医学培养讲座论刘友宁教授成长经历.ppt

抗感染药物抗感染药物PK/PD理论的理论的临床应用临床应用解放军总医院解放军总医院刘又宁刘又宁致病原致病原患患 者者毒性毒性药药代代动动力力学学(PD)药效动力学药效动力学(PK)防御功能防御功能感染感染耐耐 药药抗感染抗感染药物药物抗感染治疗三角抗感染治疗三角平平均均寿寿命命近近长长，生生命命支支持持手手段段进进步步，免免疫疫抑抑制制药药物物广广泛泛应应用用等等，致致宿宿主主的的易易感感性性增增加加，如如真真菌菌、CMV、条条件件致致病菌等病菌等宿主的变化宿主的变化耐耐药药细细菌菌增增加加:如如产产ESBLs细细菌菌、MRSA、产产KPC酶酶肺肺炎炎克克雷雷伯伯杆杆菌菌、耐耐碳碳青青霉霉烯烯不不动杆菌、动杆菌、NDM1等等新新致致病病原原:H7N9、H10N8、中中东东急急性性呼呼吸吸综综合征等合征等致病原的变化致病原的变化因因开开发发难难度度增增大大、成成本本增增高高，新新上上市市抗抗感感染染药药物物逐逐年年减减少少；即即使使顺顺利利上上市市，因因适适应应症症、剂剂量量疗疗程程与与其其他他药药物物（抗抗高高血血压压、糖糖尿尿病病）相相比比都都非非常常有有限限；再再加加上上也也会会面面临临上上市市后后退退市市的的风风险险（曲曲伐伐沙沙星星、格格帕帕沙沙星星等等），许许多多传统厂商停止开发抗感染药传统厂商停止开发抗感染药新药的危机新药的危机http:/www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html;last access Feb 12,2010http:/www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html;last access Feb 12,2010近近25年年FDA批准上市新抗菌药物批准上市新抗菌药物细菌耐细菌耐药性药性为为避避免免致致命命感感染染无无药药可可医医的的严严重重局局面面过过早早出出现现，国国外外相相关关部部门门已已认认识识到到应采取必要措施：应采取必要措施：1.对抗感染药开发采取激励政策对抗感染药开发采取激励政策2.适当放宽抗感染药物注册限制适当放宽抗感染药物注册限制3.发挥现有抗感染药潜力发挥现有抗感染药潜力如何用好现有的抗菌药物如何用好现有的抗菌药物延缓细菌耐药的发生延缓细菌耐药的发生u在新的全能抗菌药物研制出来之前在新的全能抗菌药物研制出来之前 人类仍不可避免地要发生各种感染人类仍不可避免地要发生各种感染u让现有抗菌药物继续发挥更好的抗让现有抗菌药物继续发挥更好的抗菌作用，是当务所急菌作用，是当务所急 PK/PD理理论论可可帮帮助助优优化化给给药药方方案案、提提高高疗疗效效，减减少少毒毒副副作作用用，并并能能延延缓缓细菌耐药的产生细菌耐药的产生定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程清除的过程与抗生素疗效相关的药代动力学参数与抗生素疗效相关的药代动力学参数有有血浆浓度血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积时间曲线中的曲线下面积(AUC)血浆中药物的峰浓度血浆中药物的峰浓度(Cmax)药物的半衰期（药物的半衰期（T1/2）药物表观分布容积（药物在药物表观分布容积（药物在 体内达动态平衡后，体内药体内达动态平衡后，体内药 量与血药浓度的比值）量与血药浓度的比值）药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)及其参数及其参数定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有与抗生素疗效相关的药效学参数有MIC：MIC50、MIC90亚亚MIC防耐药突变选择窗（防耐药突变选择窗（MPC）杀菌效应作用的时间杀菌效应作用的时间(包括包括PAE)病原菌的清除率病原菌的清除率药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)及其参数及其参数PAE(Postantibiotic Effect,PAE)不不要要将将长长半半衰衰期期、亚亚MIC效效应应与与PAE混淆在一起混淆在一起实验室如何测定实验室如何测定PAE？