晚期乳腺癌治疗.05.09讲课教育.ppt.ppt

AgeDistributionDatafromShanghaiCancerInstitute5-yr disease-free5-yr recurrenceGain from adjuvant chemotherapy70%30%70%10%20%l Risk reduction:30%20%,10/30=33%l Absolute benefit:10%70%always free 20%always recurred超过超过2/3的乳腺癌复发为远处转移的乳腺癌复发为远处转移远处转移远处转移(61%-75%)5年生存率年生存率41.3%对侧乳腺癌对侧乳腺癌(9%-11%)5年生存率年生存率83.4%局部复发局部复发(16%-28%)5年生存率年生存率59.3%BIG=Breast International Group.Baum et al.Lancet.2002;359:2131.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;363:2747.晚期乳腺癌治疗目的晚期乳腺癌治疗目的控制疾病，缓解症状控制疾病，缓解症状提高患者的生活质量，延长提高患者的生活质量，延长高质量高质量的生存期的生存期全面评估全面评估内分泌内分泌化疗化疗乳腺癌的分子分型与内科治疗方法乳腺癌的分子分型与内科治疗方法靶向靶向靶向靶向内分泌内分泌内分泌内分泌化疗化疗化疗化疗LuminarA/BER（+）和）和/或或PR（+）Her-2阳性阳性所有类型所有类型MBC受体三阴性受体三阴性全身化疗全身化疗针对针对所有类型所有类型的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌晚期乳腺癌的化疗发展史晚期乳腺癌的化疗发展史1955196519751985199520052015Cyclophosphamide1959Methotrexate1971Doxorubicin1974Gemcitabine2004Capecitabine1998Lapatinib2006Accessedon-lineatfda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmDocetaxel1996Paclitaxel1994Trastuzumab2000Approvedspecificallyforfirst-lineuseinMBCNabpaclitaxel2005Ixabepilone2007Bevacizumab20085-FU1962Platinums晚期乳腺癌化疗适应证晚期乳腺癌化疗适应证病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移无病生存期（无病生存期（无病生存期（无病生存期（DFSDFS）2 2年年年年ERER和和和和PRPR阴性阴性阴性阴性既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效化疗的应用方法化疗的应用方法联合联合Vs.单药单药（ABVs.A）ORRTTPOS或或联合联合Vs.序贯序贯（ABVs.AB）TTP、OS未显示有明显优势未显示有明显优势联合化疗联合化疗VS.单药单药优先选择联合化疗优先选择联合化疗 有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或 有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或有临床症状，需要快速控制病情或 肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或 威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或 患者的耐受性较好患者的耐受性较好患者的耐受性较好患者的耐受性较好优先考虑单药化疗优先考虑单药化疗 无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或 无临床症状或无临床症状或无临床症状或无临床症状或 转移部位少转移部位少转移部位少转移部位少 辅助辅助首选蒽环蒽环蒽环类联合蒽环类联合紫杉类紫杉类AT蒽环类蒽环类CAF、CEFAC、EC未化疗未化疗CMF复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则多西他赛联合多西他赛联合卡培他滨卡培他滨TX紫杉醇吉联合紫杉醇吉联合吉西他滨吉西他滨GP或蒽环类及紫杉类治疗失败蒽环类及紫杉类治疗失败卡培他滨、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆、ABXFirst-LineSecond-LineDoxorubicin 35-50%125-30%1Epirubicin52-68%28%Paclitaxel29-63%119-57%Docetaxel47-65%139-58%Capecitabine 25%120-27%1Gemcitabine 23-37%113-41%1Vinorelbine 40-44%117-36%1Esteva F et al,Oncologist 2001(6):133-146单药治疗单药治疗MBC有效率有效率白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇III期临床试验期临床试验:试验设计试验设计随机分组随机分组(1:1)n=460注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟每每3周给药一次周给药一次无标准预处理无标准预处理紫杉醇紫杉醇175mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时每每3周给药一次周给药一次标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803MBCIII期临床试验期临床试验:注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）显著延长了患者的至肿瘤进展时间显著延长了患者的至肿瘤进展时间Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803标准紫杉醇标准紫杉醇l(n=224)1.000.750.500.250.00注射用紫杉醇（白蛋白注射用紫杉醇（白蛋白结合型）合型）(n=229)中位中位时间=23.0周周(19.426.1)中位中位时间=16.9wks(15.120.9)无无进展百分比展百分比P=0.006风险比比=0.75周周0816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104112120III期临床试验期临床试验:毒性毒性ABXn=229紫杉醇n=225不良事件(%)度度3434P 