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Metabolism of Nucleotides核苷酸代谢核苷酸代谢第八章第八章本章主要讨论的问题本章主要讨论的问题核苷酸有哪些重要生理功能？核苷酸有哪些重要生理功能？食物中核酸如何消化、吸收？食物中核酸如何消化、吸收？体内核苷酸如何代谢体内核苷酸如何代谢(合成与分解合成与分解)？核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？核苷酸代谢类似物有何临床作用？核苷酸代谢类似物有何临床作用？核苷酸：核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMPAMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMPdAMP,dGMP,dTMP,dCMP 核苷酸核苷酸(ribonucleotide)(ribonucleotide)核苷核苷（脱氧核苷）和磷酸以脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。5端端3端端核苷酸的连接核苷酸的连接 核苷酸之间以核苷酸之间以磷酸二酯键磷酸二酯键连接形连接形成多核苷酸链，即成多核苷酸链，即核酸。核酸。C CG GA A核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸是核酸的基本结构单位。人人体体内内的的核核苷苷酸酸主主要要由由机机体体细细胞胞自自身身合合成成。因因此此，与与氨氨基基酸酸不不同同，核核苷苷酸酸不不属属于于营营养养必必需物质需物质。核酸的降解核酸的降解 核酸核酸磷酸磷酸单核苷酸单核苷酸核苷核苷戊糖或磷酸戊糖或磷酸-戊糖戊糖碱基碱基水水解解胰核酸酶胰核酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酶核苷酶（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）何处去？何处去？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸？分解分解合成合成食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质胃酸胃酸n 核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用作为核酸合成的作为核酸合成的原料原料体内体内能量能量的利用形式的利用形式ATPATP、GTPGTP参与代谢和生理参与代谢和生理调节调节cAMPcAMP、cGMPcGMP组成组成辅酶辅酶NADNAD、FADFAD、CoACoA活化活化中间代谢物中间代谢物UDPGUDPG、CDP-CDP-胆碱胆碱核苷酸代谢的动态核苷酸代谢的动态单核苷酸库单核苷酸库 氨基酸氨基酸 葡萄糖葡萄糖 磷酸磷酸 核苷酸的从头合成核苷酸的从头合成 核酸的降解核酸的降解 核苷酸降解产物核苷酸降解产物的再利用的再利用 核苷酸的降解核苷酸的降解 核酸的合成核酸的合成第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 MetaMetabolism of Purine Nucleotidesbolism of Purine Nucleotidesn嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPGMPAMPAMP 肝肝、小肠和胸腺的、小肠和胸腺的胞液胞液。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成合成部位合成部位从头合成途径除某些细菌外，从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体几乎所有生物体都能合成嘌呤碱都能合成嘌呤碱。嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源COCO2 2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨坐中间，谷碳站两边，甘氨坐中间，谷碳站两边，左手开天门，头顶二氧碳。左手开天门，头顶二氧碳。n 合成过程：两个阶段合成过程：两个阶段 IMP IMP(Inosine-5-Monophosphate)(Inosine-5-Monophosphate)的合成的合成 AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成(1)(1)IMPIMP的合成的合成 (11(11步反应，步反应，过程只需了解过程只需了解)1.1.从头合成途径从头合成途径活化活化(PRA)(PRA)R-5 R-5-P-P活化活化（PRPPPRPP）Gln Gln提供提供N9N9（PRAPRA）Gly Gly加合，加合，提供提供4 4，5 5，N7N7 C1 C1提供提供 8 8 Gln Gln提供提供N3N3 环化环化PAMPAMPPRPPPRPP合成酶合成酶PPATPATP酰胺转移酶酰胺转移酶N NCCNC C2 2（脱水）（脱水）H HN N咪咪唑唑环环 CO CO2 2提供提供6 6O OC C Asp Asp提供提供N1N1N N裂解裂解HOOCHOOC|CH CH2 2|CH CH|HOOCHOOC C1 C1提供提供2 2（咪唑环）（咪唑环）C C11环化环化（IMPIMP）（脱水）（脱水）叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤(amimopterin,AP)(amimopterin,AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (methotrexate,(methotrexate,MTX)MTX)MTXMTX 腺苷酸代琥珀酸合成酶；腺苷酸代琥珀酸合成酶；腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 IMPIMP脱氢酶；脱氢酶；GMPGMP合成酶合成酶 AMP AMP和和GMPGMP的生成的生成次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-Mercaptopurine(6-Mercaptopurine，6-MP)6-MP)AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶从头合成途径的特点从头合成途径的特点参与从头合成途径的酶均在参与从头合成途径的酶均在胞液胞液中；中；先合成先合成IMPIMP：在在5-5-磷酸核糖分子上，磷酸核糖分子上，由由氨基酸，氨基酸，COCO2 2，一碳单位，一碳单位逐步提供元素或基团，逐步提供元素或基团，完成完成IMPIMP的的合成；合成；从从IMPIMP出发再合成出发再合成AMPAMP和和GMPGMP；IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键个高能磷酸键；AMP AMP 或或GMPGMP的合成又的合成又各需各需1 1个个ATPATP。嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节原则之一：满足需求，防止供过于求。原则之一：满足需求，防止供过于求。ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺酰胺转移酶转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP原则之二：相互调整，比例平衡原则之二：相互调整，比例平衡IMPIMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸XMPXMPAMPAMPADPADPGMPGMPGDPGDPGTPGTPATPATPATPATPGTPGTP(二二)嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase,(adenine phosphoribosyl transferase,APRTAPRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,guanine phosphoribosyl transferase,HGPRTHGPRT)腺苷激酶腺苷激酶 (adenosine kinase)(adenosine kinase)n 参与补救合成的酶参与补救合成的酶n 补救合成的生理意义补救合成的生理意义补救合成补救合成节省节省从头合成时的从头合成时的能量能量和一和一些些氨基酸氨基酸的消耗的消耗。体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓脑、骨髓等只等只能进行补救合成。能进行补救合成。遗传疾病遗传疾病Lesch-Nyhan Lesch-Nyhan 莱莱-尼综合征，尼综合征，自毁容貌综合征自毁容貌综合征-罕见的性染色体罕见的性染色体X X连锁遗传病连锁遗传病疾病生化本质疾病生化本质:HGPRTHGPRT基因缺陷基因缺陷v缺乏缺乏HGPRTHGPRT，使补救合成途径受阻，导致，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系中枢神经系统功能失常统功能失常，自我损伤。，自我损伤。v缺乏缺乏HGPRTHGPRT，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMPIMP和和GMPGMP，而是降解为尿酸，而是降解为尿酸，明显的明显的高尿酸血症高尿酸血症。Lesch-Nyhan syndrome临床表现临床表现：1 1、高尿酸血症和高尿酸尿症、高尿酸血症和高尿酸尿症2 2、痛风性关节炎、痛风性关节炎3 3、智力迟钝，大脑瘫痪、智力迟钝，大脑瘫痪4 4、舞蹈样动作，、舞蹈样动作，自残行为自残行为（四）脱氧核糖核苷酸（四）脱氧核糖核苷酸(dNTP)(dNTP)的生成的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPNDPdNDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADPNADP+NADPH+HNADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，MgMg2+2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)-(SH)2 2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(F(FAD)AD)嘌嘌呤呤核苷酸抗代谢物主要是一些核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、嘌呤、氨基酸或叶酸氨基酸或叶酸等的类似物。等的类似物。采用采用竞争性抑制竞争性抑制或或“以假乱真以假乱真”等方式等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成酸的合成,从而进一步阻止核酸以及蛋白质从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。的生物合成。由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物可用于因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。肿瘤的化疗。(五五)嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日42可编辑嘌呤嘌呤类似物类似物氨基酸氨基酸类似物类似物叶酸叶酸类似物类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等 氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-Mercaptopurine(6-Mercaptopurine，6-MP)6-MP)6-MP6-MP核苷酸核苷酸从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶IMPAMP 和和 GMP-6-MP 6-MP 核苷酸核苷酸是是 IMPIMP的类似物的类似物氨基酸类似物氨基酸类似物氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS)(AS)是是 GlnGln的类似物的类似物.叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤(AP)(AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)(MTX)MTXMTX甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖部位部位：肝、小肠、肾：肝、小肠、肾特点：嘌呤环不被打破特点：嘌呤环不被打破 产物不易溶产物不易溶于水。于水。嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物 痛风症一词来源于拉丁语痛风症一词来源于拉丁语“GUTTAGUTTA”。正常人血浆尿酸含量正常人血浆尿酸含量 0.120.120.36 mmol/L0.36 mmol/L（2 2 6mg%)6mg%)。由于嘌呤代谢异常，使由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多尿酸生成增多，血尿酸增，血尿酸增加（加（0.48mmol/L0.48mmol/L），），难溶难溶的尿酸盐晶体的尿酸盐晶体沉积于关节、沉积于关节、软骨、肾等处，导致软骨、肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病关节炎、尿路结石及肾疾病等。等。