将将抗抗生生素素配配制制成成一一定定浓浓度度并并与与受受试试菌菌短短暂暂接接触触，消消除除抗抗生生素素，然然后后与与对对照照组组细细菌菌比比较较其其恢恢复复生生长长的的时时间间，其其差差值即为该抗生素对受试菌的值即为该抗生素对受试菌的PAE吗啉硝唑的抗生素后效应吗啉硝唑的抗生素后效应 以以10倍倍MIC浓浓度度的的吗吗啉啉硝硝唑唑对对消消化化链链球球菌菌和和多多形形拟拟杆杆菌菌冲冲击击2小小时时后后，两两株株细细菌菌在在去去除除药药物物之之后后复复苏苏时时间间明明显显滞滞后后，与与无无药药对对照照相相比比约约滞滞后后8-10h，说说明明吗吗啉啉硝硝唑唑是是具具有有后后效效应应的的浓度依赖的杀菌剂浓度依赖的杀菌剂 体外体外PAE测定的局限性测定的局限性:因因抗抗生生素素一一旦旦在在体体内内应应用用就就无无法法被被“冲冲洗洗”，在在体体内内是是无无法法精精确确测测定定PAE的的在在 体体 内内 真真 正正 起起 作作 用用 的的 往往 往往 是是 亚亚MIC+PAEPAE“耐药细菌耐药细菌”是如何产生的？是如何产生的？1.天然固有耐药天然固有耐药2.抗菌药物的筛选作用抗菌药物的筛选作用亚亚MIC药药物物浓浓度度不不是是细细菌菌耐耐药药产产生生的重要原因的重要原因体体外外诱诱导导耐耐药药的的方方法法：在在培培养养基基中中加加入入高高于于亲亲代代株株MIC的的抗抗菌菌药药物物，利利用用抗抗菌菌药药物物的的选选择择压压力力，从从自自发发突突变变的的敏敏感感菌菌株株中中分分离离出出耐耐药药菌菌株株，这这是是实验室培养耐药菌株的最常用方法实验室培养耐药菌株的最常用方法血清或组织药物浓度用药后时间MPC模式图模式图MSWMSWMPCMPCMICMICF 药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变的菌株l耐药菌株亚群选择性增殖lMPC：防耐药突变浓度 MSW：耐药突变选择窗 MIC：最低抑菌浓度耐利福平金黄色葡萄球菌突变耐利福平金黄色葡萄球菌突变株体内选择的临床研究株体内选择的临床研究利利福福平平在在清清除除金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌敏敏感感菌菌的的同同时时，可可导导致致获获得得性性耐耐药药，其其原原因因是是利利福福平平的的MPCMIC之之比比高高达达160 000，也也就就是是有有非非常常大的大的MSWYouning Liu,Junchang Cui.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,11721175应应用用包包括括利利福福平平在在内内的的抗抗结结核核药药治治疗疗患患者者372例例,有有63例例前前鼻鼻腔腔携携带带金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌,携携带带率率为为16.9%,其其中中2例例治治疗疗前前携携带带的的菌菌株株对对利利福平耐药福平耐药对对照照组组:鼻鼻腔腔携携带带金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌的的糖糖尿尿病病患者患者,实验期间未用抗菌药物实验期间未用抗菌药物Youning Liu,Junchang Cui.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,11721175GroupsPatients initially colonized with RFP-S S.aureusPatients colonized with RFP-R S.aureus after 4 weeks P valueTB patients treated with regimens containing RFP（n=372）5850.025Untreated controls（n=200）390Youning Liu,Junchang Cui.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,11721175PFGEYouning Liu,Junchang Cui.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,11721175RFP对对治治疗疗前前5株株金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌1-A、2-A、3-A、4-A和和5-A的的MIC为为0.004 0.008ug/ml,治治疗疗后后相相应应分分离离的的菌菌株株1-B、2-B、3-B、4-B和和5-B的的MIC为为256512ug/ml药代药代/药效动力学曲线药效动力学曲线AUCAUC时间依赖性时间依赖性 