不对称催化氢化反应.pptx

o 在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：包括：化学还原反应化学还原反应)是最实用的。是最实用的。o 不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为轨道变为sp3轨道轨道(四面体四面体)，共有下列三种形式，共有下列三种形式，并且伴随并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生有一个至两个新的不对称手性中心的生成。成。第1页/共76页三种形式如下：三种形式如下：第2页/共76页o这三种不饱和形式双键在药物化学的合成这三种不饱和形式双键在药物化学的合成中均会遇到。中均会遇到。o 近年来，不对称氢化反应的研究与发展在近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。诸多的反应中一直处于领先地位。o 由孟山都公司开发成功的由孟山都公司开发成功的L-多巴合成多巴合成，应，应用不对称氢化反应得到用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，的对映体过量，底物底物/金属催化剂比可达到金属催化剂比可达到20000：l。第3页/共76页o诺诺华华(Novartis)公公司司开开发发的的手手性性Ir（I）配配合合物物催催化化剂剂，用用于于合合成成除除草草剂剂(S)-异异丙丙甲甲草草胺胺（metolachlor）的的重重要要中中间间体体，能能高高效效地地完完成成不不对对称称氢氢化化反反应应，是是不不对对称称催催化化反反应应工工业业化的又一成功例子。化的又一成功例子。o 据据统统计计在在己己工工业业化化的的不不对对称称反反应应应应用用实实例例中，不对称氢化反应约占到中，不对称氢化反应约占到70%。第4页/共76页本部分内容提要：本部分内容提要：o一、C=C双键的不对称氢化反应双键的不对称氢化反应；o二、C=O双键的不对称氢化反应双键的不对称氢化反应;o三、亚胺的不对称氢化反应。亚胺的不对称氢化反应。第5页/共76页一、C=C双键的不对称氢化反应：双键的不对称氢化反应：o1、-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应；称氢化反应；o2、,-不饱和羧酸及其衍生物的不对称不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。氢化反应。第6页/共76页o在在C=C双键不对称氢化反应的研究中人双键不对称氢化反应的研究中人们发现，们发现，当当C=C双键上带有极性基团时，双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。往往可以得到较高的光学产率。o 这是因为：这些极性基团可以和催化剂这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。选择性。第7页/共76页o 极极性性官官能能团团可可以以是是氨氨基基、酰酰胺胺基基、羧羧基、酯基、羰基、羟基等。基、酯基、羰基、羟基等。o 近近年年来来，简简单单烯烯烃烃的的不不对对称称氢氢化化反反应应的的研研究究也也取取得得了了进进展展，在在金金属属铱铱、钛钛等等催催化化剂剂的的作作用用下下，也也获获得得了了很很好好的的对对映映选择性。选择性。第8页/共76页1、-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：对称氢化反应：o -乙乙酰酰胺胺基基丙丙烯烯酸酸及及其其衍衍生生物物是是最最早早进进行行不不对对称称催催化化氢氢化化反反应应并并获获得得成成功功的烯烃底物。的烯烃底物。o 化学结构见右图：化学结构见右图：第9页/共76页（1）基本化学反应：）基本化学反应：第10页/共76页（2）基本反应体系：）基本反应体系：o氢源：氢源：H2o手性催化剂：手性催化剂：过渡金属手性催化剂（常过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑催化剂用的是手性铑催化剂 配体为手性膦配体配体为手性膦配体C2对称性对称性）等）等o底物：底物：-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物乙酰胺基丙烯酸及其衍生物第11页/共76页举例说明：举例说明：第12页/共76页o 从表中可以看出：从表中可以看出：-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性手性二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选择性已经接近或达到择性已经接近或达到100%。