调脂治疗的热点问题.ppt

降脂治疗的几个关键问题 1 1医生反馈希望了解的问题关于疗效关于疗效 降脂治疗与心血管事件降低的相关性降脂治疗与心血管事件降低的相关性 不同他汀疗效的比较不同他汀疗效的比较 多大剂量的他汀可以逆转斑块多大剂量的他汀可以逆转斑块关于混合性高脂血症关于混合性高脂血症 治疗策略治疗策略 如何联合用药如何联合用药 甘油三酯不达标如何处理甘油三酯不达标如何处理关于安全性关于安全性 肝酶升高时如何处理肝酶升高时如何处理 血脂降得太低是否安全血脂降得太低是否安全关于长期坚持治疗关于长期坚持治疗2 2降脂治疗与降低心血管事件的相关性问题13 3LDL-C证据最充分！TC/LDL-C:流行病学证据：流行病学证据：1=21=2CTTCTT：LDL-CLDL-C每降低每降低1mmol/L1mmol/L，冠心病事件降低，冠心病事件降低20-30%20-30%。HDL-C流行病学证据：流行病学证据：1=31=3升高升高HDL-CHDL-C降低心血管事件危险的证据还不充分降低心血管事件危险的证据还不充分TG：证据不足4 4流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加TC=total cholesterol;CHD=coronary heart disease.Martin MJ et al.Lancet.1986;2:933-936;Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.TC(mg/dL)6-year CHD incidence per 1000 men2950255075100125150Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 menTC(mg/dL)024681012141618160200260300140180220 240280320Multiple Risk Factor Intervention Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT)N=361,662 Trial(MRFIT)N=361,662 Framingham Heart Study Framingham Heart Study(FHS)N=5209(FHS)N=5209总胆固醇每降低总胆固醇每降低1%1%，CHDCHD死亡降低死亡降低2%2%总胆固醇每升高总胆固醇每升高1%1%，CHDCHD发生增加发生增加2%2%5 5问题2不同人群的降脂目标值分别是多少?6 6ATP III补充报告心血管危险分层极高危极高危极高危极高危(Very high risk(Very high risk)存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以(1)(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)(3)代谢综合征的多种危险因子代谢综合征的多种危险因子 (尤其是尤其是TG TG 200mg/dL+200mg/dL+非非HDL-CHDL-C 130mg/dL130mg/dL且且HDL-C40mg/dL)HDL-C20%20%中度高危中度高危中度高危中度高危 (Moderately high(Moderately high risk)risk)2+2+危险因子危险因子 (10(10年危险年危险 10-20%)10-20%)中度危险中度危险中度危险中度危险 (Moderate risk)(Moderate risk)2+2+危险因子危险因子 (10(10 年危险年危险 10%)20%20%）100mg/dL100mg/dL(可选目标：可选目标：70mg/dL70mg/dL，尤其尤其是是极高危极高危极高危极高危患者患者)100mg/dL#100mg/dL#100mg/dL100mg/dL(100mg/dL;(100mg/dL;可选考可选考虑药物虑药物)中等高危中等高危中等高危中等高危：2 2危险因素（危险因素（1010年风险年风险10102020）130mg/dL130mg/dL(可选目标：可选目标：100mg/dL100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL#130mg/dL130mg/dL(100-129md/dL;(100-129md/dL;可可选考虑药物选考虑药物)中等风险：中等风险：2 2危险因素（危险因素（1010年风险年风险10%10%）130mg/dL130mg/dL 130mg/dL130mg/dL 160mg/dL160mg/dL低危：低危：0 01 1危危险因素险因素160mg/dL160mg/dL 160mg/dL160mg/dL 190mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL(160-190mg/dL；可；可选考虑降选考虑降LDLLDL药物药物#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何NCEP Report.Circulation.2004:110;227-398 8ATP III补充报告对ACS患者的建议：应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C 100mg/dL的患者应强化降脂治疗(intensive therapy)v基线LDL-C不高的患者，LDL-C 40%NCEP Report.Circulation.2004:110;227-399 9NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南治疗目标值:v有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL(1.8 mmol/L)v有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL(2.6 mmol/L)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.10102004年ADA指南：2型糖尿病患者的降脂治疗治疗性的生活方式改善LDL-C 135mg/dL，即需他汀治疗将LDL-C降低30%以上。