足细胞在蛋白尿和进展性肾脏疾病中的作用.ppt

肾小球足细胞损伤及其防治肾小球足细胞损伤及其防治 刘志红刘志红 解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所 全军肾脏病重点实验室全军肾脏病重点实验室 足细胞病足细胞病膜性肾病膜性肾病膜性肾病足细胞损伤机制膜性肾病足细胞损伤机制 C5b-9C5b-9C5b-9C5b-9破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合 C5b-9C5b-9C5b-9C5b-9活化足细胞活化足细胞活化足细胞活化足细胞，释放蛋白水解酶，致释放蛋白水解酶，致释放蛋白水解酶，致释放蛋白水解酶，致GBMGBMGBMGBM降降降降 解破坏解破坏解破坏解破坏 C5b-9C5b-9C5b-9C5b-9抑制足细胞细胞周期蛋白活性，抑制足细胞细胞周期蛋白活性，抑制足细胞细胞周期蛋白活性，抑制足细胞细胞周期蛋白活性，DNADNADNADNA损损损损 伤，细胞增殖受抑，凋亡加速伤，细胞增殖受抑，凋亡加速伤，细胞增殖受抑，凋亡加速伤，细胞增殖受抑，凋亡加速 机械张力的牵拉（机械张力的牵拉（机械张力的牵拉（机械张力的牵拉（mechanical stretch)mechanical stretch)mechanical stretch)mechanical stretch)足细胞病足细胞病FSGSFSGSFSGSFSGSFSGSFSGS足细胞损伤机制足细胞损伤机制足细胞损伤机制足细胞损伤机制l ll HyperfiltrationHyperfiltration and stretch on and stretch on podocytepodocytel ll Viral infection Viral infectionl ll Toxic Toxic agentaagental ll Ischemia Ischemial ll Hereditary conditions Hereditary conditions循环通透性因子循环通透性因子循环通透性因子循环通透性因子(circulating permeability factorscirculating permeability factors)l ll 在培养的足细胞中加入在培养的足细胞中加入在培养的足细胞中加入在培养的足细胞中加入FSGSFSGSFSGSFSGS病人的血清，病人的血清，病人的血清，病人的血清，将导致足细胞将导致足细胞将导致足细胞将导致足细胞NephrinNephrinNephrinNephrin和和和和PodocinPodocinPodocinPodocin表达异表达异表达异表达异常常常常l ll 给大鼠注射给大鼠注射给大鼠注射给大鼠注射FSGSFSGSFSGSFSGS病人的血清，出现足细病人的血清，出现足细病人的血清，出现足细病人的血清，出现足细胞损伤和蛋白尿胞损伤和蛋白尿胞损伤和蛋白尿胞损伤和蛋白尿足细胞病足细胞病糖尿病肾病糖尿病肾病高高血糖血糖AGETGF-AT-II足足细细胞胞足细胞蛋白足细胞蛋白结构功能异常结构功能异常足细胞数足细胞数蛋白尿蛋白尿血流动力学血流动力学糖尿病肾病足细胞损伤机制糖尿病肾病足细胞损伤机制足足细胞细胞非非免疫性：免疫性：FSGS Metabolic Genetic Toxins Infections足突融合足突融合,功能异常功能异常大量蛋白尿大量蛋白尿免疫性：免疫性：Membranous nephropathy MPGN足细胞脱落足细胞脱落肾小球硬化肾小球硬化足细胞损伤的分子机制足细胞损伤的分子机制足细胞损伤的分子机制足细胞损伤的分子机制1 1 1、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离 （Disruption of the slit diaphragm complexDisruption of the slit diaphragm complexDisruption of the slit diaphragm complex）2 2 2、足细胞与肾小球足细胞与肾小球足细胞与肾小球足细胞与肾小球足细胞与肾小球足细胞与肾小球GBMGBMGBM的锚锭松解的锚锭松解的锚锭松解的锚锭松解的锚锭松解的锚锭松解 （Disruption of the Disruption of the Disruption of the podocyte-glomerularpodocyte-glomerularpodocyte-glomerular basement membrane interfacebasement membrane interfacebasement membrane