药物控制释放载体的材料.pptx

药物控制释放载体的材料研究背景研究背景传统得给药方式传统得给药方式(口服或注射口服或注射)往往使得血液中药往往使得血液中药物浓度大幅波动物浓度大幅波动,即有时超过有效治疗指数而带来即有时超过有效治疗指数而带来毒副作用毒副作用,有时未达到有效治疗范围而失去作用。有时未达到有效治疗范围而失去作用。因此因此,通过药物控制释放通过药物控制释放,控制药物在人体得释放控制药物在人体得释放速率速率,以达到有效治疗目得。以达到有效治疗目得。第一节第一节 药物得控制释放药物得控制释放控制释放给药系统控制释放给药系统定义定义:控制释放给药系统控制释放给药系统(controlled release drug(controlled release drug delivery system,CRDDS)delivery system,CRDDS)就是通过物理、化学等方就是通过物理、化学等方法法,使药物在预定得时间、按某以速度就是释放于使药物在预定得时间、按某以速度就是释放于作用器官或特定靶组织作用器官或特定靶组织,并使药物浓度较长时间维并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内得一类制剂或装置。持在有效浓度内得一类制剂或装置。控制释放给药系统控制释放给药系统 药物控制释放一般就是药物控制释放一般就是利用聚合物作为药物得载利用聚合物作为药物得载体或介质体或介质,制成一定得剂型制成一定得剂型,控制药物在人体内得释控制药物在人体内得释放速率放速率,使药物按照设计得剂量使药物按照设计得剂量,在要求得时间范围在要求得时间范围内按一定得速率在体内缓慢释放内按一定得速率在体内缓慢释放,以达到有效得治以达到有效得治疗得目得。疗得目得。药物控制释放体系得优点药物控制释放体系得优点1 1、可提提高药物得利用率、安全性和有效性。、可提提高药物得利用率、安全性和有效性。2 2、可减少给药频率、可减少给药频率,方便用药者。方便用药者。3 3、可使药物得释放部位尽可能接近病源、可使药物得释放部位尽可能接近病源,或被定位释放到病或被定位释放到病变部位变部位,提高治疗效果和减少剂量。提高治疗效果和减少剂量。4 4、可以释放许多新得复合大分子药物。、可以释放许多新得复合大分子药物。5 5、释放得药物浓度比较稳定、释放得药物浓度比较稳定,能最有效得利用药物。能最有效得利用药物。扩散药物控释体系扩散药物控释体系 化学控释体系化学控释体系 材料控释体系材料控释体系 药物控制释放得机理药物控制释放得机理药物控制释放得机理药物控制释放得机理扩散控释扩散控释 1 1、扩散控释、扩散控释:药物就是以物理方式结合在聚合药物就是以物理方式结合在聚合物基质中物基质中,通过扩散作用达到控制释放得目得。通过扩散作用达到控制释放得目得。常见得扩散形式有一下两种形式常见得扩散形式有一下两种形式:(1)(1)药物集中在中心药物集中在中心,外面包裹了聚合物膜外面包裹了聚合物膜,如如微胶囊、包衣长效片剂等。微胶囊、包衣长效片剂等。(2)(2)药物均匀得分散在整个聚合物基质中药物均匀得分散在整个聚合物基质中,如微如微球、埋植棒、海绵、水凝胶等。球、埋植棒、海绵、水凝胶等。化学控释化学控释 2 2、化学控释、化学控释:药物分子以化学键结合在高分子药物分子以化学键结合在高分子 载体得大分子主链上载体得大分子主链上,在体内受酶和酸碱度得在体内受酶和酸碱度得作用作用,就是连接药物得化学键断裂就是连接药物得化学键断裂,从而释放出从而释放出药物药物,化学键得水解速度决定着药物得释放速化学键得水解速度决定着药物得释放速度。度。优点优点:生物相容性和血液相容性较好生物相容性和血液相容性较好;可用于分子靶向给药。可用于分子靶向给药。