值中性粒细胞减少2593222 0.001血小板减少 10 100.290贫血 1 10 10.279发热性中性粒细胞减少 1 1 100.491脓毒性死亡 00ABXn=229紫杉醇 n=2253度感觉神经病变24(10%)5(2%)0.028缓解至1或2度的中位时间 22 天79天 Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803Capecitabine1,250mg/m2BIDdays114+Docetaxel175mg/m2day1Docetaxel100mg/m2day13-weeklycyclesn=255n=256OShaughnessy et al.JClinOncol.2002;20:2812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival1-year survivalDocetaxel25530%4.2 mo11.5 mo47%Docetaxel+Capecitabine25642%6.1 mo14.5 mo57%P-value0.0060.00010.0126NRSO14999研究：研究：多西他赛联合希罗达多西他赛联合希罗达vs.多西他赛多西他赛R主要研究终点主要研究终点:TTPGemzar1,250mg/m2BIDdays1，8+Paclitaxel175mg/m2day1Paclitaxel175mg/m2day13-weeklycyclesn=529OShaughnessy et al.JClinOncol.2002;20:2812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival529Paclitaxel+Gemzar415.218.5Paclitaxel262.915.8P-value0.00010.00010.018JHQG研究设计研究设计紫杉醇联合吉西他滨紫杉醇联合吉西他滨vs.紫杉醇紫杉醇R主要研究终点主要研究终点:TTP蒽环类和紫杉类均耐药蒽环类和紫杉类均耐药乳腺癌的化疗乳腺癌的化疗希罗达希罗达伊沙匹隆伊沙匹隆(Ixabepilone)希罗达希罗达 （2B2B）NVBGEMNVB希罗达希罗达NVBDDP/CBPGEMDDP/CBPphaseIIISpanishBreastCancerResearchGroup(GEICAM)trial 疗效：疗效：毒副作用：毒副作用：GEMNVBvs.NVBG3/4ANC下降下降66vs.44（p=0.0074）ANC减少性发热减少性发热11vs.6（p=0.15）非血液学毒性两组无显著差异非血液学毒性两组无显著差异蒽环和紫杉类治疗失败蒽环和紫杉类治疗失败GEMNVBvs.NVBLancet Oncology2007;8:219-225gemcitabine1200mg/m2days1and8vinorelbine30mg/m2days1and8q21dvinorelbine30mg/m2days1and8q21dPD252ptsMBCpretreatedwithanthracyclinesandtaxanes GEMNVBNVBPORR （%）36260.093PFS （mos）6.04.00.0028OS （mos）15.916.40.8Epothilone:Ixabepilone(BMS-247550)Bristol-Myers Squibb,New York,NYActivityinmultipletumormodelsLowsusceptibilitytotumorresistancemechanismsMRPandP-gpeffluxpumps()tubuilnoverexpression tubuilnmutationsAntitumoractivityintaxaneresistancemodelsS.cellulosumEpothiloneBIxabepilone59%36%23%22%35%12%41%StudyDesign:International,Randomized,PhaseIIItrial,BMS046Ixabepilone40 mg/m2 IV over 3 hrs Day 1,every 3 wks+Capecitabine1000 mg/m2 orally BID Days 1-14,every 3 wksCapecitabine1250 mg/m2 orally BID Days 1-14 every 3 wksPatients with metastatic or locally advanced breast cancerto anthracyclinesPRE/RESISTANTandtaxaneRESISTANT