结外NKT淋巴瘤的诊疗.ppt

结外结外NK/T淋巴瘤的诊疗淋巴瘤的诊疗 概述结外NK/T细胞淋巴瘤extranodalnaturalkiller(NK)/T-celllymphoma,ENKTL是WHO2008年发布的关于淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型。大部分恶性细胞来源于NK细胞(CD2+，CD56+，胞质CD3+及EBV+)，但也有很少一部分来源于表达EBV+CD56-的细胞毒性T细胞，约占恶性淋巴瘤的2-10%。在亚洲国家以及部分南美洲国家中发病率高，约占总发病人数70%以上，而在欧美国家发病率低，仅占21%左右。以面部中线部位的破坏为特征，并与EBV密切相关，好发于中青年男性。男女患病比例为2-3.3:1，中位年龄为45-50岁。临床特征2008年WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型：ENKL（鼻型）和侵袭性NK细胞白血病。NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。然而，ENKL可能还存在鼻外表现。ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。发病率约3:1。ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血。如发生在皮肤，可表现为结节溃疡和粘膜红斑等;如发生在胃肠道可引起腹痛、肠梗阻，甚至肠穿孔。还有极少数病例发病时即表现为全身播散，多数病例伴有B症状(6个月内不明原因的体重下降10%;原因不明的发热;盗汗)和嗜血细胞综合征(1.发热;2.血细胞减少;3.肝脾肿大;4.骨髓增生减少或增生异常;5.肝功能异常)。两者骨髓累及率低，中枢神经系统侵犯少见。与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（68%vs27%），肿块5cm(68%vs12%)，超过2个鼻外病变部位（55%vs16%），LDH水平升高（60%vs45%）和B症状（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的预后较好，5年OS率（42%vs9%）较高，中位OS（19个月vs.4个月）更长。根据国际T细胞淋巴瘤项目的结果，所有ENKL患者的5年总体生存（OS）率为32%，中位OS约为8个月。诊断组织病理学特征弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃疡。淋巴瘤细胞多种多样，但是通常为中等大小或小细胞和大细胞混杂在一起。诊断活检中坏死很常见，而且很可能会延误诊断。活检样本应当包括病变的边缘，以便增加包括活性组织的机会。即便是在没有明显受累的区域，多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法。典型免疫表型CD20-、CD2+、胞浆CD3+(表面CD3-)、CD7+、CD8+、CD45RO+、CD43+、CD56+、T细胞受体(TCR)-、TCR-、TCR+、TCR和Ig基因通常是生殖细胞系（NK细胞谱系）EBV-EBER+。已经报告Ki-67表达可用于预测I/II期ENKL（鼻型）患者1.2。高Ki-67表达（65%或更高）与较短OS和无病生存期（DFS）相关。在多因素分析中，发现Ki-67表达及原发受累部位是总体生存期（OS）和无病生存期（DFS）的独立预后因素1。1.KimSJ,KimBS,ChoiCW,etal.Ki-67expressionispredictiveofprognosisinpatientswithstageI/IIextranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.AnnOncol2007;18:1382-1387.Availableat:2.YasudaH,SugimotoK,ImaiH,etal.Expressionlevelsofapoptosis-relatedproteinsandKi-67innasalNK/T-celllymphoma.EurJHaematol2009;82:39-45.Availableat:确诊必须依赖于组织病理学检查和充分的免疫表型分型。EBV感染始终存在，应当通过EBV编码RNA的原位杂交技术（EBER-ISH）测定。如果EBER-ISH结果为阴性，则提示应进行血液病理学检查以鉴别诊断。检查体检：对鼻咽部受累做完整ENT评估（包括韦氏环），并评估睾丸和皮肤。检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH）水平。检查：胸部、腹部和盆腔增强CT扫描，或带诊断质量CT的PET-CT扫描。除了鼻腔、硬腭和颅前窝的专用CT扫描，初始检查还必须进行鼻咽部MRI扫描。如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮方案，应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检查。推荐进行骨髓活检和穿刺。诊断时骨髓受累并不常见，且仅见于不到10%的患者中。形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER-ISH检测，如果为阳性，则考虑为受累。EBVDNA病毒载量与临床分期、疗效以及低生存率间有着很好的相关性1.2。EBVDNA6.1x107拷贝/mL或更高与无病生存期短相关。对于选定的病例有助于诊断的检查：育龄期妇女进行妊娠试验、讨论生育问题和精子储存、HIV检测计算NK/T细胞预后指数1.AuW-Y,PangA,ChoyC,etal.QuantificationofcirculatingEpstein-Barrvirus(EBV)DNAinthediagnosisandmonitoringofnaturalkillercellandEBV-positivelymphomasinimmunocompetentpatients.Blood2004;104:243-249.Availableat:2.KimHS,KimKH,KimKH,etal.WholebloodEpstein-BarrvirusDNAloadasadiagnosticandprognosticsurrogate:extranodalnaturalkiller/T-celllymphoma.LeukLymphoma2009;50:757-763.Availableat:国际预后指数（IPI）-ENKL患者的使用受到限制。Lee等人根据一项包括了262位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一个专用预后模型1。该模型根据是否存在4种预后因素（B症状、疾病分期、LDH和局部淋巴结受累）划分了生存结局不同的4个风险组。大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案放疗（RT）。没有危险因素（1组：低危）和一项危险因素（2组：低中危）的患者，5年OS率分别为81%和64%。对于存在2项危险因素（3组：中高危）和3或4项风险因素（4组：高危）的患者，对应的生存率分别为34%和7%。肿瘤局部入侵（LTI）（定义为骨侵袭和/或穿孔或侵袭皮肤），也与I/II期患者完全缓解的可能性低、无病生存率（DFS）缩短以及全身衰竭的高发生率（65%）有关2。