医学肝脏生化.ppt

第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型结合型胆胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d）胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程目目 录录胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的过程 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸将有限的胆汁酸反复利用反复利用以满足人以满足人体对胆汁酸的生理需要。体对胆汁酸的生理需要。（三）胆汁酸的功能（三）胆汁酸的功能1.促进促进脂类脂类的消化与吸收的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中抑制胆汁中胆固醇胆固醇的析出的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 10101 1第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆色素胆色素(bile pigment)是体内是体内铁卟啉铁卟啉化合化合物的主要分解代谢产物，包括胆物的主要分解代谢产物，包括胆红红素、胆素、胆绿绿素、胆素、胆素原素原和和胆素胆素等。等。胆色素的概念胆色素的概念胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。酶。约约8080来自来自衰老红细胞衰老红细胞中血红蛋白的分解。中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运生成过程生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微系统细胞微粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对亲脂疏水，对大脑大脑具具有毒性有毒性作用作用 胆胆红红素素的的生生成成过过程程目目 录录胆红素的转运胆红素的转运 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，增加胆红素在血浆中的溶解度，限制限制胆胆红素自由通过生物膜产生红素自由通过生物膜产生毒性毒性作用。作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式胆红素胆红素清蛋白清蛋白复合体复合体二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以胆红素可以自由双向通透自由双向通透肝血窦肝细胞肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞转运转运内质网内质网在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合转化转化n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应（主要结合物为结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖葡萄糖醛酸，醛酸，UDPGA）n酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为主要为双葡萄糖醛酸胆红素双葡萄糖醛酸胆红素，另有少，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为为结合胆红素结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构目目 录录排泄排泄结合胆红素从肝细胞结合胆红素从肝细胞毛细胆管毛细胆管排泄入胆汁排泄入胆汁中，再随中，再随胆汁胆汁排入排入肠道肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成反反应应目目 录录胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环n胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的概念概念肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成成胆胆素素原原的的肠肠肝肝循循环环(bilinogen enterohepatic circulation)。胆胆素素原原肠肠肝肝循循环环的的过过程程目目 录录四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结结合合胆红素，又称胆红素，又称直接直接胆红素。胆红素。游离胆红素：游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离游离胆红素，又称胆红素，又称间接间接胆红素。胆红素。两种胆红素两种胆红素正常血清胆红素浓度正常血清胆红素浓度116 mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离为游离胆红素，其余为结合胆红素胆红素，其余为结合胆红素 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别n当血中胆红素当血中胆红素超过超过33.4 33.4 mol/l mol/l 时，大量的胆红时，大量的胆红素与弹性蛋白结合，故将巩膜、皮肤和粘膜等部素与弹性蛋白结合，故将巩膜、皮肤和粘膜等部位染黄，位染黄，临床上称为黄疸。