StratifiedbylvisceralmetastaseslpreviousMBCchemotherapylanthracyclineresistancelstudysitePDIxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone蒽环类耐药蒽环类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药晚期晚期（末次给药后（末次给药后进展）进展）3个月内个月内4个月内个月内辅助辅助/新辅助新辅助（末次给药后（末次给药后进展）进展）6个月内个月内12个月内个月内累积剂量累积剂量ADM：240mg/m2EPI:360mg/m2DiseaseCharacteristicsCapecitabine(n=377)Ixabepilone+Capecitabine(n=375)Medianage,yrs52(25-79)53(25-76)Previousmetastaticregimens,%09714948237413642diseasesites9089Lungand/orlivermetastases8484ERpositiveand/orPRpositive4947ER,PR,andHER2negative2624HER2positive1416IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAloneOverall response rate*I+C vs C:35%vs 14%(P .0001)PFS benefit for combination arm*(5.8 vs 4.2 mos)辅助化疗后快速复发辅助化疗后快速复发 （5.6 vs.2.8 mos）2008 SABCS*As determined by independent radiologic reviewMonthsProportionProgressionFree408121620240.00.20.40.60.81.0283236PFSbyIndependentRadiologicReviewCapecitabineIxabepilone+CapecitabineHR:0.75(95%CI:0.64-0.88)P=.0003Vahdat LT,et al.ASCO 2007.Abstract 1006.Grade3/4HematologicToxicity,%Capecitabine(n=368)Ixabepilone+Capecitabine(n=369)PValueLeukopenia657.0001Neutropenia1168.0001Thrombocytopenia48.011Febrileneutropenia14.001Anemia410.005 GradeGrade 3/43/4peripheralneuropathy:peripheralneuropathy:23%23%forixabepiloneforixabepilonepluscapecitabinevs0%forcapecitabinealonepluscapecitabinevs0%forcapecitabinealone 感觉神经感觉神经感觉神经感觉神经/累积性累积性累积性累积性/可逆性可逆性可逆性可逆性 中位恢复至中位恢复至中位恢复至中位恢复至G1orG1or基线基线基线基线:6weeks:6weeks nMorehematologictoxicityobservedinixabepilonearmIxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAloneOctober22,2007FDAApprovesIxempra(ixabepilone,Bristol-MyersSquibb)forAdvancedBreastCancerPatientsTheU.S.FoodandDrugAdministrationhasapprovedIxempra(ixabepilone),anewanti-cancertreatment,foruseinpatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancerwhohavenotrespondedtocertainothercancerdrugs.何时停药？治疗越长越好？何时停药？治疗越长越好？效不更方效不更方至病情进展或不可耐受的毒性选择其中一个药物选择其中一个药物用至进展或不可耐受的毒性更换其他一种化疗药更换其他一种化疗药希罗达，PLD更换成内分泌治疗更换成内分泌治疗耐受性好，作用机制不同，减少耐药停止用药（停止用药（6-8周期后），观察周期后），观察定期复查，进展再给予处理三种不同剂量多西他赛治疗三种不同剂量多西他赛治疗MBCDocetaxel60mg/m2Docetaxel75mg/m2Docetaxel100mg/m2N151188188Medianno.ofcycles(range)5(1-43)6(1-39)6(1-24)Medianrelativedoseintensity(range)0.99(0.7-1.5)0.98(058-1.13)0.97(0.58-1.1)Mediancumulativedose(range)303(59-2559)437(72-2926)533(98-2360)Responserate20%22%30%*MedianTTP13weeks15weeks17weeksMedianoverallsurvival11months10months12monthsGrade3-4toxicity10%Neutropenia76%84%93%Febrileneutropenia5%7%14%*Anemia6%9%14%Asthenia3%8%15%*P0.05Median OS28 months29 months0.05Gennari A,et al,JCO,2006,3912-8MANTA1 studyPossibleExplanationforMANTA1 study(Paclitaxelmaintenance)Use of concurrent endocrine therapy in 60%of hormone receptor-positive patientsControl arm patients actual received maintenance hormonal therapyThe concurrent of chemo and hormonal may reduce the efficacyToxicity of paclitaxel Sensory neuropathy grade 2 