第13页/共76页手性膦配体的基本结构：手性膦配体的基本结构：第14页/共76页第15页/共76页（3）对底物的要求：）对底物的要求：o为获得高对映选择性，底物必须具备：为获得高对映选择性，底物必须具备：o 烯烃烯烃-碳上必须有强的电负性基团；碳上必须有强的电负性基团；o 除除C=C双键外，需要有第二个配位基双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性；物的刚性；o Z-构型比构型比E-构型选择性高。构型选择性高。第16页/共76页原因解释：原因解释：o NMR光谱的研究表明：光谱的研究表明：Z-构型以构型以C=C双双键和酰胺键与金属配位，键和酰胺键与金属配位，而而E-构型以构型以C=C双双键和羧基配位。键和羧基配位。o Z-构型构型-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性；有很高的对映选择性；o E-构型构型底物在同样条件下的不对称氢化底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。第17页/共76页（4）烯胺的不对称氢化反应：）烯胺的不对称氢化反应：o 在铑在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。也可以发生不对称氢化反应。o 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或手性胺或手性胺)的有效方法之一。的有效方法之一。o 催化反应见下表催化反应见下表:第18页/共76页第19页/共76页（5）应用举例：）应用举例：第20页/共76页o 手性膦配体的手性中心位于磷原子上。手性膦配体的手性中心位于磷原子上。当烷基为叔丁基时，与当烷基为叔丁基时，与Rh(NBD)2+BF4-生生成的催化剂在成的催化剂在-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称氢化反应中获得了对称氢化反应中获得了99.9%e.e.的对映选的对映选择性。择性。第21页/共76页（S）-奈普生的不对称氢化：奈普生的不对称氢化：第22页/共76页o 利用利用Rh(I)-DIOP配合物配合物为催化剂，可以不为催化剂，可以不对称还原烯胺对称还原烯胺 1，获得，获得92%e.e.的光学产率。的光学产率。第23页/共76页o 该该部部分分化化合合物物包包括括：,-不不饱饱和和羧羧酸酸、,-不不饱饱和和酯酯、,-不不饱饱和和酰酰胺胺的的不不对对称称氢氢化化反反应应，较较引引人人注注目目的的是是-芳芳基基丙丙烯烯酸酸的不对称氢化反应。的不对称氢化反应。2、,-不饱和羧酸及其衍生物的不不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应：对称氢化反应：第24页/共76页o 具有光学活性的具有光学活性的-芳基丙烯酸是一类芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异丁基布洛芬）和异丁基布洛芬（ibuprofen）。）。第25页/共76页o 铑铑-手性二膦催化剂同样也适用于手性二膦催化剂同样也适用于,-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。化反应。o 例如，（例如，（S）-奈普生的不对称合成。奈普生的不对称合成。第26页/共76页第27页/共76页o再如：再如：Mibefradil 1 是一种新型钙拮是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手性中心合成该化合物的关键中间引入手性中心合成该化合物的关键中间体是（体是（S）-2，它可以通过不饱和酸，它可以通过不饱和酸3的的不对称氢化反应一步合成：不对称氢化反应一步合成：第28页/共76页第29页/共76页o具有具有C2对称性的手性半咕啉对称性的手性半咕啉（semicorrins，A）和钴的配合物，）和钴的配合物，在在NaBH4的存在下，是催化的存在下，是催化,-不不饱和羧酸酯和饱和羧酸酯和,-不饱和酰胺氢化不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性催化剂。的有效的对映选择性催化剂。例如：例如：第30页/共76页第31页/共76页第32页/共76页第33页/共76页o 当底物中有共轭双键时，该反当底物中有共轭双键时，该反应只高选择性地氢化还原应只高选择性地氢化还原,-不饱不饱和双键，而对和双键，而对，-双键不发生反双键不发生反应。应。