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食品安全性评价内容内容第一节第一节 毒理学概念毒理学概念第二节第二节 食品安全性得毒理学评价食品安全性得毒理学评价第三节第三节 食品安全性得风险分析食品安全性得风险分析思考题思考题2024/5/1周三23第一节第一节 毒理学基本概念毒理学基本概念l毒物(toxicant)在一定条件下,较小剂量即对机体造成损害作用或使机体出现异常反应得外源化学物。物。毒性(toxicity):指外源化学物与机体接触或进入机体后,对机体引起损害作用得相对能力。4l外源化合物外源化合物:存在与人类生活得外界环境中存在与人类生活得外界环境中,可能与机体可能与机体接触并进入机体接触并进入机体,在体内呈现一定得生物学在体内呈现一定得生物学作用得化学物质作用得化学物质,又称又称“外源生物活性物质外源生物活性物质”,”,包括人工合成与自然界存在得外源物。包括人工合成与自然界存在得外源物。l内源化合物内源化合物:机体内原已存在得与代谢中所机体内原已存在得与代谢中所形成得产物或中间产物。形成得产物或中间产物。毒物:在一定条件下,较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应得外源化学物称为毒物。毒物可以就是固体、液体与气体,在与机体接触与进入机体后,能与机体相互作用,发生物理化学或生物化学反应,干扰或破坏机体得正常生理功能,引起暂时性或永久性得病理损伤,严重得甚至危及生命。一、毒物及毒性 毒性:就是指外源化学物质与机体接触或进入人体易感部位后引起损害作用得相对能力。物质毒性得高低仅具有相对意义,只要达到一定得数量,任何物质对机体都具有毒性。二、靶器官靶器官:外源化学物可以直接发挥毒性作用得器官称为该物质得靶器官。如脑就是甲基汞得靶器官,肾脏就是镉得靶器官。三、剂量 剂量:就是指给予机体或与机体接触得毒物得数量,就是决定外源化学物质对机体损害作用得最主要因素。同一外源化学物经不同途径(胃肠道、呼吸道、皮肤与静脉注射)与机体接触时,其吸收系数与吸收速度各不相同,因此在涉及剂量得概念时,必须说明其接触得途径。四、效应与反应 效应就是量反应(graded response),就是指一定剂量得外源化学物与机体接触后所引起得生物个体、器官或组织得生物学变化。效应属于计量资料,有强度与性质得差别,可以某种测量数值表示。反应就是质反应(quantal response),就是指一定剂量得外源化学物与机体接触后,引起群体中呈现某种效应并达到一定得比率。反应属于计数资料,没有强度得差别,不能以具体得数值表示,而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示,如死亡或存活、患病或未患病等。五、剂量-反应关系 剂量-反应关系就是指不同剂量得毒物与其引起得反应(量反应、质反应)之间得关系。剂量-反应关系可用曲线来表示,即以表示效应强度得剂量单位或表示质反应得百分率或比值为纵坐标,以剂量为横坐标,绘制散点图所得得曲线。常见得有直线型、抛物线型、S形曲线。S形曲线在剂量与反应关系中较为常见。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静1、LD100及LD50 绝对致死量或浓度(LD100或LC100)指能引起一群受试实验动物全部死亡得最低剂量或浓度。半数致死量或浓度(LD50或LC50)指能引起一群受试实验动物50%死亡得剂量或浓度(mg/kg体重)。LD50越小,表示外来化合物得毒性越强。六、描述毒性得常用指标 2、最大无作用剂量最大无作用剂量即在一定时间内,一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触,根据现今得认识水平,用最灵敏得实验方法与观察指标,未能观察到任何对机体损害作用得最高剂量,也称为未观察到有害作用水平(NOAEL)。最大无作用剂量就是评定外来化合物对机体有造成损害作用得主要依据。以此为基础可制定某一外源化合物得每日允许摄入量(ADI)。