American Diabetes Association position statement,Diabetes Care,Jan 2004.1111TC 200-239mg/dlTC 200-239mg/dlLDL-C LDL-C 120-120-159mg/dL159mg/dLTCTC 240mg/dl240mg/dlLDL-C LDL-C 160mg/dL160mg/dL无高血压无高血压,其他因素数其他因素数33低危低危(5%)(5%)低危低危(5%)(5%)高血压高血压,或或其他因素数其他因素数 3 3低危低危(5%)(5%)中危中危(5-10%)(5-10%)高血压高血压,且其他且其他因素数因素数 1 1中危中危(5-10%)(5-10%)高危高危(10-15%)(10-15%)中国血脂异常指南(2006)（待公布）*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖危险：1名50岁人今后10年发生缺血性心脏病的绝对危险；已有动脉粥样硬化性疾病或糖尿病者为高危。1212中国血脂异常指南(2006)（待公布）危险等级危险等级TLCTLC开始开始开始开始(mg)(mg)药物治疗开药物治疗开药物治疗开药物治疗开始始始始(mg)(mg)治疗目标值治疗目标值治疗目标值治疗目标值(mg)(mg)低危低危:（1010年危险年危险性性5%240240LDL-CLDL-C 160160TCTC 280280LDL-CLDL-C 190190TC240TC240LDL-C160LDL-C 200200LDL-CLDL-C 130130TC TC 240 240LDL-C LDL-C 160 160TC200TC200LDL-C130LDL-C 160 160LDL-C LDL-C 100 100TC TC 160 160LDL-C LDL-C 100 100TC160TC160LDL-C100LDL-C 160160LDL-CLDL-C 100100TC TC 160160LDL-C LDL-C 100100TC160(120)TC160(120)LDL-C100(70)LDL-C100(70)*极高危病人心血管疾病+1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病）2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟）3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG 200mg/dL+非HDL-C 130mg/dL伴有HDL-C 500 mg/dL先考虑降TG，目的是预防急性坏死性胰腺炎。LDL-C达标后，次要目标是非HDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，可降19%-37%。1515TG高受多种因素影响波动大，受饮食影响大减重、控制总热量对于TG降低很重要糖尿病患者TG受血糖的影响明显1616他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项 两种药物均从启始剂量开始，分不同时间服用两种药物均从启始剂量开始，分不同时间服用不与吉非贝齐合用不与吉非贝齐合用 避免用于肾功能不全者（避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)Cr2.0mg/dL)避免与如下药物同用避免与如下药物同用 环孢霉素环孢霉素 依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 胺碘酮胺碘酮 维拉帕米维拉帕米 避免用于避免用于7070岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性注意安全性监测注意安全性监测1717遇到患者肝酶升高升高如何处理?问题41818服用他汀后肝酶升高的机制认为与肝脏代谢有关是一过性的，停药后可逆转，至今全球无不可逆肝脏损害、肝坏死的报道总体发生比例1-3%与他汀使用剂量呈正相关1919肝酶升高发生的时间，如何监测通常发生在服用他汀的早期处方他汀前监测肝肾功能、CK服药后1-2个月、6个月、1年复查肝功能、CK长期服用他汀患者每年复查一次2020脂肪肝患者能否使用他汀？他汀不是脂肪肝的禁忌症他汀不能治疗脂肪肝肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在危险度高的患者，但要注意安全性监测2121肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？不需要但要在近期复查肝功能如果持续升高可考虑停药，停药后肝功能可逆2222问题5不同他汀安全性比较2004年报告给美国FDA的常用他汀不良事件分析2323 020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀严重不良事件报告/百万处方140160Circulation.2005;111:3051-3057 严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。立普妥严重不良事件发生率低立普妥严重不良事件发生率低2424051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告/百万处方3540Circulation.2005;111:3051-3057立普妥肝脏不良事件发生率低2525他汀类药物分子结构的相同与不同分子结构相似之处所有他汀类药物通过抑制所有他汀类药物通过抑制3-3-羟羟-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)A(HMG-CoA)还原酶发挥降脂作用还原酶发挥降脂作用所有他汀类药物都必需具有二羟基结构，抑制所有他汀类药物都必需具有二羟基结构，抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶分子结构不同之处药效基团中的置换基团决定药物的药动学和药效学药效基团中的置换基团决定药物的药动学和药效学差异并导致药物的效果、安全性和多效性。差异并导致药物的效果、安全性和多效性。