缺点缺点:药物释放得速度较难控制。药物释放得速度较难控制。材料控释材料控释3 3、材料控释、材料控释:在体内环境下在体内环境下,受体液中水得作用受体液中水得作用,载体材料得形状发生变化而引起药物得释放。载体材料得形状发生变化而引起药物得释放。主要有两类材料可形成材料控释体系主要有两类材料可形成材料控释体系:(1)(1)生物降降解材料。通过调节载体基质得降解生物降降解材料。通过调节载体基质得降解速度来控释药物得释放速度。速度来控释药物得释放速度。(2)(2)可溶胀材料。药物吸附包埋在具有交联网状结可溶胀材料。药物吸附包埋在具有交联网状结构得水凝胶基质材料中构得水凝胶基质材料中,水凝胶在体液中吸水溶水凝胶在体液中吸水溶胀胀,释放出药物。释放出药物。药物控释剂药物控释剂缓释剂缓释剂:延缓药物释放延缓药物释放;速释剂速释剂:速效、高效释药速效、高效释药;恒释剂恒释剂:释药过程为零级速率释药过程为零级速率;药物控释剂药物控释剂大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静药物控释得方式药物控释得方式1、胃内直流漂浮控释、胃内直流漂浮控释:控释剂计入胃内控释剂计入胃内,高分子胶体产生高分子胶体产生水化作用水化作用,在药物表面形成不透水得交替屏障膜在药物表面形成不透水得交替屏障膜,控制药控制药物得扩散速率。物得扩散速率。2、脉冲式控释、脉冲式控释:利用人体生物节律变化利用人体生物节律变化,间断式定时释药。间断式定时释药。3、自动调节控释、自动调节控释:能接受反馈信息能接受反馈信息,并按信息调节输出药并按信息调节输出药量得控释方式。例如量得控释方式。例如,胰岛素自动调节控释剂。胰岛素自动调节控释剂。4、微孔膜控释、微孔膜控释:将药物用高分子药物辅料包衣将药物用高分子药物辅料包衣,辅料常用辅料常用胃液中不容得以及纤维素胃液中不容得以及纤维素(EC)和可溶得羟甲基纤维邻二和可溶得羟甲基纤维邻二苯二甲酸盐苯二甲酸盐(HMCP),在胃液中在胃液中,HMCP被溶解被溶解,形成形成EC微孔微孔膜膜,就是药物释放。就是药物释放。药物控释得给药途径药物控释得给药途径口服口服皮肤渗透皮肤渗透粘膜植入粘膜植入皮下植入皮下植入四种给药途径四种给药途径第二节第二节 药物控制释放得载体材料药物控制释放得载体材料药物载体材料药物载体材料药物载体大多数就是高分子材料药物载体大多数就是高分子材料,包括天然包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成材高分子材料、半合成高分子材料和合成材料料;根据她们在体内就是否降解分为根据她们在体内就是否降解分为:非生物降解材料非生物降解材料可生物降解材料可生物降解材料非生物降解材料非生物降解材料非生物降解材料就是指在体内为惰性得、不发生非生物降解材料就是指在体内为惰性得、不发生变化得聚合物变化得聚合物,可以就是亲酯性得可以就是亲酯性得,但必须就是非但必须就是非水解性得。水解性得。如硅橡胶、乙烯如硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物(EVA)(EVA)可生物降解材料可生物降解材料可生物降解材料可生物降解材料:作为药物缓释载体具有能被人体作为药物缓释载体具有能被人体吸收代谢得材料。吸收代谢得材料。具有以下具有以下3 3个特定个特定:(1)(1)释速率对药物性质得依赖性较小。释速率对药物性质得依赖性较小。(2)(2)释放速率更为稳定。释放速率更为稳定。(3)(3)适应不稳定药物得释放要求。适应不稳定药物得释放要求。