interface）足足足足细胞损伤的分子机制细胞损伤的分子机制细胞损伤的分子机制细胞损伤的分子机制 3 3、足细胞骨架蛋白结构破坏、足细胞骨架蛋白结构破坏、足细胞骨架蛋白结构破坏、足细胞骨架蛋白结构破坏 （Disruption of the action cytoskeletonDisruption of the action cytoskeleton）4 4、足细胞顶膜区电荷屏障足细胞顶膜区电荷屏障足细胞顶膜区电荷屏障足细胞顶膜区电荷屏障 （Disruption of the apical domainDisruption of the apical domain）寻找治疗足细胞病的药物寻找治疗足细胞病的药物 体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用 抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制P53P53P53P53P53P53活性和活性和活性和活性和活性和活性和 apoptosis-inducing factorapoptosis-inducing factorapoptosis-inducing factorapoptosis-inducing factorapoptosis-inducing factorapoptosis-inducing factor从胞浆向核内的移位）从胞浆向核内的移位）从胞浆向核内的移位）从胞浆向核内的移位）从胞浆向核内的移位）从胞浆向核内的移位）稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素阻断阻断RAS系统（系统（ACEI/ARB）肾小球高灌流、高压力肾小球高灌流、高压力 毛细血管内压力增高毛细血管内压力增高 毛细血管袢机械牵张力增加毛细血管袢机械牵张力增加 足细胞足细胞P21 ，Erk 1/2 足细胞肥大足细胞肥大 AT1R表达上调表达上调AT 产生增加产生增加足细胞凋亡足细胞凋亡*全反式维甲酸全反式维甲酸（All trans retinoic acid,ATRA）*细胞周期调节蛋白抑制剂细胞周期调节蛋白抑制剂 Rescovitine:CDK2 inhibitor保护足细胞功能保护足细胞功能雷公藤甲素（雷公藤甲素（Triptolide）雷公藤甲素治疗被动型雷公藤甲素治疗被动型Heymann 肾炎肾炎l ll 上述研究表明雷公藤甲素明显降低上述研究表明雷公藤甲素明显降低上述研究表明雷公藤甲素明显降低上述研究表明雷公藤甲素明显降低HeymannHeymann肾炎大鼠尿蛋白，其疗效机制肾炎大鼠尿蛋白，其疗效机制肾炎大鼠尿蛋白，其疗效机制肾炎大鼠尿蛋白，其疗效机制与其恢复足细胞裂孔膜蛋白与其恢复足细胞裂孔膜蛋白与其恢复足细胞裂孔膜蛋白与其恢复足细胞裂孔膜蛋白 nephrinnephrin 和和和和 podocinpodocin的表达与分布，改善足细胞的足的表达与分布，改善足细胞的足的表达与分布，改善足细胞的足的表达与分布，改善足细胞的足突融合相关。突融合相关。突融合相关。突融合相关。雷公藤甲素对嘌呤霉素诱导足细胞雷公藤甲素对嘌呤霉素诱导足细胞损伤的保护及治疗作用的体外研究损伤的保护及治疗作用的体外研究结果结果结果结果l ll雷公藤甲素可直接作用于足细胞，稳定足雷公藤甲素可直接作用于足细胞，稳定足雷公藤甲素可直接作用于足细胞，稳定足雷公藤甲素可直接作用于足细胞，稳定足细胞骨架结构，保护足细胞裂孔膜相关蛋细胞骨架结构，保护足细胞裂孔膜相关蛋细胞骨架结构，保护足细胞裂孔膜相关蛋细胞骨架结构，保护足细胞裂孔膜相关蛋白白白白nephrinnephrin 和和和和 podocinpodocin表达。表达。表达。表达。l ll 雷公藤甲素不仅直接保护足细胞抵御雷公藤甲素不仅直接保护足细胞抵御雷公藤甲素不仅直接保护足细胞抵御雷公藤甲素不仅直接保护足细胞抵御PANPAN诱导的损伤，并且在足细胞已经发生明显诱导的损伤，并且在足细胞已经发生明显诱导的损伤，并且在足细胞已经发生明显诱导的损伤，并且在足细胞已经发生明显损伤后，促进足细胞的修复。损伤后，促进足细胞的修复。损伤后，促进足细胞的修复。损伤后，促进足细胞的修复。l ll 体内和体外研究显示，雷公藤甲素对足细体内和体外研究显示，雷公藤甲素对足细体内和体外研究显示，雷公藤甲素对足细体内和体外研究显示，雷公藤甲素对足细胞有着广泛的作用。因此，其可能作为治疗胞有着广泛的作用。因此，其可能作为治疗胞有着广泛的作用。因此，其可能作为治疗胞有着广泛的作用。因此，其可能作为治疗足细胞病的新型药物应用于临床，但尚需进足细胞病的新型药物应用于临床，但尚需进足细胞病的新型药物应用于临床，但尚需进足细胞病的新型药物应用于临床，但尚需进一步深入研究。一步深入研究。一步深入研究。一步深入研究。