痛风症（痛风症（goutgout）痛痛风风的的尿尿酸酸钠钠晶晶体体嘌嘌呤呤代代谢谢紊紊乱乱痛痛风风病病高嘌呤饮食高嘌呤饮食体内核酸大量分解体内核酸大量分解肾疾病肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺陷嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸血中尿酸含量升高含量升高痛风的治疗痛风的治疗次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇抑制抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生，从而抑制尿酸的生成成与与PRPPPRPP反应生成反应生成别嘌呤核苷酸别嘌呤核苷酸，减少，减少嘌呤核苷酸的生成嘌呤核苷酸的生成别嘌呤醇抑制尿酸的生成别嘌呤醇抑制尿酸的生成鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇治疗方案治疗方案一方面一方面抑制尿酸的生成抑制尿酸的生成，如：用如：用别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。抑制黄嘌呤氧化酶。另一方面另一方面促进尿酸的排泄促进尿酸的排泄，如：使用如：使用含碱性的药物含碱性的药物（如口服（如口服小苏打片或枸橼酸钾小苏打片或枸橼酸钾），使尿液中的，使尿液中的pHpH值升高。值升高。尿酸在碱性环境中不容易形成结晶尿酸在碱性环境中不容易形成结晶，可以减轻其对肾，可以减轻其对肾小管的伤害。小管的伤害。本小节要求了解了解嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸从头合成从头合成途径和途径和补救合成补救合成途径；途径；掌握掌握嘌呤合成时的嘌呤合成时的元素来源元素来源、特点和、特点和补救合成补救合成途径的生理意义途径的生理意义；熟悉熟悉IMPIMP转变为转变为AMPAMP及及GMPGMP的过程。的过程。了解了解脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节；谢物的作用环节；熟悉熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。复习题一、名词解释：一、名词解释：1 1、核苷酸的从头合成途径、核苷酸的从头合成途径 2 2、核苷酸的补救合成途径、核苷酸的补救合成途径 3 3、核苷酸的抗代谢物、核苷酸的抗代谢物 二、问答：二、问答：1 1、简述核苷酸的生物学功用。、简述核苷酸的生物学功用。2 2、试述核苷酸补救合成的生理意义。、试述核苷酸补救合成的生理意义。第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine NucleotidesMetabolism of Pyrimidine Nucleotidesn 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径与补救合成两条途径(一一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单n 合成部位合成部位主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液n 合成原料合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、COCO2 2和天冬氨酸和天冬氨酸 n 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸n 合成过程合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCOHCO3 3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII2ATP2ATP2ADP+Pi2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NADH+H+NAD+胞嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸(CTP)(CTP)的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi dTMP dTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP核苷酸的从头合成总结核苷酸的从头合成总结5-5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPPRPPAspAspCOCO2 2+Gln+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPUMPdTMPdTMPUTPUTPCTPCTPGTPGTPATPATPAMPAMPGMPGMPIMPIMPGlnGlnGlyGlyGlnGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位COCO2 2AspAsp（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物n嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)n某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5FU5FU 嘧啶核苷酸类似物的作用环节嘧啶核苷酸类似物的作用环节二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 丙氨酸丙氨酸-氨基异丁酸氨基异丁酸CO2CO2CO2CO2NH3NH3NH3NH3胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶NHNH3 3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H H2 2O OCOCO2 2+NH+NH3 3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H H2 2O O丙二酸单酰丙二酸单酰CoACoA乙酰乙酰CoACoATACTAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoACoA琥珀酰琥珀酰CoACoATACTAC糖异生糖异生 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的最大的不同不同是是 嘧啶环被彻底打破，产物嘧啶环被彻底打破，产物易溶于易溶于水水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。，故嘧啶代谢异常的疾病较少。本章要求本章要求 掌握：核苷酸从头合成的掌握：核苷酸从头合成的成环原料成环原料、基基本本阶段阶段及及特点特点，嘌呤核苷酸，嘌呤核苷酸分解代谢终产物分解代谢终产物及其临床意义及其临床意义.熟悉：临床熟悉：临床常见核苷酸抗代谢物及其作常见核苷酸抗代谢物及其作用用机理机理。了解：核苷酸的合成代谢和分解代谢过了解：核苷酸的合成代谢和分解代谢过程，程，核酸的消化与吸收。核酸的消化与吸收。THANK YOUSUCCESS2024/4/21 周日83可编辑