与时间有关，与时间有关，PAE较长较长浓度依赖性浓度依赖性杀菌作用杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度,有较长有较长PAE抗菌作用与同细菌接抗菌作用与同细菌接触时间密切相关触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAE或或T1/2较长较长 氨基糖苷类、甲硝唑氨基糖苷类、甲硝唑酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、氟喹诺酮类达托霉素、氟喹诺酮类多数多数-内酰胺类、大环内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类恶内酯类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、阿奇链阳霉素、四环素、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药类、唑类抗真菌药，替加，替加环素，利奈唑胺环素，利奈唑胺主要参数主要参数TMICAUCMIC主要参数主要参数AUC/MIC，PAE或或T1/2 主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 根据根据PK/PD的抗生素分类的抗生素分类铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌ATCC 27853ATCC 27853的杀菌曲线的杀菌曲线0246024602468Time(h)Log10 cfu/mL23456789Tobramycincontrol MIC1 MIC4 MIC16 MIC64 MICTicarcillinCraig WA.Scand J Infect Dis Suppl 1991Ciprofloxacin药代药代/药效参数与疗效关系药效参数与疗效关系F.Scaglione,L.Paraboni/International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)294301a.轻度感染（免疫功能正常）；轻度感染（免疫功能正常）；b.严重感染且免疫功能异常；严重感染且免疫功能异常；c.7.5mg/kg Q12h;d.7.5mg/kg Q8h;e.根据临床前研究；根据临床前研究；f.葡萄球菌和链球菌葡萄球菌和链球菌抗抗感感染染治治疗疗时时，临临床床对对PK/PD参参数数的的需需求求不不是是固固定定不不变变的的，它它与与细细菌菌种种类、感染严重程度和抗生素种类有关类、感染严重程度和抗生素种类有关时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物B-B-内酰胺类内酰胺类PK/PD与杀菌作用与杀菌作用Bacteriostatic and bactericidal activity of-lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1Carbapenems have shortest%time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1%Time MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems20401.Drusano GL.Nat Rev Microbiol.2004;2:289-300.*3 log reduction in colony-forming units.3“D”原则原则DrugDrug1.PD 优异的优异的抗菌抗菌药物药物(MIC90值低的药物值低的药物)2.PK 具有具有充分充分的用药量的用药量(安全性安全性高的药物高的药物)DoseDose3.增加每天的用药次数增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量增加每次的使用剂量DurationDuration5.