2型糖尿病流行病学病因及发病机理.ppt

2 2型糖尿病的流行病学型糖尿病的流行病学病因及发病机理病因及发病机理2021/3/29 星期一12 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年患病率的分布年患病率的分布Diabetes,Atlas 2000I.D.F.:国国际糖尿病联盟际糖尿病联盟2021/3/29 星期一20 00.50.51 11.51.52 22.52.53 319941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显2021/3/29 星期一3Diabetes Metab Res Rev 2003;19:372021/3/29 星期一40 05 51010151520202525MelanesianMelanesian欧欧欧欧 洲洲洲洲 人人人人 非非非非 洲洲洲洲 人人人人 PolynesianPolynesian华华华华 人人人人 西西西西 班班班班 牙牙牙牙 人人人人 阿阿阿阿 拉拉拉拉 伯伯伯伯 人人人人 MicronesianMicronesian亚亚亚亚 洲洲洲洲 印印印印 度度度度 人人人人 最最最最 低低低低 患患患患 病病病病 率率率率 最最最最 高高高高 患患患患 病病病病 率率率率 2 2 型型型型 糖糖糖糖 尿尿尿尿 病病病病 患患患患 病病病病 率率率率(%)(%)印印印印 度度度度 郊郊郊郊 区区区区 斐斐斐斐 济济济济 印印印印 度度度度 人人人人 郊郊郊郊 区区区区 城城城城 市市市市 郊郊郊郊 区区区区 城城城城 市市市市 墨墨墨墨 西西西西 哥哥哥哥 中中中中 部部部部 美美美美 国国国国 墨墨墨墨 西西西西 哥哥哥哥 人人人人 郊郊郊郊 区区区区 城城城城 市市市市 郊郊郊郊 区区区区 城城城城 市市市市 郊郊郊郊 区区区区 美美美美 国国国国 非非非非 洲洲洲洲 人人人人 波波波波 兰兰兰兰 人人人人 意意意意 大大大大 利利利利 人人人人 斐斐斐斐 济济济济 郊郊郊郊 区区区区 FijiFiji斐斐斐斐 济济济济 城城城城 市市市市 不同种族及地区与不同种族及地区与2 2型糖尿病患病率的关系型糖尿病患病率的关系 Amos AF,19972021/3/29 星期一5糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（中国中国）0.00%0.00%0.50%0.50%1.00%1.00%1.50%1.50%2.00%2.00%2.50%2.50%3.00%3.00%3.50%3.50%19801980年年19941994年年19961996年年患病率（患病率（%)%)现有糖尿病患者现有糖尿病患者3 3千万，千万，IGTIGT约约3 34 4千万千万这其中，超过这其中，超过9595以上的患者为以上的患者为2 2型糖尿病型糖尿病2021/3/29 星期一6中国糖尿病三次全国性调查中国糖尿病三次全国性调查 时间时间 DMDM患病率患病率 IGTIGT患病率患病率 1980 0.67 1980 0.67(1.00)-(1.00)-1994 2.51 1994 2.51(3.75)3.20(3.75)3.20 1996 3.21 1996 3.21(4.79)4.72(4.79)4.72 15 15 年上升约年上升约4 45 5倍倍 现在有糖尿病患者人数约现在有糖尿病患者人数约 3 3千万左右千万左右2021/3/29 星期一719971997年：年：3965 3965 名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于26 26 个糖尿病中心参个糖尿病中心参加本研究加本研究20012001年：年：24192419名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于4949个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态(DCDCP:1997DCDCP:1997及及20012001）2021/3/29 星期一8中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,China 1997and 2001_ 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型型糖尿病糖尿病_糖尿病类型糖尿病类型（1997)1997)4.64.6 95.1 95.1糖尿病类型（糖尿病类型（20012001）3 3 97 97_2021/3/29 星期一92 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用遗传与环境的共同作用2021/3/29 星期一100304560遗传因素遗传因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内发育迟缓宫内发育迟缓正常正常IGT未诊断的糖尿病未诊断的糖尿病2型糖尿病型糖尿病3050 的的患患者者在在诊诊断断时时已已出出现现晚晚期期糖糖尿病并发症尿病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病发病模式图型糖尿病发病模式图年龄年龄诊断诊断2021/3/29 星期一11遗传因素遗传因素l6060的患者有家族史的患者有家族史l患者的患者的1 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人级亲属发生糖尿病的危险是普通人l群的群的3 3-4 4倍倍l单卵双生子发病一致性高达单卵双生子发病一致性高达90902021/3/29 星期一12遗传学研究方法遗传学研究方法l基因连锁性研究的方法基因连锁性研究的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性l候选基因的方法候选基因的方法l各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达l动物模型动物模型2021/3/29 星期一13人类基因组人类基因组人类基因组的总长度人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有在单倍体基因组中有3 3x10 x109 9碱基碱基对对(自然状态下自然状态下)-3.000-3.000cM(cM(基因基因)*)*-1-1cMcM 1Mb1Mb *在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan(cM)centimorgan(cM)2021/3/29 星期一142 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点l 2 2型糖尿病型糖尿病1 1 染色体染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从从170170个亲系中有个亲系中有330330个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature Genetics 1996;13:161-166l 2 2型糖尿病型糖尿病2 2 染色体染色体1212q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-62021/3/29 星期一152 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q 美国犹他州白人美国犹他州白人 ASPASP2q(+15)2q(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄发病时年龄)1111q q匹玛印地安人匹玛印地安人ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人QTL(QTL(胰岛素水平较低胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人芬兰白人ASPASP2021/3/29 星期一16糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)10%)MODY(MODY(4%)4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)WolframWolfram(1%)(1%)2021/3/29 