例如：例如：第34页/共76页第35页/共76页2、C=O双键的不对称氢化反应双键的不对称氢化反应o 带有官能团的光学活性仲醇，是带有官能团的光学活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中间合成具有生物活性化合物的重要中间体。而体。而通过前手性酮的不对称氢化反通过前手性酮的不对称氢化反应，是获得具有光学活性仲醇的重要应，是获得具有光学活性仲醇的重要途径。途径。第36页/共76页o 对带有手性配体的对带有手性配体的Rh和和Ru配合物催化配合物催化的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究工作后，人们发现工作后，人们发现含有卤素的含有卤素的Ru-BINAP配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。的有效催化剂。通常情况下，反应都具有通常情况下，反应都具有很高的对映选择性。很高的对映选择性。第37页/共76页o 近年来，对酮的不对称氢转移近年来，对酮的不对称氢转移反应做了很多研究。人们发现反应做了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等金属配合物是芳基、烷基等金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢转移反应的有效催化剂。酮不对称氢转移反应的有效催化剂。第38页/共76页o2.1带有官能团的酮的不对称氢化反应带有官能团的酮的不对称氢化反应o 酮酮带带有有的的官官能能团团可可以以是是卤卤素素、羟羟基基、胺胺基基、酰酰胺胺基基、酯酯基基等等。通通过过羰羰基基的的不不对对称称氢氢化化反反应应可可以以得得到到具具有有光光学学活活性性的的卤卤代代醇醇、二二醇醇、氨氨基基醇醇、羟羟基基酰酰胺胺、羟羟基酯等有重要用途的化合物。基酯等有重要用途的化合物。o 带有官能团的带有官能团的C=O双键的不对称氢化双键的不对称氢化反应示意图如下：反应示意图如下：第39页/共76页第40页/共76页第41页/共76页第42页/共76页（1）-卤代酮的不对称氢化反应：卤代酮的不对称氢化反应：o 2-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成成2-氯氯-1-苯乙基醇。苯乙基醇。第43页/共76页o 溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。溶剂的性质对反应的对映选择性有影响。o 醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇醇作溶剂时，对催化剂活性的影响是：甲醇乙醇乙醇异丙醇。异丙醇。o 2-氯苯乙酮也可以在氯苯乙酮也可以在非质子性溶剂，非质子性溶剂，如甲苯、如甲苯、己烷、乙醚己烷、乙醚中进行不对称氢化，中进行不对称氢化，但氢化反应的但氢化反应的对映选择性与醇作溶剂的情况相反，对映选择性与醇作溶剂的情况相反，在非质子在非质子k溶剂中，溶剂中，(-)-2-氯苯乙醇是主要的对映异构体。氯苯乙醇是主要的对映异构体。第44页/共76页o 此此外外，羧羧酸酸根根的的影影响响也也不不容容忽忽视视。在在甲甲苯苯溶溶液液中中，当当催催化化剂剂中中的的羧羧酸酸根根为为三三氟氟乙乙酸酸根根、2,6-二二氟氟苯苯甲甲酸酸根根、苯苯甲甲酸酸根根和和4-甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸根根时时，对对映映选选择择性性分分别别为为26%、50%、60%和和67%e.e.。第45页/共76页o 硼硼烷烷衍衍生生物物硼硼杂杂恶恶唑唑烷烷（又又称称为为CBS反反应应试试剂剂，A），在在羰羰基基化化合合物物的的不不对对称称还还原原中中是是极极为为成成功功的的，获获得得了了高高对对映映选选择择性性的的结结果果。硼硼杂杂恶恶唑唑烷烷催催化化的的对对映映选选择择性性还还原原在在有有机机合合成成中中的的应应用用，可以通过下列实验加以说明。可以通过下列实验加以说明。第46页/共76页第47页/共76页o 硼杂恶唑烷硼杂恶唑烷(例如：化合物例如：化合物A)与欲被原的酮与欲被原的酮和还原剂硼烷结合，将两者拉拢以便反应，在和还原剂硼烷结合，将两者拉拢以便反应，在反应完成后除释放出产物外，硼杂恶唑烷又可反应完成后除释放出产物外，硼杂恶唑烷又可以循环前述的功能。以循环前述的功能。o 因此因此硼杂恶唑烷催化剂的作用与酶相似，硼杂恶唑烷催化剂的作用与酶相似，有人称这类催化剂为化学酶有人称这类催化剂为化学酶(chemzyme)。也就也就是说，硼杂恶唑烷分子虽然小，但其作用和酶是说，硼杂恶唑烷分子虽然小，但其作用和酶类似，具有高效和高选择性的特点。