌注损伤再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死19781978年年ModryModry报道了肺再灌注综合征报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿肺气肿、肺水肿骨骼肌缺血骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝缺血肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 http:/第四节第四节 IRIIRI的防治原则的防治原则缩短缺血时间缩短缺血时间采用低压、低温再灌注采用低压、低温再灌注清除自由基清除自由基减轻钙超载减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用中性粒细胞抑制剂的应用 http:/作作 业业一、名词解释：一、名词解释：一、名词解释：一、名词解释：1 1 1 1、respiratory burstrespiratory burst2 2、自由基、自由基3 3、心肌顿抑、心肌顿抑(myocardial stunning)(myocardial stunning)4 4、钙超载、钙超载5 5、oxygen paradoxoxygen paradox二、问答题：二、问答题：1 1、IRIIRI诱导自由基产生机制。诱导自由基产生机制。2 2、IRIIRI时自由基的损伤作用时自由基的损伤作用3 3、钙超载引起再灌注损伤的机制、钙超载引起再灌注损伤的机制 http:/小结小结IRIIRI概念概念IRIIRI损伤的发生机制损伤的发生机制重要器官的重要器官的IRIIRI损伤的变化损伤的变化 http:/清除自由基清除自由基1 1 1 1、低分子清除剂、低分子清除剂、低分子清除剂、低分子清除剂存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：VitE(VitE(VitE(VitE(还原还原还原还原超氧阴离子、单线态氧、脂性自由基超氧阴离子、单线态氧、脂性自由基超氧阴离子、单线态氧、脂性自由基超氧阴离子、单线态氧、脂性自由基)，VitAVitAVitAVitA（清（清（清（清除单线态氧抑制脂质过氧化）。除单线态氧抑制脂质过氧化）。除单线态氧抑制脂质过氧化）。除单线态氧抑制脂质过氧化）。存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨酸，酸，酸，酸，VitCVitCVitCVitC，还原型谷胱甘肽，还原型辅酶，还原型谷胱甘肽，还原型辅酶，还原型谷胱甘肽，还原型辅酶，还原型谷胱甘肽，还原型辅酶等等等等2 2 2 2、酶性清除剂、酶性清除剂、酶性清除剂、酶性清除剂SODSODSODSOD，CATCATCATCAT，GSH-GSH-GSH-GSH-PxPxPxPx，ceruloplasminceruloplasminceruloplasminceruloplasmin等等等等e-_O2e-_O2 http:/