星期一17候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白，G GL LU UT T2 2及及G GL LU UT T4 4的的数数量量减减少少或或活活性性降降低低导导致致肝肝胰胰岛岛素素抵抵抗抗，及及周周围围组组织织的的胰胰岛岛素素抵抵抗抗胰胰岛岛素素受受体体：编编码码胰胰岛岛素素受受体体亚亚基基和和亚亚基基的的基基因因都都位位于于染染色色体体的的1 19 9p p，现现已已鉴鉴定定了了近近4 40 0种种突突变变，造造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗2021/3/29 星期一182 2型糖尿病的致病基因分类型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖宫内生长迟缓宫内生长迟缓胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚组多基因亚组2021/3/29 星期一192 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性1)1)基因基因(等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因)2)2)基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理复杂的病理生理较晚的发病较晚的发病引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡诊断较为困难诊断较为困难2021/3/29 星期一20发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望l根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类l临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防l研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全或安全性的性的l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用l基因治疗基因治疗2021/3/29 星期一21环境因素环境因素l肥胖肥胖l热量摄入过多热量摄入过多l体力活动不足体力活动不足l吸烟吸烟l衰老衰老l2021/3/29 星期一222 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理（1 1）胰岛素胰岛素(效应效应)抵抗抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性、反应性 2021/3/29 星期一23组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解NONO，C CT T2021/3/29 星期一24 受体前抵抗受体前抵抗 I Ins-Abns-Ab InsIns分子结构异常分子结构异常 InsIns降解加速降解加速 InsIns拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR2021/3/29 星期一25胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号细胞内信号复合复合体组装体组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcshcGRB-2GRB-2SOSSOSRasRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达EPCKPEPCKP糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSIRSPI-3KPI-3K2021/3/29 星期一26代谢综合征代谢综合征 又名又名X X综合征，胰岛素抵抗综合征综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性基因背景的异质性表型表达不一致表型表达不一致19991999年年WHOWHO的工作定义建议的工作定义建议 IGT IGT 或或 DM DM 和和 IRIR并伴有并伴有2 2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）（和）HDL-CHDL-C降低、微量白蛋白尿降低、微量白蛋白尿2021/3/29 星期一27代谢综合征代谢综合征高胰岛素血症高胰岛素血症糖糖耐耐量量异异常常和和型型糖糖尿尿病病高血压高血压甘油三酯升高甘油三酯升高高密度脂蛋白降低高密度脂蛋白降低向心性肥胖向心性肥胖小而密小而密LDLLDL餐后脂血症餐后脂血症内皮功能障碍内皮功能障碍纤溶系统异常纤溶系统异常 (PAI-1,(PAI-1,纤纤维维蛋蛋白白原原等等)多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征“经典的经典的”描述描述 “扩充后扩充后”的描述的描述2021/3/29 星期一28胰岛素抵抗胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性6少见突变少见突变6胰岛素受体胰岛素受体 6葡萄糖转运子葡萄糖转运子6信号蛋白信号蛋白6常见形式常见形式6大量未经确认的大量未经确认的6较少运动较少运动6饮食过量饮食过量6老龄化老龄化6用药用药6高血糖高血糖6FFAFFA升高升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗2021/3/29 星期一29胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR）胰岛素产生的量（胰岛素产生的量（细胞功能）细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性2021/3/29 星期一30胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公式计算公式空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平空腹血糖空腹血糖/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值胰岛素曲线下面积比值稳态模型（稳态模型（Homa ModelHoma Model）的胰岛素抵抗指数的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验2021/3/29 星期一311 1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态代偿状态 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷2021/3/29 星期一322 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷2021/3/29 星期一33急性胰岛素应答（急性胰岛素应答（AIRAIR）2021/3/29 星期一342021/3/29 星期一35胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高和胰岛素升高2021/3/29 星期一36T2DMT2DM的的餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772 2型糖尿病人型糖尿病人2021/3/29 星期一37早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素012024036060060120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4122 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人2021/3/29 星期一382 