类似，具有高效和高选择性的特点。第48页/共76页o 硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成和药物硼杂恶唑烷催化的对映选择性还原在有机合成和药物合成中的用途举例说明如下：合成中的用途举例说明如下：第49页/共76页o在前列腺素的合成中，酮内酯化合物在前列腺素的合成中，酮内酯化合物a是合成关键中间体。是合成关键中间体。化合物化合物a在在CBS-b催化下被还原生成（催化下被还原生成（15R）-b，R/S非对非对映异构体的比例为映异构体的比例为91：1，为前列腺素合，为前列腺素合成中成中C-15立体化学控制，提供了一个实立体化学控制，提供了一个实用的方法。用的方法。第50页/共76页o 硼杂恶唑烷体系也可以用于（硼杂恶唑烷体系也可以用于（R）-氟氟西汀的制备。西汀的制备。（R）-氟西汀制备的关键氟西汀制备的关键步骤是步骤是-氯代苯丙酮氯代苯丙酮1还原，生成可以结还原，生成可以结晶的产物晶的产物2。用。用CBS试剂进行对映选择性试剂进行对映选择性还原，反应的产率超过还原，反应的产率超过99%，e.e.值可以值可以达到达到94%。第51页/共76页第52页/共76页（2）-氨基酮的不对称氢化反应：氨基酮的不对称氢化反应：o -氨基酮的不对称氢化反应生成具有氨基酮的不对称氢化反应生成具有光学活性的氨基醇。光学活性的氨基醇。例如：在（例如：在（R，S）-BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下，配合物手性催化剂催化下，3，4-二羟基苯基二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不甲基甲胺基酮发生不对称氢化反应，生成肾上腺素，对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e.达到达到95%。第53页/共76页第54页/共76页（3）-和和-羰羰基基羧羧酸酸衍衍生生物物的的不不对对称称氢氢化化反应：反应：o -和和-羰基羧酸衍生物可以是羰基羧酸衍生物可以是-和和-羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这这些化合物的不对称氢化反应，生成相应些化合物的不对称氢化反应，生成相应的具有光学活性的的具有光学活性的-和和-羟基基酸酯、羟羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基内酯等。基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许多它们是合成许多重要化合物的中间体。重要化合物的中间体。第55页/共76页o 例如：利用例如：利用-羰基酰胺的不对称氢化反应，成羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁药物功合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体的重要中间体手手性性-羟基酰胺羟基酰胺2。第56页/共76页o Ru（II）-AMPP配合物是常用的配合物是常用的-和和-取代酮的不对称氢化反应催化剂。取代酮的不对称氢化反应催化剂。例如：例如：如下反应组合，但是，对邻二酮类化合如下反应组合，但是，对邻二酮类化合物，反应的对映选择性不高；而对物，反应的对映选择性不高；而对-取代取代酮酯来说，可以取得中等以上的对映选酮酯来说，可以取得中等以上的对映选择性。择性。第57页/共76页第58页/共76页第59页/共76页第60页/共76页o2.2 简单酮的不对称氢化反应简单酮的不对称氢化反应o 简单酮的不对称氢化反应难以得到高对简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。映选择性的产物。因此，因此，设计和合成用于设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。择性催化剂一直是化学家们关心的问题。o 近年来，近年来，Noyori发现了由发现了由Ru-BINAP手手性二胺性二胺-KOH组成的三元催化体系组成的三元催化体系，它对各，它对各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反应种不具官能团的简单酮的不对称氢化反应有很好的效果。有很好的效果。第61页/共76页o 最近报道了最近报道了由由RuBICP-手性二胺手性二胺-KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其组成的催化体系，它对芳香酮及其他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好的对映选择性。