结节性硬化.ppt

结节性硬化症结节性硬化症(tuberous sclerosis)北京大学第三医院北京大学第三医院刘湘源刘湘源 .概概 述述又称结节性脑硬化、又称结节性脑硬化、又称结节性脑硬化、又称结节性脑硬化、BournevilleBourneville病、斑痣性错构病、斑痣性错构病、斑痣性错构病、斑痣性错构瘤病瘤病瘤病瘤病归类于神经皮肤综合征归类于神经皮肤综合征归类于神经皮肤综合征归类于神经皮肤综合征源于外胚层的器官发育异常所致源于外胚层的器官发育异常所致源于外胚层的器官发育异常所致源于外胚层的器官发育异常所致病变累及神经系统、皮肤和眼病变累及神经系统、皮肤和眼病变累及神经系统、皮肤和眼病变累及神经系统、皮肤和眼,也可累及中胚层和也可累及中胚层和也可累及中胚层和也可累及中胚层和内胚层器官如心肺、骨、肾和胃肠等内胚层器官如心肺、骨、肾和胃肠等内胚层器官如心肺、骨、肾和胃肠等内胚层器官如心肺、骨、肾和胃肠等以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为临床特以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为临床特以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为临床特以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为临床特征征征征常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传,散发病例不少见散发病例不少见散发病例不少见散发病例不少见病病 因因显性遗传病显性遗传病,常见散发病例常见散发病例基因定位于基因定位于9q34或或16p13.3,为肿瘤抑制基为肿瘤抑制基因分别命名为因分别命名为TSC1和和TSC2,基因产物分别基因产物分别为为Hamartin(错构瘤？错构瘤？)和和tuberin(马铃薯球马铃薯球蛋白蛋白),均调节细胞生长均调节细胞生长病病 理理神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质白质、神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质白质、神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质白质、神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质白质、基底节和室管膜下基底节和室管膜下基底节和室管膜下基底节和室管膜下,常伴钙质沉积常伴钙质沉积常伴钙质沉积常伴钙质沉积,可出现异位症及血可出现异位症及血可出现异位症及血可出现异位症及血管增生等管增生等管增生等管增生等大脑皮质有很多硬实结节大脑皮质有很多硬实结节大脑皮质有很多硬实结节大脑皮质有很多硬实结节,白质内有异位细胞团白质内有异位细胞团白质内有异位细胞团白质内有异位细胞团,脑室脑室脑室脑室壁内亦有小结节壁内亦有小结节壁内亦有小结节壁内亦有小结节皮质结节数皮质结节数皮质结节数皮质结节数1 14040个不等个不等个不等个不等,以额叶最多以额叶最多以额叶最多以额叶最多,但也可发生于但也可发生于但也可发生于但也可发生于丘脑、基底节、小脑脑干和脊髓丘脑、基底节、小脑脑干和脊髓丘脑、基底节、小脑脑干和脊髓丘脑、基底节、小脑脑干和脊髓,结节大小不一结节大小不一结节大小不一结节大小不一,有的直径可有的直径可有的直径可有的直径可3cm3cm脑部病损一般无恶性变的可能脑部病损一般无恶性变的可能脑部病损一般无恶性变的可能脑部病损一般无恶性变的可能病病 理理侧脑室扩张侧脑室扩张,室管膜壁附着大量异常的神经室管膜壁附着大量异常的神经胶质结节胶质结节,呈闪亮白色呈闪亮白色,质地坚硬质地坚硬,形成所谓的形成所谓的“烛泪烛泪”征征,有时可阻塞脑脊液循环通路而有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水引起脑积水病病 理理脑皮质标本脑皮质标本,表面见异常神经胶质结节表面见异常神经胶质结节,而表而表现为巨脑回畸形现为巨脑回畸形病病 理理结节由非常致密的细胶元纤维组成结节由非常致密的细胶元纤维组成,内含形态内含形态异常的胶质细胞及正常或不典型的神经元异常的胶质细胞及正常或不典型的神经元结节内可有钙盐沉积或囊性变。