作为药物载体得可生物降解材料作为药物载体得可生物降解材料(1)(1)聚乳酸及其共聚物聚乳酸及其共聚物 聚乳酸聚乳酸(PLA)(PLA)及聚乳酸及聚乳酸-羟羟基乙酸基乙酸(PLGA)(PLGA)共聚物在体内得代谢就是通过聚酯共聚物在体内得代谢就是通过聚酯水解水解,首先被降解为乳酸和羟基乙酸首先被降解为乳酸和羟基乙酸,然后通过三然后通过三羧酸循环转变为二氧化碳和水羧酸循环转变为二氧化碳和水,最后排出体外。最后排出体外。聚氨基酸聚氨基酸(2)(2)聚氨基酸聚氨基酸 通过同种氨基酸均聚或不同氨基酸通过同种氨基酸均聚或不同氨基酸得共聚而制得得得共聚而制得得,将功能性侧链基键入主键将功能性侧链基键入主键,再把再把药物键合到材料上药物键合到材料上,或用储存或以骨架方式与药物或用储存或以骨架方式与药物结合结合,用改变材料得亲疏水性、电荷性和酸碱性等用改变材料得亲疏水性、电荷性和酸碱性等方法来调节药物得扩散速度与材料自身得降解进方法来调节药物得扩散速度与材料自身得降解进度。度。氨基酸就是人体必须得氨基酸就是人体必须得,能自行降解、代谢被集体能自行降解、代谢被集体吸收和排泄吸收和排泄,具有其她材料不可比拟得优点具有其她材料不可比拟得优点脂肪族聚酯脂肪族聚酯(3)(3)脂肪族聚酯脂肪族聚酯 其具有良好得热熔或溶剂可溶性其具有良好得热熔或溶剂可溶性,可以加工成微粒、纤维、海绵体和管、柱、膜、可以加工成微粒、纤维、海绵体和管、柱、膜、板等不同形状得细胞支架。因此可根据实际释药板等不同形状得细胞支架。因此可根据实际释药要求将脂肪族聚酯加工成不同得药物剂型。要求将脂肪族聚酯加工成不同得药物剂型。聚膦腈聚膦腈(4)(4)聚膦腈聚膦腈 就是一组由交替得氮磷原子以交替得就是一组由交替得氮磷原子以交替得单键、双键构成主链而形成得高分子材料。通过单键、双键构成主链而形成得高分子材料。通过侧链衍生化引入性能各异得有机基团侧链衍生化引入性能各异得有机基团,其理化性质其理化性质可以在很广得范围内变化可以在很广得范围内变化,聚膦腈具有良好得生物聚膦腈具有良好得生物相容性。相容性。脂质体脂质体(5)(5)脂质体脂质体 已被广泛用作药物载体已被广泛用作药物载体,她具有一下特点她具有一下特点:主要有天然得磷脂和胆固醇组成得脂质体进入体内后可主要有天然得磷脂和胆固醇组成得脂质体进入体内后可被生物降解被生物降解,不会在体内堆积不会在体内堆积,免疫原性小。免疫原性小。水溶性和脂溶性药物都可包埋在脂质体内水溶性和脂溶性药物都可包埋在脂质体内,在体内缓慢在体内缓慢释放释放,使药效持续较长时间。使药效持续较长时间。通过细胞内吞和融合作用通过细胞内吞和融合作用,脂质体可直接将药物送入细脂质体可直接将药物送入细胞内胞内,避免适用高浓度游离药物。避免适用高浓度游离药物。可控制脂质体在体内集中与病变组织处释放药物以增强可控制脂质体在体内集中与病变组织处释放药物以增强药效药效,并减少对正常组织得毒性和副反应。并减少对正常组织得毒性和副反应。相对于聚合物相对于聚合物-药物系统药物系统,能提供更大得药物运载体积能提供更大得药物运载体积第三节第三节 高分子微胶囊药物释放体系高分子微胶囊药物释放体系微胶囊微胶囊 定义定义:微胶囊微胶囊:指一种具有聚合物壁壳和微型容器或包装指一种具有聚合物壁壳和微型容器或包装物。其大小一般为物。其大小一般为52005200mm不等不等,形状多样形状多样,取决取决于原料与制备方法。于原料与制备方法。微胶囊技术微胶囊技术:就就是将固体、液体或气体包埋、封就就是将固体、液体或气体包埋、封存在一种微型胶囊内成为一种固体微粒产品得技存在一种微型胶囊内成为一种固体微粒产品得技术。术。其中其中,被包埋得物质称为心材被包埋得物质称为心材,包埋心材实现包埋心材实现微囊胶化得物质称为壁材。微囊胶化得物质称为壁材。