occurred in 26%,grade 3 in 6%and grade 4 in 2%of the patients in maintenancegrade ANC 24%GEICAM2001-01StudyPhaseIIItrial288 pts MBC2008 ESMOobservation PLD40mg/m2q28d6一线一线PLDObserPTTPms(From R)8.324.930.0008TTPms(From Initial)13.1810.060.00051y生存生存81660.04CR/PR/SDAT（50/75）6155pts78pts77ptsRA：ADMT：TXTPLD：脂质体ADM研究研究治疗方案治疗方案NTTP/PFS(m)OS,(m)Coates(1987)AC/CMFPuntilPDvsACx33056*vs410.7vs9.4Muss(1991)FACx6CMFx12vsFACx61459.4*vs3.221.2vs19.6Ejlertsen(1993)FECx18(+TAM)vsFECx6(+TAM)25414*vs1023*vs18Gregory(1997)VAC/VECx6MMMx6vsVAC/VEC/MMMx610010*vs713vs11Falkson(1998)Ax6CMFPTHx8vsAx619518.7*vs7.832.2vs28.7FESG(2000)FEC-75x11vsFEC-100 x4FEC-50 x8vsFEC-100 x439210.3*vs8.3*vs6.217.9vs18.9vs16.3Nooij(2003)CMFuntilPDvsCMFx61965.2*vs3.514vs14.4Gennari(2006)AP/EPx6-8Px8vsAP/EPx6-82158vs928vs29Alba(2007)ATx6PLDvsATx62888.38*vs5.06*Statisticallysignificant;assessedinfutilityanalysis.RandomizedStudiesofChemotherapyDurationinMBCMBC的化疗的化疗为何用？为何用？目的目的何时用？何时用？适应症适应症怎么用？怎么用？方法（联合、单药）方法（联合、单药）用何药？用何药？三级选用（蒽环，蒽环耐药，三级选用（蒽环，蒽环耐药，蒽环及紫杉均耐药）蒽环及紫杉均耐药）何时停？何时停？五种措施五种措施生物靶向治疗生物靶向治疗与化疗联合与化疗联合TargetedtherapiesforbreastcancermTORTamFTIFTIRhoBRhoBLammLammCENPCENPTKITKIMoAbMoAbAIHer-2阳性阳性MBCHerceptinLapatinibHER2阳性定义阳性定义IHC 3+IHC 3+CISH+CISH+FISH+FISH+或或或或蛋白过度表达蛋白过度表达基因扩赠基因扩赠免疫组织化学法免疫组织化学法(IHC)色素原位杂交法色素原位杂交法(CISH)荧光原位杂交法荧光原位杂交法(FISH)Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效单药治疗晚期乳腺癌的疗效 HO649gHO551gHO650HO649gHO551gHO650（关键试验）（关键试验）（关键试验）（关键试验）（期）期）期）期）（关键试验）（关键试验）（关键试验）（关键试验）_N(intent-to-treat)22246114N(intent-to-treat)22246114#CR817#CR817#PR26423#PR26423有效率有效率有效率有效率151511112626中位缓解期（月）中位缓解期（月）中位缓解期（月）中位缓解期（月）9.16.618.89.16.618.8中位生存期（月）中位生存期（月）中位生存期（月）中位生存期（月）131424.4131424.4_Herceptin联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗Her-2阳性阳性MBC方案方案NTTP（m）OS（m）pTH vs.T188 4.58.5+M7700110.6 vs.6.131.2 vs.22.7PH vs.P 1454.16.9+H0648g7.1 vs.3.024.8 vs.17.9PCH vs.PH1256.3+13.5 vs.7.2w PCH vs.PCH913.314.4+12.5 vs.9.237.9 vs.23.5TCH vs.TH263-_BCIRG00710.3 vs.11.736.5 vs.36.4TXH vs.TH2254.4-TTP+CHAT 18.2 vs.13.840.5 vs.38.7OS -H:Herceptin,T:TXT,P:PAX,C:CBP,X:Xeloda曲妥珠单抗联合泰索帝：同时还是序贯使用曲妥珠单抗联合泰索帝：同时还是序贯使用?HERTAXBontenbal et al.ASCO 2008.Abstract 1014.曲妥珠单抗曲妥珠单抗泰索帝泰索帝曲妥珠单抗曲妥珠单抗+泰索帝泰索帝P客观反应率客观反应率,%50730.02肿瘤进展时间肿瘤进展时间,月月10.89.40.42总生存时间总生存时间,月月20.230.50.15曲妥珠单抗治疗时间曲妥珠单抗治疗时间4.18.899例例HER2+,一线一线M+主要目的主要目的:PFS次要目的次要目的:RR&OS曲妥珠曲妥珠单抗每周抗每周+泰索帝泰索帝100mg/m曲妥珠曲妥珠单抗抗每周每周随机随机泰索帝泰索帝100mg/m序贯序贯PDLapatinib针对针对Her-2阳性阳性MBCFDA于于2007.3.13批准上市批准上市规格规格250mg/150#Lapatinib:TargetingEGFRandHER2Lapatinib oral tyrosine kinase inhibitor of ErbB1 and ErbB2Blocks signaling through EGFR and HER2 homodimers and heterodimersMay also prevent signaling between ErbB1/ErbB2 and other ErbB