Mason et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F.2626对临床研究的汇总分析显示：立普妥肝酶升高的发生率,80mg0.05Pfizer data on filePfizer data on file立普妥立普妥10 mg10 mg立普妥立普妥20 mg20 mg指标指标4 4周周8 8周周4 4周周8 8周周ALT 3ULNALT 3ULN1 1（0.58%0.58%）1 1（0.58%0.58%）0 00 0AST 3ULNAST 3ULN0 01 1（0.58%0.58%）0 00 0CPK 5ULNCPK 5ULN0 00 00 00 02929他汀类药物安全概况20012001年报告，他汀类药物最严重的不良反应为由西立伐他汀年报告，他汀类药物最严重的不良反应为由西立伐他汀所致横纹肌溶解导致停药。所致横纹肌溶解导致停药。由他汀类药物所导致的横纹肌溶解和持续肝酶异常的报道罕由他汀类药物所导致的横纹肌溶解和持续肝酶异常的报道罕见。见。来自来自11,00011,000以上患者的报告，阿托伐他汀以上患者的报告，阿托伐他汀80mg/80mg/日是安全日是安全的。的。大剂量辛伐他汀的资料有限大剂量辛伐他汀的资料有限 40mg40mg和和80mg/80mg/日导致肝酶升高的发生率日导致肝酶升高的发生率 1%1%。80mg/80mg/日导致肌病的发生率低日导致肌病的发生率低(1/250)(1/250)，40mg/40mg/日没有日没有报道。报道。Waters.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F.3030问题6血脂降得太低是否安全？3131一级预防普伐他汀洛伐他汀Modified from Kastelein JJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl 1):S17-S21阿托伐他汀105.4(210)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)WOSCOPS-SWOSCOPS-P05AFCAPS-SAFCAPS-P98764321ASCOT-PASCOT-SLDL-C,mmol/L(mg/dL)S=他汀治疗;P=安慰剂LDL-C LDL-C 水平与事件的关系水平与事件的关系CHD 事件%3232他汀研究证实：LDL-C降得更低一些，获益更大PROVE-IT,TNT,IDEAL得到了一致结果：IDEAL Cholesterol,Lower is Better!更积极降低LDL-C是安全的：非心血管死亡未增加，包括癌症非心血管死亡未增加，包括癌症未增加脑出血，显著降低缺血性卒中未增加脑出血，显著降低缺血性卒中肌溶解未增加肌溶解未增加肝酶升高增加，但肝酶升高增加，但 1%100mg/dL100mg/dL 80-10080-100（符合指南要求，（符合指南要求，HRHR定为定为1.01.0）60-8060-80 40-6040-60 4040比较各组的安全性和主要终点发生危险比较各组的安全性和主要终点发生危险Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.3535PROVE-IT研究治疗4个月后LDL-C水平分布3636PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点结果进一步支持Lower is BetterWiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.3737Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.治疗后的治疗后的治疗后的治疗后的LDL-C(mg/dL)LDL-C(mg/dL)80-10080-100N=256N=25660-8060-80N=576N=57640-6040-60N=631N=6314040N=193N=193P P值值值值主要终点结主要终点结主要终点结主要终点结果果果果总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率1.11.11.41.41.31.30.50.50.590.59CHDCHD死亡死亡死亡死亡0.50.50.50.50.60.60.00.00.060.06心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死1.01.00.70.70.50.50.60.60.0090.009脑卒中脑卒中脑卒中脑卒中0.80.80.90.90.60.61.61.60.320.32主要复合终点主要复合终点主要复合终点主要复合终点26.126.122.222.220.420.420.420.40.100.10PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点各组成的结果3838PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.治疗后的治疗后的治疗后的治疗后的LDL-C(mg/dL)LDL-C(mg/dL)80-10080-100N=256N=25660-8060-80N=576N=57640-6040-60N=631N=631403XUNLCK3XUNL2.32.30.70.71.91.91.01.00.180.18CK10XUNLCK10XUNL0 00 00.30.30 00.450.45肌溶解肌溶解肌溶解肌溶解0 00 00 00 01.01.0肝脏安全性肝脏安全性肝脏安全性肝脏安全性ALT3XUNLALT3XUNL3.23.23.03.03.23.22.62.60.980.98因肝功能异常因肝功能异常因肝功能异常因肝功能异常停药停药停药停药2.02.02.62.62.42.41.61.60.830.833939PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.治疗后的治疗后的LDL-C(mg/dL)LDL-C(mg/dL)80-10080-100N=256N=25660-8060-80N=576N=57640-6040-60N=631N=6314040%选择剂量立普妥20mg/d或以上5353REVERSAL试验设计N=654随机分为普伐他汀40mg/日或阿托伐他汀80mg/日，随访18个月。