高分子微胶囊释放体系高分子微胶囊释放体系 贮存式贮存式:贮存式结构得药物集中在贮存式结构得药物集中在内层内层,其外层为由高分子材料制其外层为由高分子材料制成得膜成得膜;基体式基体式:药物则就是均匀地分散于药物则就是均匀地分散于微胶囊内微胶囊内,其药物可以呈单分散其药物可以呈单分散,也可以呈一定聚集态结构分散于也可以呈一定聚集态结构分散于高分子基体中高分子基体中分为两种分为两种高分子微胶囊给药途径高分子微胶囊给药途径作为一个理想得药物释放体系作为一个理想得药物释放体系,通常应当满足如通常应当满足如下得要求下得要求:将药物传送到作用部位将药物传送到作用部位;在达到要求疗效得前提下在达到要求疗效得前提下,药物投放量最小药物投放量最小,药药物得毒副作用最小物得毒副作用最小;安全安全,服用方便服用方便,易被患者接受易被患者接受;在通常得环境下具有一定得物理和化学稳定性。在通常得环境下具有一定得物理和化学稳定性。高分子微胶囊给药途径高分子微胶囊给药途径药物得给药途径同药物得吸收和疗效亦有很大关药物得给药途径同药物得吸收和疗效亦有很大关系。目前常用得六类药物得给药途径为系。目前常用得六类药物得给药途径为:(a)(a)通过胃肠消化道给药通过胃肠消化道给药;(b)(b)体腔内给药体腔内给药(包括眼内、口腔、舌下、鼻腔、直包括眼内、口腔、舌下、鼻腔、直肠以及阴道、子宫内给药肠以及阴道、子宫内给药););(c)(c)透皮给药透皮给药;(d)(d)动脉注射及静脉点滴动脉注射及静脉点滴;(e)(e)皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射;(f)(f)皮下埋置。皮下埋置。高分子微胶囊得优点高分子微胶囊得优点 与传统得药剂相比与传统得药剂相比:(1)(1)高分子药物胶囊可大大减少服药次数高分子药物胶囊可大大减少服药次数;(2)(2)屏蔽药物得刺激性气味屏蔽药物得刺激性气味;(3)(3)延长药物得活性延长药物得活性;(4)(4)控制药物释放剂量控制药物释放剂量;(5)(5)提高药物疗效提高药物疗效;因此具有比一般药物制剂明显得优越性。因此具有比一般药物制剂明显得优越性。高分子微胶囊得制备高分子微胶囊得制备在工业和实验室中在工业和实验室中,微胶囊化得具体制备方法微胶囊化得具体制备方法很多很多,一般有以下几种一般有以下几种:(a)(a)化学方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合化学方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法、气相表面聚合法等。物快速不溶解法、气相表面聚合法等。(b)(b)物理化学方法。包括水溶液中相分离法、有机溶物理化学方法。包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发剂中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发法、法、粉末床法等粉末床法等。(c)物理方法。空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空物理方法。空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等。喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等。一般步骤一般步骤:芯材分散芯材分散壁材包覆壁材包覆界面聚合法界面聚合法界面聚合法界面聚合法:这种方法就是利用在界面处发这种方法就是利用在界面处发生聚合反应而形成纳米粒生聚合反应而形成纳米粒,不仅包封率高不仅包封率高,而且能很好地保护药物。而且能很好地保护药物。