family membersRusnak DW,et al.Mol Cancer Ther.2001;1:85-94.Xia W,et al.Oncogene.2002;21:6255-6263.PTENLapatinibP13KpAktRasRafpErkShcGrb2So8Phospholipid cell membraneGeyer CE,et al.ASCO 2006.Clinical Science Symposium.EGF100151:Lapatinib+CapecitabineinAdvancedBreastCancerRefractory,progressive metastatic or locally advanced HER2+breast cancer previously treated with anthracycline,taxane,or trastuzumab(N=528 planned*)Lapatinib 1250 mg daily+Capecitabine2000 mg/m2 dailyfor Days 1-14,3-week cycles(n=160)Capecitabine 2500 mg/m2 dailyfor Days 1-14,3-week cycles(n=161)Follow-up:untilprogressionorunacceptabletoxicity*Study enrollment terminated early by IDMC due to superiority of combination arm in primary endpoint.到疾病进展时间（到疾病进展时间（ITTPopulation）702040608001001020304050600Time(weeks)PatientsProgressionFree*(%)Lap+CapCap病例数,n160161Median TTP,wk36.919.7HR(95%CI)0.51(0.350.74)P value(log-rank)0.00016Lap+CapCapEGF100151 Geyer CE,et al.N Engl J Med 2006;355(26):2733-2743.GBG-26：曲妥珠单抗加希罗达 vs.希罗达，延长TTP近3个月（8.2m vs.5.6m P0.05)EGF104900：曲妥珠单抗加拉帕替尼 vs.拉帕替尼，显著延长TTP（2.8m vs.1.9m P=0.008）含曲妥珠单抗一线治疗含曲妥珠单抗一线治疗Her-2阳性阳性MBC进展后进展后von Minckwitz G et al.J Clin Oncol 2008:26(May 20 Suppl);abs 1025.OShaughnessy J et al.J Clin Oncol 2008:26(May 20 Suppl);abs 1015.PCH或或wPCH贝伐单抗贝伐单抗PaclitaxelBevacizumabinMBC(E2100)PaclitaxelPaclitaxel+BevacizumabHazard RatioORR,%21.236.9-PFS,mo5.911.80.60OS,mo25.226.70.88N=715Locallyrecurrentor1st-lineMBC值得关注的是贝伐单抗组有值得关注的是贝伐单抗组有更多感染、更多感染、3/4级的高血的高血压、蛋白尿、蛋白尿、头痛、痛、心心脑血管局部缺血血管局部缺血Miller et al.N Engl J Med.2007;357:2666-2676ResultsPaclitaxel90mg/m2d1,8,15q4wPaclitaxel90mg/m2d1,8,15q4w+bevacizumab10mg/kgd1,15Yellowtextindicatesstatisticallysignificantvalues.RDocetaxelBevacizumabinMBC(AVADO)N=705Locallyrecurrentor1st-lineMBCStratification:RegionPrior taxane/time to relapse since adjuvant chemoMeasurable diseaseHR statusRDocetaxel100mg/m2+Placeboq3wDocetaxel+Bevacizumab7.5mg/kgq3wDocetaxel+Bevacizumab15mg/kgq3wBevacizumabcontinuedtodiseaseprogression;allptsgivenoptiontoreceivebevacizumabwith2nd-linechemo;docetaxeladministeredformaximumof9cyclesMiles et al.ASCO 2008.Late-Breaking Abstract 1011.PhaseIIIStudies:E2100andAVADOE2100*AVADO*Paclitaxel P+BevTaxotereT+Bev 7.5/15ORR(measurable),%25.249.24955/63PFS,months5.911.88.08.7/8.8Hazard ratio0.600.79(vs 7.5 mg/kg)0.72(vs 15 mg/kg)p0.0001vs.低剂量0.0318vs.低剂量0.0099OS,months25.226.7NRNR*Miller et al.N Eng J Med.2007;*Miles et al.ASCO 2008(LBA#1011).Yellowtextindicatesstatisticallysignificantvalues.E2100andAVADOSafetydataAE(%)E2100*AVADO*Paclitaxelweekly P+BevTaxotereq3wT+Bev 7.5 mg 15mg血栓形成*03.00.400高血压1.416.01.30.43.2出血症0.32.30.91.21.2蛋白尿02.4000.4疲劳5.210.75.28.46.5感染+中性粒细胞减少1.42.812.015.216.6LV dysfn/CHF02.2000Sensory neuropathy17.624.31.73.24.5*Miller et al.N Eng J Med.2007;*Miles et al.ASCO 2008(LBA#1011).