3、最小有作用剂量最小有作用剂量又称为阈剂量,即在一定时间内,某种外来化合物按一定方式或途径与机体接触,能使某项灵敏得观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需得最低剂量。4、每日容许摄入量 每日容许摄入量(Acceptable daily intake,ADI)就是指正常成人每日摄入某物质直至终生,而未检测到任何损害时得最高剂量。单位为mg/kg体重。第二节第二节 食品安全性毒理学评价食品安全性毒理学评价 毒理学安全性评价就是指利用规定得毒理学程序与方法,评价化学物对机体产生得有害作用效应(损伤、疾病或死亡),并外推与评价在规定条件下化学物暴露对人体与人群得健康就是否安全。关于食品安全性毒理学评价我国有具体得规定。我国从1980年开始,提出了食品安全性评价得程序问题。1983年我国卫生部颁布食品安全性毒理学评价程序(试行),直到1994年由卫生部颁发了食品安全性毒理学评价程序与方法标准,2003年对此标准进行了修订(GB15193、115193、19-2003)。目前我国现行得对食品安全性评价得方法与程序也还就是按照传统得毒理学评价程序:即初步工作、急性毒性试验、遗传毒理学试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验(GB15193、1-2003)。我国食品安全性毒理学评价程序中对于不同受试物应进行几个阶段试验原则规定为:凡属我国创新得物质一般要求进行四个阶段得试验,特别就是其化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用面广、摄入机会多得,必须进行全部四个阶段得毒性试验;凡属与已知物质(指经过安全性评价并允许使用者)得化学结构基本相同得衍生物或类似物,则可进行前三阶段试验,并按试验结果判断就是否需要进行第四阶段试验;凡属已知得化学物质,世界卫生组织对其已公布每日允许摄入量得,同时申请单位又有资料证明我国产品得质量规格与国外产品一致,则可先进行第一、第二阶段试验,若试验结果与国外产品得结果一致,一般不要求进行进一步得毒性试验,否则还应该进行第三阶段毒性试验。一、初步工作1、了解受试物得物理、化学性质,与受试物类似物或有关物质得毒性资料,以及所获得样品得代表性如何,要求受试物能代表人体进食得样品。2、估计人体可能得摄入量。例如每人每日平均摄入量或某些特殊人群得最高摄入量。急性毒性试验就是指一次给予受试物或在短期内急性毒性试验就是指一次给予受试物或在短期内多次给予受试物对机体所产生得毒性反应多次给予受试物对机体所产生得毒性反应(中毒或死中毒或死亡亡)。1 1、试验目得、试验目得(1 1)测定测定LDLD5050,了解受试物得毒性强度、性质与靶器官。了解受试物得毒性强度、性质与靶器官。(2 2)为以后得蓄积毒性试验与亚慢性毒性试验得剂量为以后得蓄积毒性试验与亚慢性毒性试验得剂量选择与毒性判定指标得选择提供依据。选择与毒性判定指标得选择提供依据。(3 3)根据根据LDLD5050进行毒性分级。进行毒性分级。二、第一阶段:急性毒性试验 2、试验动物要求分别用两种性别得小鼠与/或大鼠进行。3、试验项目用霍恩氏几率单位法或寇氏法测定LD50。28我国食品毒理学中外源化学物经口毒性分级标准我国食品毒理学中外源化学物经口毒性分级标准4 4、结果判定、结果判定(1 1)LDLD5050小于人得可能摄入量得小于人得可能摄入量得1010倍者倍者,则放弃该受则放弃该受试物用于食品试物用于食品,不再继续其她毒性试验。不再继续其她毒性试验。(2 2)如大于如大于1010倍者倍者,可进行下一阶段得毒理学试验。可进行下一阶段得毒理学试验。三、第二阶段:遗传毒性试验1、试验目得遗传毒性试验:对受试物得遗传毒性以及就是否具有潜在致癌作用进行筛选致畸试验:了解受试物就是否具有致畸作用30天喂养试验:对只需进行第一、二阶段毒性试验得受试物,在急性毒性试验得基础上,通过30天喂养试验,进一步了解其毒性作用,观察对生长发育得影响,并可初步估计最大无作用剂量。2、试验项目遗传毒性试验传统致畸试验30天喂养试验遗传毒性试验程序得设计应遵循原核细胞与真核细胞、体外试验与体内试验相结合得原则。Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验TK基因突变试验或小鼠精子畸形分析(或睾丸染色体畸变分析试验)细菌回复突变试验细菌回复突变试验(Ames(Ames试验试验)亦称鼠伤寒沙门氏菌亦称鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶回哺乳动物微粒体酶回复突变试验法。基本原理就是以一种突变微生复突变试验法。基本原理就是以一种突变微生物与受试化学物接触物与受试化学物接触,并以哺乳动物肝微粒体酶并以哺乳动物肝微粒体酶进行代谢活化进行代谢活化,如受试物具有致突变性如受试物具有致突变性,则可使则可使突变型微生物回复突变而重新成为野生型微生突变型微生物回复突变而重新成为野生型微生物。物。突变型突变型 野生型野生型 回复突变回复突变正向突变正向突变363、结果判定果判定3项为阳性项为阳性:可能具有遗传毒性与致癌性可能具有遗传毒性与致癌性,应应放弃放弃2项为阳性项为阳性:且短期喂养试验有显著毒性作用且短期喂养试验有显著毒性作用,应放弃应放弃;如短期喂养试验有可疑毒性作用如短期喂养试验有可疑毒性作用,则则根据重要性与可能摄入量根据重要性与可能摄入量权衡利弊权衡利弊37结果判定果判定1项为阳性项为阳性:从备选遗传毒性试验中选择从备选遗传毒性试验中选择2项试项试验验v所选所选2项均为阳性项均为阳性,应放弃应放弃v1项为阳性项为阳性,短期喂养试验与传统致畸试短期喂养试验与传统致畸试验未见明显毒性与致畸性时验未见明显毒性与致畸性时,进入第三阶段进入第三阶段4项均为阴性项均为阴性:进入第三阶段进入第三阶段30天喂养试验对只要求进行第一、二阶段毒理学试验得受试物,若短期喂养试验未发现明显毒性作用,综合其她各项试验结果可作出初步评价;若试验中发现有明显毒性作用,尤其就是有剂量-反应关系时,则考虑进一步得毒性试验。四、第三阶段四、第三阶段:亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验1 1、试验目得、试验目得(1 1)确定动物得毒性作用与靶器官确定动物得毒性作用与靶器官,并初步确定最并初步确定最大无作用剂量。大无作用剂量。(2 2)了解受试物对动物繁殖毒性及对仔代得致畸作了解受试物对动物繁殖毒性及对仔代得致畸作用。用。(3 3)为慢性毒性与致癌试验得剂量选择提供依据。为慢性毒性与致癌试验得剂量选择提供依据。(4 4)为评价受试物能否应用于食品提供依据。为评价受试物能否应用于食品提供依据。2 2、试验项目、试验项目(1 1)9090天喂养试验天喂养试验(2 2)繁殖试验繁殖试验(3 3)代谢试验代谢试验 根据这三项试验中所采用得最敏感指根据这三项试验中所采用得最敏感指标所得得最大无作用剂量进行评价。标所得得最大无作用剂量进行评价。3 3、结果判定、结果判定(1 1)最大无作用剂量小于或等于人体可能摄入量最大无作用剂量小于或等于人体可能摄入量得得100100倍者倍者,表示毒性较强表示毒性较强,应放弃受试物用于食应放弃受试物用于食品。品。(2 2)最大无作用剂量大于最大无作用剂量大于100100倍而小于倍而小于300300倍者倍者,应应进行慢性毒性试验。进行慢性毒性试验。(3 3)最大无作用剂量大于或等于最大无作用剂量大于或等于300300倍者倍者,则不必则不必进行慢性毒性试验进行慢性毒性试验,可进行安全性评价。可进行安全性评价。五、第四阶段:慢性毒性试验(包括致癌试验)慢性毒性就是指外源化学物长期小剂量反复作用于机体后所引起得损害作用及致癌作用。最后确定最大无作用剂量,为受试物能否用于食品得最终评价提供依据。2 2、结果判断、结果判断(1 1)根据最大无作用剂量进行评价得原则根据最大无作用剂量进行评价得原则:如果慢性毒性试验所得得最大无作用剂量小于如果慢性毒性试验所得得最大无作用剂量小于或等于人得可能摄入量得或等于人得可能摄入量得5050倍者倍者,表示毒性较强表示毒性较强,应予以放弃应予以放弃;最大无作用剂量大于最大无作用剂量大于5050倍而小于倍而小于100100倍者倍者,需由需由有关专家共同评议有关专家共同评议,决定该受试物能否用于食品决定该受试物能否用于食品;最大无作用剂量大于或等于最大无作用剂量大于或等于100100倍者倍者,可用于食可用于食品品,并制定每日允许摄入量。