临床上称为黄疸。根据胆红素生成过多、胆红素排泄障碍、肝细胞处根据胆红素生成过多、胆红素排泄障碍、肝细胞处理胆红素能力下降分为三类理胆红素能力下降分为三类 溶血性黄疸：又称为溶血性黄疸：又称为肝前肝前性黄疸性黄疸 梗阻性黄疸：又称为梗阻性黄疸：又称为肝后肝后性黄疸性黄疸 肝细胞性黄疸：又称为肝细胞性黄疸：又称为肝源肝源性黄疸性黄疸黄疸黄疸(jaundice)n概念概念高胆红素血症高胆红素血症黄疸黄疸隐形黄疸隐形黄疸n种类种类(按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源)溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。素能力降低所致。（二）肝细胞性黄疸（二）肝细胞性黄疸是是由由于于红红细细胞胞在在单单核核-吞吞噬噬细细胞胞系系统统破破坏坏过过多多，超超过过肝肝细细胞胞的的摄摄取取转转化化和和排排泄泄能能力力，造成造成血清游离胆红素血清游离胆红素浓度过高所致。浓度过高所致。（一）溶血性黄疸（一）溶血性黄疸 各种原因引起的胆汁排泄各种原因引起的胆汁排泄通道受阻通道受阻，使胆，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆结合胆红素逆流入血红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。造成血清胆红素升高所致。（三）阻塞性黄疸（三）阻塞性黄疸 代谢网络代谢网络与与枢纽性代谢物枢纽性代谢物 沟通不同代谢途径的中间代谢物n各条代谢途径可通过一些枢纽性中间代谢物相互联系，相互协调，相互制约，使生命正常。物质代谢的相互联系和调节控制脂肪脂肪葡萄糖、葡萄糖、其它单糖其它单糖三羧酸三羧酸循环循环电子传递电子传递（氧化）（氧化）蛋白质蛋白质脂肪酸、甘油脂肪酸、甘油多糖多糖氨基酸氨基酸乙酰乙酰CoAe-磷酸化磷酸化+Pi 小分子化合小分子化合物分解成共同物分解成共同的中间产物的中间产物 共同中间物进共同中间物进入三羧酸循环入三羧酸循环,氧化脱下的氢由氧化脱下的氢由电子传递链传递电子传递链传递生成生成H2O，释放，释放出大量能量，其出大量能量，其中一部分通过磷中一部分通过磷酸化储存在酸化储存在ATP中。中。大分子降解大分子降解成基本结构成基本结构单位单位生物氧化的三个阶段生物氧化的三个阶段NADPH蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸乙酰乙酰CoACoA草酰乙酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸琥珀酰琥珀酰CoACoA延胡索酸延胡索酸T TC CA A循循环环脂肪酸脂肪酸甘油甘油脂肪脂肪葡萄糖葡萄糖COCO2 2 H H2 2OO ATPATP氨氨鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素排出排出核苷酸核苷酸核酸核酸酮体酮体胆固醇胆固醇甘油二酯甘油二酯CDP-CDP-胆胺胆胺CDP-CDP-胆碱胆碱磷脂磷脂3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛丙酮酸丙酮酸6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖n6-Pi-6-Pi-葡萄糖是葡萄糖是糖酵解糖酵解,磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径,糖异生糖异生,糖糖原合成及糖原分解原合成及糖原分解的共同中间代谢物的共同中间代谢物.在在肝肝细胞细胞中，通过中，通过6-Pi-6-Pi-葡萄糖使上述糖代谢的各条途径葡萄糖使上述糖代谢的各条途径相互沟通。相互沟通。葡萄糖葡萄糖6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖5-5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖磷酸戊糖磷酸戊糖途径途径3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛6-6-磷酸果糖磷酸果糖丙酮酸丙酮酸1-Pi-1-Pi-葡萄糖葡萄糖UTPUTPPPiPPinUDPG引物引物(G)(G)m m m4m4 糖原糖原nUDP葡萄糖葡萄糖3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛丙酮酸丙酮酸6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖5-5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖6-6-磷酸果糖磷酸果糖磷酸戊糖磷酸戊糖途径途径脂肪脂肪甘油甘油生糖氨基酸3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛n3-磷酸甘油醛是糖酵解，磷酸戊糖途径及糖异生的共同中间代谢产物，n脂肪分解产生的甘油通过甘油激酶催化也可形成 3-磷酸甘油醛，n另外，生糖氨基酸脱氨以后可转变为3-磷酸甘油醛。n所以，3-磷酸甘油醛可以联系糖、脂质及氨基酸代谢。丙酮酸丙酮酸n丙酮酸是糖酵解，糖有氧氧化和生糖氨基酸氧化分解代谢得共同中间产物。n糖酵解时丙酮酸还原为乳酸，有氧氧化时则生成乙酰coA。n另外，丙酮酸在丙酮酸羧化酶作用下形成草酰乙酸。n生糖氨基酸异生为糖也需经过丙酮酸的形成及转变。葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶 （LDHLDH）乳酸乳酸丙酮酸脱氢丙酮酸脱氢 酶复合体酶复合体乙酰乙酰CoACoA生糖氨基酸丙酮酸羧丙酮酸羧化酶化酶草酰乙酸草酰乙酸磷酸烯醇型磷酸烯醇型丙酮酸羧激丙酮酸羧激酶酶磷酸烯醇型丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸乙酰乙酰CoACoAn糖、脂肪及氨基酸的分解代谢中间产物乙酰coA可通过共同的代谢途径柠檬酸循环，氧化磷酸化氧化为CO2和H2o,并释放能量；n乙酰coA也是脂肪酸，胆固醇合成的原料，n在肝脏，乙酰coA还可用于合成酮体。n因此，乙酰 coA是联系糖，脂肪及氨基酸代谢的重要物质。-酮戊二酸酮戊二酸草酰乙酸草酰乙酸延胡索酸延胡索酸柠檬酸柠檬酸琥珀酰琥珀酰CoACoATyrGlnHisProGluIleMetSerThrValPheTyr 葡萄糖葡萄糖磷酸烯醇型丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸 丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoACoAAsnAsu脂肪酸脂肪酸酮体酮体三羧酸循环三羧酸循环草酰乙酸草酰乙酸、-酮戊二酸等柠檬酸循环中间产物n草酰乙酸，-酮戊二酸等柠檬酸循环中间产物，除参加三羧酸循环外，还可为生物体内合成某些物质提供碳骨架。AspAspGluGlu草酰乙酸-酮戊二酸柠檬酸TCATCA循环循环琥珀酰琥珀酰CoACoA脂肪酸脂肪酸Gly血红素丙酮酸丙酮酸n综上所述，通过共同的中间代谢物,不同代谢途径之间相互沟通,相互转化.n除少数必需脂肪酸、必需氨基酸外，糖、脂质及氨基酸大多数可以相互转变.（一）糖代谢与脂肪代谢的相互关系（一）糖代谢与脂肪代谢的相互关系糖可以在生物体内变成脂肪。脂肪不能大量转变为糖，除了油料作物种子。1.糖变成脂肪n由糖转变为脂类的过程n脂肪是甘油及脂肪酸合成的酯。糖可以变成甘油-磷酸，也可以变成脂肪酸，所以糖能变成脂肪。n糖变成-磷酸甘油：糖 二羟丙酮磷酸 -磷酸甘油n糖变成脂肪酸：n 糖 丙酮酸 乙酰辅酶A 脂肪酸糖酵解甘油磷酸脱氢酶氧化脱羧糖酵解双数碳原子n2.脂肪转变成糖甘油 -磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 糖原n脂肪酸 乙酰辅酶A 草酰乙酸(少量)糖糖原异生作用分解三羧酸循环（二）糖代谢与蛋白质代谢的关系（二）糖代谢与蛋白质代谢的关系 糖可以转变为非必需氨基酸。蛋白质可以转变为糖。1.糖生成氨基酸:糖是生物体重要的能源和碳源。糖可用于合成各种碳链结构，经氨基化和转氨基作用后，即生成相应的氨基酸。n糖在代谢过程中可产生丙酮酸，n丙酮酸经三羧酸循环可转变成-酮戊二酸和草酰乙酸。n这三种酮酸经氨基化作用或转氨作用分别变成丙氨酸、谷氨酸及天冬氨酸。n糖还可以转变成其他非必需氨基酸，n但糖不能在体内合成必需氨基酸。氨基酸氨基酸-酮酸酮酸 -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸转氨酶转氨酶NH3+NADH+H+NAD+H2OL-L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶丙酮酸三羧酸循环草酰乙酸n2蛋白质转变成糖：n现已了解除亮氨酸、赖氨酸外，其他组成蛋白质的天然氨基酸均可转变为糖。n丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸 丙氨酸转变成丙酮酸、天冬氨酸转变成草酰乙酸、谷氨酸转变成-酮戊二酸。-酮戊二酸经三羧酸循环变成草酰乙酸。草酰乙酸经烯醇丙酮酸磷酸羧激酶作用变成烯醇丙酮酸磷酸。烯醇丙酮酸磷酸沿酵解作用逆行，即可生成糖原。氨基酸经脱氨基作用可变为-酮酸，-酮酸再经过一系列变化转化成糖。（三）脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系（三）脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系由脂肪合成蛋白质的可能性是有限的，实际上仅限于Glu。蛋白质间接地转变为脂肪。脂肪合成蛋白质由脂肪合成蛋白质的可能性是有限的。n蛋白质转变为脂肪n生酮氨基酸和生糖兼生酮氨基酸（如酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、赖氨酸）在代谢过程中生成乙酰辅酶A；n乙酰辅酶A循脂肪酸合成途径，即可合成脂肪酸。n生糖氨基酸可以直接或间接生成丙酮酸，n丙酮酸可以变成甘油，也可以在氧化脱羧变成乙酰辅酶A后生成脂肪酸。（四）核酸与其他物质代谢的相互关系（四）核酸与其他物质代谢的相互关系核酸是细胞内的重要遗传物质，核酸在机体的遗传和变异及蛋白质合成中，起着决定性的作用。可通过控制蛋白质的合成影响细胞的组成成分和代谢类型。核酸及其衍生物和多种物质代谢有关。n其他各类代谢物为核酸及其衍生物的合成提供原料n而核酸及其衍生物又反过来对其他物质的代谢方式和反应速度发生影响。乙酰COA乙酰COA，3-磷酸甘油醛，NADPH动物内困难氨基化脱氨基作用动物体内数量极为有限糖脂质核苷酸氨基酸n总的来说，糖、脂肪、蛋白质和核酸等物质在代谢过程中都是彼此影响，相互转化和密切相关的。糖代谢n是各类物质代谢网络的“总枢纽”，通过它将各类物质代谢相互沟通，紧密联系在一起n磷酸已糖、丙酮酸、乙酰辅酶A在代谢网络中是各类物质转化的重要中间产物。n糖代谢中产生的ATP、GTP和NADPH等可直接用于其它代谢途径。脂类n是生物能量的主要储存形式，脂类的氧化分解最终进入三羧酸循环，并为机体提供更多的能量。n磷脂和鞘脂是构成生物膜的成分，而且它们的某些中间代谢物具有信息传递的作用。蛋白质n是机体中所有原生质结构的基础，而且作为酶的主要组成成分，决定着各种物质代谢反应的速度、方向及相互关系。如糖代谢中的磷酸果糖激酶、柠檬酸合酶，脂代谢中的乙酰CoA羧化酶等都是代谢中的限速酶。