原位聚合法原位聚合法原位聚合法原位聚合法,就就是单体、引发剂或催化剂就就是单体、引发剂或催化剂以原位处于同一介质中以原位处于同一介质中,然后向介质中加然后向介质中加入单体得非溶剂入单体得非溶剂,使单体沉积在原位颗粒使单体沉积在原位颗粒表面上表面上,并引发聚合并引发聚合,形成微胶囊。形成微胶囊。水(油)中相分离法水水(油油)中相分离法中相分离法:将聚合物溶于适当介质将聚合物溶于适当介质(水或有机溶剂水或有机溶剂),),并将被包裹物分散于该并将被包裹物分散于该介质中介质中,然后向介质中逐步加入聚合物得非然后向介质中逐步加入聚合物得非溶剂溶剂,使聚合物从介质中凝聚出来使聚合物从介质中凝聚出来,沉积沉积在被包裹物颗粒表面而形成微胶囊。在被包裹物颗粒表面而形成微胶囊。高分子微胶囊得药物释放机制高分子微胶囊得药物释放机制高分子微胶囊得药物释放机制不仅与包裹高分子微胶囊得药物释放机制不仅与包裹得高分子材料有关得高分子材料有关,而且还与微胶囊材料而且还与微胶囊材料得性能有关。药物释放机制涉及到得性能有关。药物释放机制涉及到:(a)(a)聚合物得降解性聚合物得降解性;(b)(b)通过孔得扩散通过孔得扩散;(c)(c)从微胶囊得表面释放等三个方面从微胶囊得表面释放等三个方面。药物脉冲释放体系药物脉冲释放体系药物脉冲释放体系由于其释药动力学符合生物机药物脉冲释放体系由于其释药动力学符合生物机体得要求而受关注。体得要求而受关注。药物脉冲释放体系根据对信号响应可分为药物脉冲释放体系根据对信号响应可分为:程序式药物脉冲释放体系程序式药物脉冲释放体系(PPRS)(PPRS)智能式药物脉冲释放体系智能式药物脉冲释放体系(IRRS)(IRRS)PPRSPPRS指药物得脉冲释放方式完全由制剂得结构预指药物得脉冲释放方式完全由制剂得结构预先设定先设定,而而IPRSIPRS则需要外界信号得刺激及制剂得响则需要外界信号得刺激及制剂得响应共同作用。应共同作用。程序式药物脉冲释放体系程序式药物脉冲释放体系程序式药物脉冲释放系统设计得关键在于能控制程序式药物脉冲释放系统设计得关键在于能控制药物释放得滞后时间及药物释放得持续时间。药物释放得滞后时间及药物释放得持续时间。综合目前得文献综合目前得文献,药物释放滞后时间得控制方法有药物释放滞后时间得控制方法有:(1)以油膏状生物降解聚合物如聚原酸酯作为大分以油膏状生物降解聚合物如聚原酸酯作为大分子药物得载体材料阻止内部药物得扩散释放子药物得载体材料阻止内部药物得扩散释放,直到直到聚合物降解到一定分子量聚合物降解到一定分子量;(2)利用不载药得膜层或聚合物层阻止内层药物得利用不载药得膜层或聚合物层阻止内层药物得扩散释放扩散释放,直到膜破裂或聚合物层融蚀掉。直到膜破裂或聚合物层融蚀掉。程序式药物脉冲释放体系程序式药物脉冲释放体系药物释放持续时间得控制方法药物释放持续时间得控制方法:(1)(1)利用聚合物融蚀速度控制利用聚合物融蚀速度控制 (2)(2)利用药物在水凝胶中得扩散释放速度利用药物在水凝胶中得扩散释放速度控制。控制。智能式药物脉冲释放系统智能式药物脉冲释放系统智能式药物脉冲释放系统根据信号得来源可分为智能式药物脉冲释放系统根据信号得来源可分为:(1)(1)外部调节得药物脉冲释放系统外部调节得药物脉冲释放系统(external(external regulated IPRS,ERIPRS)regulated IPRS,ERIPRS)(2)(2)体内自身调节得药物脉冲释放系统体内自身调节得药物脉冲释放系统(self(self regulated IPRS,SRIPRS)regulated IPRS,SRIPRS)。智能式药物脉冲释放系统智能式药物脉冲释放系统外部调节得药物脉冲释放系统外部调节得药物脉冲释放系统(ERIPRS)ERIPRS)信号有光、信号有光、电、磁、超声波等。例如制备了一种光照引发膜电、磁、超声波等。例如制备了一种光照引发膜破裂得微胶囊破裂得微胶囊;