2）细胞数量减少细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖尸检发现肥胖和非肥胖T2DMT2DM患者的患者的 细胞凋亡分别增加了细胞凋亡分别增加了3 3倍和倍和1010倍，而胰岛新生和倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加细胞复制没有增加肥胖的肥胖的IFGIFG和和T2DMT2DM患者患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了别减少了4040和和6363非肥胖的非肥胖的T2DMT2DM患者患者 细胞数量较非肥胖的正常人减少细胞数量较非肥胖的正常人减少41412 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷DIABETES,2003（52）：1022021/3/29 星期一39-细胞功能障碍细胞功能障碍的多种原因的多种原因高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化-细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY突变突变细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?LADA胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.2021/3/29 星期一40脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联2021/3/29 星期一412 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（1 1）脂毒性学说）脂毒性学说2021/3/29 星期一42脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A A的前体柠檬酸堆积的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，堆积，并通过并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联、解偶联蛋白蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应2021/3/29 星期一43遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积2021/3/29 星期一44脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFAFFA释放导致肝脏和肌肉释放导致肝脏和肌肉IRIR高血糖高血糖葡萄糖输出增加葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆血浆FFA升高升高 葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少2021/3/29 星期一45游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡2021/3/29 星期一46 在有型糖尿病在有型糖尿病家族史但未患糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受即出现胰岛素分泌受损损0 040408080120120160160血浆胰岛素血浆胰岛素 (uU/ml)(uU/ml)-20-200 020204040608080100100120120时间时间 (min.)(min.)Data#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 1 阶段阶段 22阶段阶段 2021/3/29 星期一47FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细胞凋亡细胞凋亡FFAiNOS2021/3/29 星期一482 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（2 2）高糖毒性学说）高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径，造成细胞功能异常大代谢途径，造成细胞功能异常2021/3/29 星期一49DM9595-109110-125FPG(mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI(mol/kg/min)/pM2021/3/29 星期一50高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌骨骼肌Akt/PKBAkt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受l 损损l脂脂肪肪细细胞胞P PK KC C激激活活，胰胰岛岛素素受受体体和和I IR RS S磷磷酸酸化化发发生生障障碍碍Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-92021/3/29 星期一51血糖代谢障碍不同阶段的血糖代谢障碍不同阶段的-细胞功能细胞功能Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.FPG(mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B2021/3/29 星期一52餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDS2021/3/29 星期一53高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害l降低降低细胞内两种重要的转录因子细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠胰十二指肠同源盒同源盒1 1和胰岛素启动子和胰岛素启动子3b13b1活性，抑制胰岛素合活性，抑制胰岛素合成成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003DIABETES,2003（52 52）：）：5815812021/3/29 星期一54从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论l2 2型糖尿病的发生过程中型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重要遗传因素发挥了非常重要地作用地作用l2 2型糖尿病是一个多因素的疾病型糖尿病是一个多因素的疾病,所伴随的所伴随的遗传成分遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的随的非遗传成分非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素的失平衡，以及吸烟、应激等因素2021/3/29 星期一55碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖(G)胰岛素胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌胰岛素分泌过量脂肪酸释放过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低胰岛素摄入降低IG过度糖生成过度糖生成胰岛素作用抵抗胰岛素作用抵抗2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理2021/3/29 星期一562 2型糖尿病发生发展过程中型糖尿病发生发展过程中各种病理生理异常的演变各种病理生理异常的演变胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖 IGT IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over Over diabetesdiabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病发生糖尿病发生NGT2021/3/29 星期一57