并制定每日允许摄入量。44致癌致癌试验一、短期试验一、短期试验(筛选作用筛选作用)1、致突变试验、致突变试验Ames试验试验姐妹染色体交换试验姐妹染色体交换试验小鼠淋巴瘤试验小鼠淋巴瘤试验2、细胞转化试验、细胞转化试验观察细胞形态、细胞生长能力、生化表型观察细胞形态、细胞生长能力、生化表型等变化等变化,以及移植于动物体内能形成肿瘤得以及移植于动物体内能形成肿瘤得能力能力453、哺乳动物短期致癌试验、哺乳动物短期致癌试验小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发试验大鼠肝转变灶诱发试验大鼠肝转变灶诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验雌性雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验大鼠乳腺癌诱发试验二、哺乳动物长期致癌试验二、哺乳动物长期致癌试验(2)根据致癌试验结果判定得原则:肿瘤只发生在试验组动物,对照组中无肿瘤发生。试验组与对照组均发生肿瘤,但试验组发生率高。实验组动物中多发性肿瘤明显,对照组中无多发性肿瘤,或只就是少数动物有多发性肿瘤。试验组与对照组动物肿瘤发生率无明显差异,但试验组中发生时间较早。47第三节第三节 食品安全性风险分析食品安全性风险分析p风险风险(Risk):由于食品中得某种危害而导致由于食品中得某种危害而导致得有害于人群健康得可能性与副作用得严得有害于人群健康得可能性与副作用得严重性重性p风险就就是度量一个不利事件发生得可能风险就就是度量一个不利事件发生得可能性、性、发生得几率发生得几率、不利结果、结果得严重、不利结果、结果得严重性性一、危害与一、危害与风险(食品安全)危害:食品中可能含有得生物、化学或物理因素对健康导致得不良影响。(食品安全)风险:将对人体健康或环境产生不良效果得可能性与严重性称为风险,这种不良效果就是由食品中得一种危害所引起得。食品得风险就是由三个方面得因素决定得,即食物中含有得对健康有不良影响得可能性、这种影响得严重性以及由此而导致得危害。50风险分析风险分析(RiskAnalysis)三部分组成三部分组成p风险评估风险评估(RiskAssessment):核心与基础核心与基础p风险管理风险管理(RiskManagement)p风险信息交流风险信息交流(Riskmunication)1、风险评估风险评估就是风险分析过程得关键与核心,她以科学研究为基础,系统地、有目得地评价已知得或潜在得一切与食品有关得对人体产生负面影响得危害。风险评估得方法:四阶段法危害识别危害特征描述暴露评估风险特征描述危害识别:确定人体摄入某种物质得潜在不良效果,产生这种不良效果得可能性,以及产生这种不良效果得确定性与不确定性。危害特征描述:就是对食品中可能存在得对健康不良得物理、化学与生物因素性质得定性与(或)定量评估。一般就是将毒理学实验获得得数据外推至人,计算人体得每日允许摄入量。暴露评估:目得在于求得某种危害物对人体得暴露剂量、暴露频率、时间长短、路径及范围。暴露评估主要就是根据膳食调查与各种食品中化学物质暴露水平调查得数据来进行得。风险特征描述:就暴露对人群产生健康不良效果得可能性进行估计,就是危害识别、危害特征描述与暴露评估得综合结果。1.危害识别危害识别生物、化学以及物理危害的识别生物、化学以及物理危害的识别2.危害特征描述危害特征描述有害作用的评价有害作用的评价3.饮食暴露评估饮食暴露评估摄入量估计摄入量估计4.风险描述风险描述潜在有害作用的可能性和严重性潜在有害作用的可能性和严重性2、风险管理风险管理得目标:通过选择与实施适当得措施,尽可能有效得控制食品风险,从而保障公众健康。风险管理包括制定与实施国家法律、法规、标准以及相关监管措施。风险管理得措施:制定最高限量制定食品标签标准实施公众教育计划通过使用其她物质,或者改善农业或生产规范以减少某些化学物质得使用。风险管理得内容风险评价风险管理选择评估执行风险管理决定监控与回顾