延长每次用药的持续时间延长每次用药的持续时间时间依赖性药物时间依赖性药物使使TMIC最大化的方法最大化的方法增加每次给药剂量增加每次给药剂量每次给药量加倍的情况下，每次给药量加倍的情况下，Cmax大大幅度提高，但幅度提高，但TMIC增加有限增加有限药药物物浓浓度度MICMIC0.1101001000101224204816时间（小时）时间（小时）单倍剂量单倍剂量(g)2倍剂量倍剂量(g)增加每日给药次数增加每日给药次数是使是使TMIC最大化的更高效方法最大化的更高效方法MIC=11g q8h1.5g q12hTMIC%65.4%49.2%美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南 3g/d3g/d连续输注连续输注 给予负荷剂量，用输液泵控全天给予负荷剂量，用输液泵控全天24小时输注小时输注浓浓浓浓度度度度MIC连续输注连续输注连续输注连续输注单次剂量单次剂量单次剂量单次剂量增加持续输注时间增加持续输注时间连续输注美罗培南连续输注美罗培南回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌所致革兰氏阴性杆菌所致VAP患者患者两组分别为两组分别为美罗培南美罗培南 1克克 每每6小时一次连续输注小时一次连续输注美罗培南美罗培南 1克克 30分钟输注分钟输注 每每6小时一次小时一次Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006 连续输注组连续输注组 常规输注组常规输注组临床治愈率临床治愈率 90.5%59.6%pMIC达达标标率率%比阿培南对大肠杆菌的比阿培南对大肠杆菌的TMIC累计达标率（累计达标率（%）比阿培南比阿培南MCSMCS肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌MICMIC累计分布曲线累计分布曲线MICTMIC达达标标率率%比阿培南对铜绿假单胞菌的比阿培南对铜绿假单胞菌的TMIC累计达标率（累计达标率（%）比阿培南比阿培南MCSMCSChemotherapy 2008;54:386394TA%:300 mgQ12H 300 mg Q8H 600 mg Q12H 600 mg Q8H;0.5 h 静滴静滴 持续静滴持续静滴(8 or 12 h)3 h 静滴静滴比阿培南不同给药方案比阿培南不同给药方案Monte-Carlo模拟模拟氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药 1、提高抗菌活性、提高抗菌活性 氨基糖苷类氨基糖苷类Cmax/MIC与临与临 床疗效呈正相关。床疗效呈正相关。在在日日剂剂量量不不变变的的情情况况下下，单单次次给给药药可可以以获获得得较较多多次次给给药药更更高高的的Cmax，使使Cmax/MIC比值增大，但应注意比值增大，但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量不得超过最低毒性剂量2、降低耐药性发生、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C.Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低肾毒性、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性降低耳毒性 Fishman D N,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am,2000，14(2):4753030只豚鼠复制肺炎模型后只豚鼠复制肺炎模型后,随机分成：随机分成：日日剂剂量量单单次次给给药药组组(QD)(QD)，给给予予丁丁胺胺卡卡那那100mg/kg 100mg/kg 肌注，肌注，1 1次次/d;/d;日日剂剂量量分分2 2次次给给药药组组(BID)(BID)，给给予予丁丁胺胺卡卡那那50mg/kg 50mg/kg 肌注，肌注，12h12h一次一次;对对照照组组(C)(C)，给给予予等等量量生生理理盐盐水水肌肌注注，1 1次次/d/d阿米卡星日剂量单次与分两次给阿米卡星日剂量单次与分两次给药的药效及毒性比较药的药效及毒性比较 张歆刚张歆刚,刘又宁刘又宁,王睿王睿.中华医学杂志中华医学杂志,2002,82(5):356-356,2002,82(5):356-356.阿米卡星日剂量单次与分两次给阿米卡星日剂量单次与分两次给药的疗效比较药的疗效比较治治疗疗后后72h，治治疗疗组组体体温温、外外周周血血白白细细胞胞、体体重重减减少少量量和和肺肺组组织织匀匀浆浆菌菌落落均均显显著著低低于于非非治治疗疗组组（P0.05）阿米卡星日剂量单次与分两次给阿米卡星日剂量单次与分两次给药的肾毒性比较药的肾毒性比较QD组组用用药药2周周时时尿尿NAG酶酶、4周周时时血血BUN及及肾肾病病理理积积分分显显著著低低于于BID组组，4周周时时Ccr显著高于显著高于BID组（组（P0.05），提示），提示QD组肾功能损害轻于组肾功能损害轻于BID组组阿米卡星日剂量单次与分两次给阿米卡星日剂量单次与分两次给药的耳毒性比较药的耳毒性比较左左图图 Qd 组组第第5号号豚豚鼠鼠左左耳耳第第一一回回扫扫描描电电镜镜（1700倍倍）外外毛毛细细胞胞局局限限的的散散在在缺缺失失；右右图图 Bid 组组第第6号号豚豚鼠鼠右右耳耳第第三三回回下下段段扫扫描描电电镜镜（1110倍倍）外外毛毛细胞广泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。