正常的皮质结节内可有钙盐沉积或囊性变。正常的皮质结构常发生紊乱结构常发生紊乱白质内的异位细胞核团也是由于胶质细胞和白质内的异位细胞核团也是由于胶质细胞和变形的神经节细胞所组成火罐网变形的神经节细胞所组成火罐网,神经纤维较神经纤维较少少,主要分布在脑室壁和大脑皮质间主要分布在脑室壁和大脑皮质间病病 理理神经细胞肿胀神经细胞肿胀,奇异形奇异形,似巨细胞似巨细胞病病 理理Necrosis,hemorrhage,and deeply stained giant cells.The astrocytes were postivie for GFAP.(HE,original magnification400).影像学影像学Fig.1.Pre-contrast CT scan showing multiple Fig.1.Pre-contrast CT scan showing multiple calcifications at the bilateral basal ganglia.calcifications at the bilateral basal ganglia.Fig.2.Axial plain CT scan showing multiple Fig.2.Axial plain CT scan showing multiple calcifications on the lateral wall of the bilateral calcifications on the lateral wall of the bilateral ventricles.The posterior lateral wallventricles.The posterior lateral wall of the left ventricle was of the left ventricle was compressed by a compressed by a hypointensity lesion.hypointensity lesion.影像学影像学Fig.3.Axial non-enhanced T1WI showing multiple hypointensity lesions on the bilateral basal ganglia,and left thalamus and a rounded hypointensity lesion was seen in the left temporal lobe.影像学影像学Fig.4.Coronal T1WI showing that the trigonal region of the left ventricle was compressed by a hypointensity lesion.影像学影像学Fig.5.Sagittal T2WI showing a round hyperintensity lesion in the left parietal lobe without obvious edema.临床表现临床表现常侵犯多脏器及组织、且任何器官或组织几乎常侵犯多脏器及组织、且任何器官或组织几乎均可受累均可受累,故临床表现复杂多样故临床表现复杂多样以癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍最常见以癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍最常见可仅有三症之一可仅有三症之一,亦有完全无症状而病理检查亦有完全无症状而病理检查发现发现临床表现临床表现 -皮肤症状皮肤症状最常见最常见最常见最常见,常为主要诊断依据常为主要诊断依据常为主要诊断依据常为主要诊断依据皮脂腺瘤皮脂腺瘤皮脂腺瘤皮脂腺瘤90%90%有有有有,常在常在常在常在2 25 5岁时分布于双颊及下颌部、前岁时分布于双颊及下颌部、前岁时分布于双颊及下颌部、前岁时分布于双颊及下颌部、前额、眼睑、鼻部额、眼睑、鼻部额、眼睑、鼻部额、眼睑、鼻部,可见火罐网可见火罐网可见火罐网可见火罐网,对称散发对称散发对称散发对称散发,为淡红色为淡红色为淡红色为淡红色或红褐色坚硬蜡状丘疹或红褐色坚硬蜡状丘疹或红褐色坚硬蜡状丘疹或红褐色坚硬蜡状丘疹,按之按之按之按之 可褪色可褪色可褪色可褪色,大小针尖至蚕豆大大小针尖至蚕豆大大小针尖至蚕豆大大小针尖至蚕豆大由过度增生的皮脂腺结缔组织由过度增生的皮脂腺结缔组织由过度增生的皮脂腺结缔组织由过度增生的皮脂腺结缔组织 和扩张毛细血管所组成和扩张毛细血管所组成和扩张毛细血管所组成和扩张毛细血管所组成临床表现临床表现 -皮肤症状皮肤症状色素脱失斑色素脱失斑发生率发生率发生率发生率85%85%叶形、卵圆形或不规则形白斑叶形、卵圆形或不规则形白斑叶形、卵圆形或不规则形白斑叶形、卵圆形或不规则形白斑躯干及上下肢均可出现躯干及上下肢均可出现躯干及上下肢均可出现躯干及上下肢均可出现,在紫外线下更明显在紫外线下更明显在紫外线下更明显在紫外线下更明显绿色颗粒状皮斑绿色颗粒状皮斑发生率发生率发生率发生率20%20%多见于腰及下背部皮肤多见于腰及下背部皮肤多见于腰及下背部皮肤多见于腰及下背部皮肤局部增厚而粗糙略高出皮肤局部增厚而粗糙略高出皮肤局部增厚而粗糙略高出皮肤局部增厚而粗糙略高出皮肤灰褐色灰褐色灰褐色灰褐色,直径自几毫米至直径自几毫米至直径自几毫米至直径自几毫米至5 56cm6cm临床表现临床表现 -皮肤症状皮肤症状指指(趾趾)甲下纤维瘤甲下纤维瘤发生于青春期发生于青春期发生于青春期发生于青春期自甲沟长出自甲沟长出自甲沟长出自甲沟长出有时为本病惟一的有时为本病惟一的有时为本病惟一的有时为本病惟一的皮肤损害皮肤损害皮肤损害皮肤损害可见牛奶咖啡色素可见牛奶咖啡色素斑斑,皮肤纤维瘤等皮肤纤维瘤等临床表现临床表现 -皮肤症状皮肤症状鲨鱼皮样斑鲨鱼皮样斑10岁以内患者发生率岁以内患者发生率40%好发于躯干好发于躯干,尤其是腰骶部尤其是腰骶部为微隆起的柔软表面凹凸为微隆起的柔软表面凹凸不平的淡黄色斑块不平的淡黄色斑块,如鲨鱼如鲨鱼皮样皮样直径直径18cm本质是结缔组织痣本质是结缔组织痣临床表现临床表现 -神经症状神经症状癫痫发作及智力低下是本病的特征癫痫发作及智力低下是本病的特征癫痫发作及智力低下是本病的特征癫痫发作及智力低下是本病的特征癫痫发作癫痫发作癫痫发作癫痫发作 可在疾病早期可在疾病早期可在疾病早期可在疾病早期,皮肤损害或颅内钙化之前几年出现皮肤损害或颅内钙化之前几年出现皮肤损害或颅内钙化之前几年出现皮肤损害或颅内钙化之前几年出现 表现为任何发作形式表现为任何发作形式表现为任何发作形式表现为任何发作形式 起初可能为婴儿痉挛症起初可能为婴儿痉挛症起初可能为婴儿痉挛症起初可能为婴儿痉挛症,以后转变为全身性发作或部分以后转变为全身性发作或部分以后转变为全身性发作或部分以后转变为全身性发作或部分性发作性发作性发作性发作 有些可仅有癫痫发作而无其他临床表现有些可仅有癫痫发作而无其他临床表现有些可仅有癫痫发作而无其他临床表现有些可仅有癫痫发作而无其他临床表现临床表现临床表现 -神经症状神经症状智力减退智力减退60%60%70%70%有不同程度的有不同程度的有不同程度的有不同程度的常在常在常在常在2 23 3岁即出现岁即出现岁即出现岁即出现,甚至更早甚至更早甚至更早甚至更早有智能障碍者几乎均有癫痫发作有智能障碍者几乎均有癫痫发作有智能障碍者几乎均有癫痫发作有智能障碍者几乎均有癫痫发作,智力正常者则智力正常者则智力正常者则智力正常者则70%70%有癫痫发作有癫痫发作有癫痫发作有癫痫发作癫痫发生年龄早更易出现智能减退癫痫发生年龄早更易出现智能减退癫痫发生年龄早更易出现智能减退癫痫发生年龄早更易出现智能减退极少数仅有智能减退而无癫痫发作极少数仅有智能减退而无癫痫发作极少数仅有智能减退而无癫痫发作极少数仅有智能减退而无癫痫发作临床表现临床表现 -神经症状神经症状亦有表现为人格和行为异常、情绪紊乱和亦有表现为人格和行为异常、情绪紊乱和精神异常者精神异常者偶尚有肢体瘫痪、共济失调、不自主动作偶尚有肢体瘫痪、共济失调、不自主动作等症状等症状少数病人因室管膜下小结节阻塞脑脊液循少数病人因室管膜下小结节阻塞脑脊液循环通路而发生脑积水及颅内高压表现环通路而发生脑积水及颅内高压表现临床表现临床表现 -其他其他视网膜晶体瘤视网膜晶体瘤特征性表现之一特征性表现之一常位于眼后极常位于眼后极呈黄白或灰黄色呈黄白或灰黄色,圆形或椭圆形圆形或椭圆形,表面稍隆起表面稍隆起而不规则而不规则,边缘呈齿轮状边缘呈齿轮状,大小为视盘的一半大小为视盘的一半至两倍至两倍随年龄增大而增多趋势随年龄增大而增多趋势临床表现临床表现 -其他其他常合并其他脏器肿瘤如骨肿瘤、心脏和肾常合并其他脏器肿瘤如骨肿瘤、心脏和肾肿瘤或畸形、肺囊性纤维肿瘤肿瘤或畸形、肺囊性纤维肿瘤,心横纹肌瘤、心横纹肌瘤、口腔纤维瘤或乳头状瘤等口腔纤维瘤或乳头状瘤等尚发现有甲状腺、胸腺、乳腺胃、肠、肝、尚发现有甲状腺、胸腺、乳腺胃、肠、肝、脾、胰腺、肾上腺、卵巢膀胱和子宫等器脾、胰腺、肾上腺、卵巢膀胱和子宫等器官肿瘤官肿瘤临床表现临床表现 -其他其他肾脏表面可见多个乳肾脏表面可见多个乳白色脉管平滑肌瘤结白色脉管平滑肌瘤结节节临床表现临床表现 -其他其他心脏错构瘤心脏错构瘤-横纹肌瘤横纹肌瘤,为常见的并发症为常见的并发症并发症并发症肾功能衰竭肾功能衰竭心力衰竭心力衰竭癫痫持续状态癫痫持续状态呼吸衰竭等呼吸衰竭等诊诊 断断常染色体显性遗传家族史常染色体显性遗传家族史典型皮脂腺瘤、典型皮脂腺瘤、3个以上色素脱失斑、癫痫个以上色素脱失斑、癫痫发作包括婴儿痉挛、智能减退发作包括婴儿痉挛、智能减退头颅头颅X线片线片,在在50%70%位于顶区颅内钙化位于顶区颅内钙化,出生时常不存在出生时常不存在,至儿童期渐出现至儿童期渐出现如如CT检查发现颅内钙化灶及室管膜下结节可检查发现颅内钙化灶及室管膜下结节可确诊确诊若伴肾或其他内脏肿瘤、若伴肾或其他内脏肿瘤、EEG检查常有高峰检查常有高峰节律紊乱也有助于诊断节律紊乱也有助于诊断诊诊 断断 标标 准准1976 年年 Pampiglione 等等,至少具备下列至少具备下列 3 条条各型癫痫各型癫痫各型癫痫各型癫痫,包括婴儿痉挛症包括婴儿痉挛症包括婴儿痉挛症包括婴儿痉挛症智力低下智力低下智力低下智力低下面部皮脂腺瘤面部皮脂腺瘤面部皮脂腺瘤面部皮脂腺瘤色素脱失斑色素脱失斑色素脱失斑色素脱失斑颅内钙化或气脑改变颅内钙化或气脑改变颅内钙化或气脑改变颅内钙化或气脑改变视网膜晶体瘤、视网膜晶体瘤、视网膜晶体瘤、视网膜晶体瘤、鲨鱼皮鲨鱼皮鲨鱼皮鲨鱼皮 (鲤鱼皮斑鲤鱼皮斑鲤鱼皮斑鲤鱼皮斑)、甲下纤甲下纤甲下纤甲下纤维瘤等维瘤等维瘤等维瘤等Pampiglione G,J Neurol neuro-surg psychiat,1976,39:666 实验室检查实验室检查脑脊液正常脑脊液正常蛋白尿和镜下血尿提示肾损害蛋白尿和镜下血尿提示肾损害X线片线片:50%70%病人头颅顶区颅内钙化病人头颅顶区颅内钙化CT检查检查:脑内多发性结节脑内多发性结节脑电图脑电图:常有高峰节律紊乱常有高峰节律紊乱治疗治疗无特异性治疗方法无特异性治疗方法对症治疗如控制癫痫发作对症治疗如控制癫痫发作婴儿痉挛可用婴儿痉挛可用ACTH治疗治疗应用脱水剂降低颅内压应用脱水剂降低颅内压脑脊液循环受阻可手术治疗脑脊液循环受阻可手术治疗面部皮脂腺瘤可行整容术面部皮脂腺瘤可行整容术预后预后进展缓慢进展缓慢部分患者预后不良部分患者预后不良,多数患者可存活数十年多数患者可存活数十年对症治疗可提高生活质量对症治疗可提高生活质量主要死亡原因主要死亡原因:肾衰、心衰、癫痫持续状态、肾衰、心衰、癫痫持续状态、呼吸衰竭等并发症呼吸衰竭等并发症预防预防遗传咨询遗传咨询避免近亲结婚避免近亲结婚携带者基因检测及产前诊断和选择性人工携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等流产等,防止患儿出生防止患儿出生