的对映选择性。特别是在特别是在2-乙酰基噻吩乙酰基噻吩及其衍生物的不对称氢化反应中，得到及其衍生物的不对称氢化反应中，得到了了93%e.e.的对映选择性。的对映选择性。第62页/共76页第63页/共76页3、亚胺的不对称氢化反应、亚胺的不对称氢化反应o含含氮氮的的手手性性化化合合物物在在自自然然界界分分布布很很广广，其其中中很很多多是是重重要要的的生生物物活活性性分分子子。在在这这些些化化合合物物中中，所所含含的的氮氮在在生生物物活活性性中中起起着着重重要要的的作作用用。为为了了合合成成这这些些手手性性的的含含氮氮化化合合物物，亚亚胺胺的的不不对对称称氢氢化化反反应应是是常常用的方法之一。用的方法之一。第64页/共76页o 在亚胺不对称氢化反应的早期研究在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作中，对映选择性比较好的例子是工作中，对映选择性比较好的例子是4-甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反甲氧基苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。应。第65页/共76页第66页/共76页第67页/共76页o C=N双键双键(主要是亚胺主要是亚胺)的不对称氢化的不对称氢化反应，反应，不如不如C=C双键和双键和C=O双键的不对双键的不对称氢化反应研究的那样多、那样深入。称氢化反应研究的那样多、那样深入。原因原因是对大多数催化体系，前手性亚胺是对大多数催化体系，前手性亚胺的不对称氢化反应只给出中等的光学产的不对称氢化反应只给出中等的光学产率，而且反应的转化率往往也较低。率，而且反应的转化率往往也较低。第68页/共76页o 这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮的不对称氢化反应更复杂，烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了除了催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺Z、E异构化的问题。异构化的问题。第69页/共76页o 在反应过程中，亚胺会发生在反应过程中，亚胺会发生Z、E异异构体的相互转化，亚胺以两个几何异构构体的相互转化，亚胺以两个几何异构体混合物的平衡状态存在。当手性催化体混合物的平衡状态存在。当手性催化剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡态。这很可能是造成对映选择性低的原态。这很可能是造成对映选择性低的原因。因。第70页/共76页o 二苯基桥联的二茂钛的配合物（二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对，在正丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率称氢化反应的优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择性也高达很高，而且立体选择性也高达98%e.e.。同时，实验结果显示：同时，实验结果显示：反应的对映选择性反应的对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度与所用的金属茂催化剂的对映异构体纯度有关系。有关系。第71页/共76页第72页/共76页第73页/共76页o 当当C=N双键位于环状结构中，亚胺的双键位于环状结构中，亚胺的Z、E异构化问题就不存在了。异构化问题就不存在了。由于环亚由于环亚胺的空间结构已被固定下来，因此在不胺的空间结构已被固定下来，因此在不对称氢化反应中可以获得很高的对映选对称氢化反应中可以获得很高的对映选择性。择性。一个突出的例子是，在一个突出的例子是，在Ru(II)-(R)-BINAP催化剂作用下，亚磺酰丙内催化剂作用下，亚磺酰丙内胺胺(cyclic Sulfonimide)的不对称氢化反应。的不对称氢化反应。第74页/共76页第75页/共76页o 在亚胺的不对称氢化反应中，除催化在亚胺的不对称氢化反应中，除催化剂外还需要加入助催化剂剂外还需要加入助催化剂(或称添加剂或称添加剂)。助催化剂可以是邻苯二甲酸亚胺、琥珀助催化剂可以是邻苯二甲酸亚胺、琥珀酰亚胺、乙内酰脲、四丁基碘化铵、碘酰亚胺、乙内酰脲、四丁基碘化铵、碘化铋化铋(III)等。不同的助催化剂的效果有等。不同的助催化剂的效果有很大差别，助催化剂在反应中的作用目很大差别，助催化剂在反应中的作用目前尚不十分清楚。前尚不十分清楚。第76页/共76页