一级终点：应用血管内超声评估动脉粥样硬化斑块的变化。Nissen et al.JAMA.2004;291:1071.5454Moderate-Regimen Moderate-Regimen Pravastatin 40 mg(N=249)Pravastatin 40 mg(N=249)Intensive-Regimen Intensive-Regimen Atorvastatin 80 mg(N=253)Atorvastatin 80 mg(N=253)CharacteristicCharacteristicFinalFinalValue Value(SD)(SD)Change From Change From Baseline(%)Baseline(%)FinalFinalValue(SD)Value(SD)Change Change From From Baseline(%)Baseline(%)P P Value Value*Total cholesterol Total cholesterol(mg/dL)(mg/dL)187.5(32.2)187.5(32.2)-18.4-18.4151.3 151.3(38.9)(38.9)-34.1-34.1.001.001LDL cholesterol LDL cholesterol (mg/dL)(mg/dL)110.4(25.8)110.4(25.8)-25.2-25.278.9(30.2)78.9(30.2)-46.3-46.3.001.001HDL cholesterol HDL cholesterol(mg/dL)(mg/dL)44.6(11.3)44.6(11.3)+5.6+5.643.1(11.3)43.1(11.3)+2.9+2.9.06.06Triglycerides(mg/dL)Triglycerides(mg/dL)165.8(92.1)165.8(92.1)-6.8-6.8148.4 148.4(94.9)(94.9)-20.0-20.0.001.001C-reactive protein C-reactive protein(mg/L)(mg/L)2.9(3.0)2.9(3.0)-5.2-5.21.8(3.7)1.8(3.7)-36.4-36.4.001.001REVERSAL:脂蛋白和CRP水平的变化Adapted from Nissen et al.JAMA.2004;291:1071,with permission.Nissen.Am J Cardiol.2005;96(suppl):61F.5555REVERSAL:IVUS测定的动脉粥样硬化斑块变化情况Nissen et al.JAMA.2004;291:1071.Reproduced from Nissen.Am J Cardiol.2005;96(suppl):61F,with permission.1.63.532.521.510.50-0.5-1Percent Change In Atheroma Volume(%)Progression(P=.001)2.7-0.4No Change(P=.98)P=.02AtorvastatinPravastatin6420-2Nominal Change In Atheroma Volume(mm3)Progression(P=.01)4.4-0.9No Change(P=.72)P=.0221.510.50Nominal Change In Percent Atheroma Volume(%)Progression(P.001)0.2No Change(P=.18)P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-685757斑块体积改变6个月间平均百分比改变Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p40%或者LDL-C降至70mg/dL以下才是强化降脂NCEP Report.Circulation.2004:110;227-396464现有他汀达到3040LDL-C降低所需剂量（标准剂量）*药药 物物剂量，剂量，mg/mg/日日LDLLDL降低，降低，阿托伐他汀阿托伐他汀1010 3939洛伐他汀洛伐他汀4040 3131普伐他汀普伐他汀4040 3434辛伐他汀辛伐他汀20204040 35354141氟伐他汀氟伐他汀4040808025253535*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。NCEP Report.Circulation.2004:110;227-396565在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低他汀他汀每日剂量每日剂量 (mg)(mg)5 51010202040408080阿托伐他汀阿托伐他汀1.51,31%1.51,31%1.79,37%1.79,37%2.07,43%2.07,43%2.36,49%2.36,49%2.64,55%2.64,55%氟伐他汀氟伐他汀0.46,10%0.46,10%0.74,15%0.74,15%1.02,21%1.02,21%1.30,27%1.30,27%1.58,33%1.58,33%洛伐他汀洛伐他汀-1.02,21%1.02,21%1.40,29%1.40,29%1.77,37%1.77,37%2.15,45%2.15,45%普伐他汀普伐他汀0.73,15%0.73,15%0.95,20%0.95,20%1.17,24%1.17,24%1.38,29%1.38,29%1.60,33%1.60,33%辛伐他汀辛伐他汀1.08,23%1.08,23%1.31,27%1.31,27%1.54,32%1.54,32%1.78,37%1.78,37%2.01,42%2.01,42%BMJ 2003:326;1-7降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量6666为了降低心血管事件，如何选择他汀剂量？极高危，选择降低幅度40%的剂量，如立普妥20mg或以上高危、中等高危，选择降低幅度30-40%的剂量，如立普妥10mg，辛伐20-40mg，普伐40mg，氟伐80mg低危患者首先考虑治疗性的生活方式改变6767总结：调脂总则危险分层 科学评估合理用药 综合调整 长期坚持 安全有效目标防治 长治久安6868