1.LeeJ,SuhC,ParkYH,etal.ExtranodalnaturalkillerT-celllymphoma,nasal-type:aprognosticmodelfromaretrospectivemulticenterstudy.JClinOncol2006;24:612-618.Availableat:2.KimTM,ParkYH,LeeSY,etal.LocaltumorinvasivenessismorepredictiveofsurvivalthanInternationalPrognosticIndexinstageI(E)/II(E)extranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype.Blood2005;106:3785-3790.Availableat:分期淋巴瘤缓解标准治疗方案选择任何期的ENKL患者参加临床试验都是最佳选择。推荐的剂量为50Gy放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；或放疗40-52.8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPDSMILE继以放疗45-50.4Gy或VIPD继以放疗45-50.4GyAspaMetDex或SMILE方案一项对局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顾研究发现，单独放疗的CR率高于单独化疗(83%vs20%)；在接受化疗继以放疗的患者中，CR率提高至81%1。对于单独放疗组（66%；n=31）、放疗继以化疗组（77%；n=34）和化疗继以放疗组（74%；n=37）中的患者，5年OS率相似。1.LiY-X,YaoB,JinJ,etal.RadiotherapyasprimarytreatmentforstageIEandIIEnasalnaturalkiller/T-celllymphoma.JClinOncol2006;24:181-189.Availableat:JCOG0211:I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B症状以及LDH升高）接受同时放疗（50Gy）和3个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称DeVIC）。中位随访32个月，2年OS率为78%，而CR率为77%。韩国研究组进行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.8Gy）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（VIPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据NK/T细胞预后指数，其中9位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。预期的3年PFS和OS率分别为85%和86%。ENKL淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。几项研究证实L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。ORR和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和OS均为1年其ORR和CR率分别为79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。早期患者Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率可达93%，3年OS为80.4%。Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.First-line ifosfamide,methotrexate,etoposide and prednisolone chemotherapy+/-radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282进展期的NK/T细胞淋巴瘤患者有研究报道，一线均接受含蒽环类药物(CHOP)化疗失败，二线均采用IMEP方案治疗，RR为43.8%，CR为37.5%，5年OS为24.8%,进一步分析发现，一线化疗敏感的患者进展后再采用IMEP方案的CR率(60%)明显高于一线耐药的患者(17.6%)，由此作者认为IMEP方案可以作为一线CHOP敏感患者的二线治疗方案。UnoM,TsuchiyamaJ,MoriwakiA,etal.Invitroinductionofapoptosisfornasalangiocentricnaturalkillercelllymphoma-derivedcellline,NK-YS,byetoposideandcyclosporineAJ.BrJHaematol,2001,113(4):1009-1014NF-kB蛋白酶体抑制剂可通过减少NF-kB激活抑制淋巴瘤生长，体外及动物研究中均显示NF-kB蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK细胞凋亡1。近年来，Lee等报道，硼替佐米联合CHOP作为一线方案治疗进展期T细胞和NK/T细胞淋巴瘤，有13例患者完成了治疗，接受55疗程治疗后CR率为61.5%，只有1例患者出现粒细胞缺乏，表明这种抑制剂的加入使淋巴瘤化疗疗效提高，且所产生的毒性可耐受，由此研究认为该方案是进展期T细胞、NK/T细胞淋巴瘤可推荐的一线治疗方案2.3。1.ShenL，AuWY,GuoT,etal.Proteasomeinhibitorbortezomib-inducedapoptosisinnaturalkiller(NK)-cellleukemiaandlymphoma:aninvitroandinvivopreclinicalevaluationJ.Blood,2007,110(1):469-4702.LeeJ,SuhC,KangHJ,etal.PhasestudyofproteasomeinhibitorbortezomibplusCHOPinpatientswithadvanced,aggressiveT-cellorNK/T-celllymphomaJ.AnnOncol,2008,19(12):2079-20833.潘战和，黄慧强，林旭滨，等鼻型NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤预后因素探讨-附93例长期随访结果分析J.癌症，2005，24(12):1493对于HSCT在该类患者中的作用，相关的数据较少治疗后评估及附加治疗一项对接受HDT/ASCR的患者（n=47）的回顾性分析显示，对于CR期间进行HDT/ASCR的患者，移植组中5年疾病特异性生存率显著高于历史无移植对照组（分别为87%和68%）。多个回顾性患者系列和病例报告在ENKL治疗中也对异基因HSCT进行了评估。在一项对NK细胞恶性肿瘤进行的回顾性、基于问卷调查的研究（n=28；ENKL，n=22）中，化疗敏感和难治性患者主要使用清髓性方案后，进行异基因HSCT。在该系列患者中，2年PFS和OS率分别为34%和40%。多个病例数较少的报告显示复发/难治性ENKL患者进行异基因HSCT后，具有较好的远期结局，取得3-5年的持续缓解。NK细胞肿瘤研究组进行的一项回顾性研究中，一小组ENKL（鼻型）患者进行了异基因HSCT（n=15）治疗。2名患者在移植后存活，并且保持CR达56+个月和78+个月；1名患者移植后2个月时死于该病，2名患者在CR中死亡。NCCN推荐由于ENKL是极少见的恶性肿瘤，尚没有随机临床试验来比较不同的治疗方案。因此对ENKL患者还没有建立标准治疗。大部分现有数据都来源于回顾性分析和小型前瞻性研究。推荐ENKL患者在擅长治疗此病的治疗中心接受治疗，并且如果可能，参加临床试验。谢谢！