*VTE:no increase in bevacizmab arm in either study.OngoingPhaseIIITrialsEvaluatingBevacizumabinFirst-LineMBCGEICAM2006-11AVERELHER2+DiseaseTrastuzumab-containingregimensHormonaltherapyRIBBON1RIBBON1RIBBON1CapecitabineAVADOSingle-agenttaxanetherapyAnthracycline-basedchemotherapyBevacizumab晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗针对针对LuminalA/B的的MBCER（+）PR（+）ER（+）或 PR（+）内分泌治疗与化学治疗内分泌治疗与化学治疗 内分泌内分泌内分泌内分泌 改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制改变肿瘤的内环境来抑制其生长其生长其生长其生长 对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作对正常细胞影响小，副作用小用小用小用小 2 28 8周起效，缓解期长周起效，缓解期长周起效，缓解期长周起效，缓解期长 不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持不需要升白、止吐等支持治疗治疗治疗治疗 治疗费用较低治疗费用较低治疗费用较低治疗费用较低化疗化疗化疗化疗 阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞细胞细胞细胞 对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作对正常细胞有杀伤，副作用大用大用大用大 1 12 2周起效，缓解期短周起效，缓解期短周起效，缓解期短周起效，缓解期短 常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持常需要升白、止吐等支持治疗治疗治疗治疗 治疗费用一般较高治疗费用一般较高治疗费用一般较高治疗费用一般较高晚期乳腺癌内分泌治疗适应证晚期乳腺癌内分泌治疗适应证患者年龄患者年龄患者年龄患者年龄3535岁岁岁岁无病生存期（无病生存期（无病生存期（无病生存期（DFS)DFS)2 2年年年年骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移ERER和或和或和或和或PRPR阳性阳性阳性阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗 月经状况月经状况月经状况月经状况 治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物 绝经前绝经前绝经前绝经前戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林(Goserelin(Goserelin，zoladexzoladex）亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林(Leuprolideacetate(Leuprolideacetate）绝经后绝经后绝经后绝经后瑞宁得瑞宁得瑞宁得瑞宁得(Anastrozole)(Anastrozole)来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑(Letrozole)(Letrozole)依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦 各种年龄各种年龄各种年龄各种年龄他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素 PercentagenotprogressedArimidex(n=305)Tamoxifen(n=306)MedianTTP:Arimidex10.7monthstamoxifen6.4monthsp=0.022(2-sided)*010203040506070809010006121824303642Timetoprogression(months)阿那曲唑的一线疗效优于阿那曲唑的一线疗效优于TAMArimidex(anastrozole)versusTamoxifenfortheFirst-lineTreatmentofAdvancedBreastCancerinPostmenopausalWomenfromTrials0030and0027KnowntobeReceptor-positivefromTrials0030and0027KnowntobeReceptor-positive025试验设计试验设计:来曲唑来曲唑vs.他莫昔芬他莫昔芬作为晚期一线治疗作为晚期一线治疗来曲唑来曲唑n=453他莫昔芬他莫昔芬n=454比值比比值比(95%CI)P客观有效率CR+PR32%21%1.78(1.322.40)0.0002临床获益率CBR50%38%1.62(1.242.11)0.0004至进展时间TTP9.4 mo6.0 mo0.72(0.620.83)0.0001Mouridsen et al.J Clin Oncol.2001;19:2596.试验人群:绝经后;局部晚期或局部复发或转移的乳腺癌;ER 和/或 PgR阳性或未知来曲唑的一线疗效优于来曲唑的一线疗效优于TAM非甾体类非甾体类AI失败后的内分泌治疗失败后的内分泌治疗MBC芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂作用机理作用机理:非甾体非甾体VS甾体甾