细胞广泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染疗效与环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染疗效与环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染疗效与环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染疗效与AUC AUC 0-240-24/MIC/MIC关系关系关系关系AUC0-24/MICEffective rates细菌清除时间与环丙沙星细菌清除时间与环丙沙星AUICAUIC024681012140255075100AUIC250,1.9d细细菌菌清清除除率率%时间时间（d）喹诺酮类如何应用？喹诺酮类如何应用？l 长半衰期长半衰期l 短半衰期短半衰期浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物重重症症感感染染（VAP、脓脓毒毒血血症症等等）抗感染药物抗感染药物PK/PD的特殊性的特殊性病理和医源性条件影响药物的分布和代谢病理和医源性条件影响药物的分布和代谢病理和医源性条件影响药物的分布和代谢病理和医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水胸水大量输液大量输液腹水腹水纵隔炎纵隔炎 水肿水肿术后引流术后引流低蛋白血症低蛋白血症药物滥用药物滥用增加血流动力学的药物增加血流动力学的药物烧伤烧伤白血病白血病低蛋白血症低蛋白血症肾功能障碍肾功能障碍透析透析增加增加增加增加减少减少抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率替加环素在替加环素在VAP患者中患者中PK/PD特殊性特殊性AUC(mg.h/L)体内清除率体内清除率(L/h)Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011Freire AT et al.D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140*P=0.002 因此常规剂量（因此常规剂量（100g/d）会导致治疗失败）会导致治疗失败1.联联合合应应用用的的优优点点：协协同同作作用用增增加加疗疗效效、减减少耐药、不同抗菌机制、防止二次突变少耐药、不同抗菌机制、防止二次突变2.选选择择依依据据：细细菌菌种种类类、感感染染严严重重程程度度、MIC值的高低值的高低抗感染药物联合应用抗感染药物联合应用3.协同、相加、拮抗的判定协同、相加、拮抗的判定在在实实验验室室中中以以分分级级抑抑菌菌浓浓度度（FIC）的的计计算算作作为为联联合药敏试验的判断依据合药敏试验的判断依据FIC指数指数=MIC甲联合甲联合/MIC甲单独甲单独+MIC乙联合乙联合/MIC乙单独乙单独 FIC指数指数0.5，协同作用，协同作用 0.5-1，相加作用，相加作用 2，拮抗作用，拮抗作用抗感染药物联合应用抗感染药物联合应用4.同一类抗菌药物联合同一类抗菌药物联合 两两种种繁繁殖殖期期杀杀菌菌剂剂联联用用可可能能出出现现两两种种情情况况：作作用用于于不不同同PBP的的美美西西林林和和羧羧苄苄西西林林联联用用可可产产生生有有效效的的协协同同作作用用；但但因因一一些些-内内酰酰胺胺类类药药物物可可诱诱导导许许多多G-杆杆菌菌产产生生-内内酰酰酶酶，从从而而引引起起这这些些菌菌株株对对其其它它-内内酰酰胺胺类类药药物物的的耐耐药药，故故有有些些-内内酰酰胺胺类药物联用可产生拮抗作用类药物联用可产生拮抗作用抗感染药物联合应用抗感染药物联合应用5.磷霉素时间差治疗学磷霉素时间差治疗学 由由于于磷磷霉霉素素作作用用于于细细菌菌细细胞胞壁壁肽肽聚聚糖糖，破破坏坏细细胞胞壁壁，有有利利于于联联合合用用药药进进入入细细菌菌细细胞胞浆浆中中，杀杀死死细细菌菌。在在应应用用磷磷霉霉素素1h后后，再再用用另另一一种种抗抗菌菌药药物物，杀杀菌菌作作用用更更强强。有有人人将将这这种种先先使使用用磷磷霉霉素的联合治疗方法称为素的联合治疗方法称为“时间差治疗学时间差治疗学”抗感染药物联合应用抗感染药物联合应用