盐酸丁咯地尔注射液在线清洗验证方案.doc

-精品word文档 值得下载 值得拥有-小容量注射液线在线清洗验证方案 盐酸丁咯地尔注射液验证编号：N-2517-01起 草 人：部门审核：QA审 核：批 准 人：批准日期：1、引言1.1 概述我公司小容量注射液线主要生产5ml、10ml、20ml的小容量注射剂产品。在同一生产线上更换不同产品是正常存在的，对于和药液直接接触的工序而言，如何清洗清洁，以保证更换品种时不会发生药品、药液间的相互污染，必须通过验证来证明，盐酸丁咯地尔易溶于水，属于易用水清洁物质，其流程图如下：配制罐 钛棒过滤器 粗滤器精滤器灌封机1.2 目的 为了验证生产盐酸丁咯地尔注射液（10ml:0.1g）的小容量注射液线，在生产结束后，按照所规定的清洗清洁程序进行处理后，其清洁效果能稳定达到预定要求，保证同品种的换批清洗和换品种的清洗后，设备中各种残留物不会影响下批产品的质量及安全性。1.3 文件序号文件名称编号1盐酸丁咯地尔注射液的工艺规程B1-g4003-012小容量注射剂线配制工序标准操作规程B3-g4001-053小容量注射剂线安瓿清洗、灭菌工序标准操作规程B3-g4005-054小容量注射剂线灌封工序标准操作规程B3-g4007-055小容量注射剂线浓配罐标准操作程序B3-g4015-056小容量注射剂线配制罐清洁标准操作程序B3-g4016-057小容量注射剂线稀配罐标准操作程序B3-g4017-059 安瓿灌封机标准操作程序B3-g4021-0510 安瓿灌封机清洁标准操作程序B3-g4022-051.4验证组织：伊胜荣，生产副厂长，组长，负责本验证的组织协调；张保平，生产车间，负责起草验证方案及报告，验证过程实施；江小华，质监科，负责验证过程监督，保证整个验证按批准的方案执行；2、验证的准备2.1清洁液的选择本品在水中易溶，故生产中采用工艺用水为清洁剂。2.2残留限度分析根据药物的生物学活性数据最低日剂量（minimum treatment daily dosage，MTDD），确定残留物限度是我们采用的方法，从确保安全角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度计算的出发点，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染。残留限度分析：（1）用法用量：一日1次，一次0.10.2g（最小日剂量为0.1g）（2）规格：10ml:0.1g（3）最终残留水量：4L（4）MTDD：100mg1000120ml=0.83g/ml（5）残留限度：0.83g/ml3204=66.7g/ml（6）分析：相关产品名称配制量（L）规格最大日使用量备注门冬氨酸钾镁注射液39010ml一日1次，一次1020ml使用最大量为20ml谷氨酸钾注射液32020ml:6.3g一日12次，一次18.9g120ml（20ml3支/次2次/日）故选择使用量最大的谷氨酸钾为参照产品（因为使用量大，则其残留限度最小）2.3产品及设备主要参数工序设备及管道情况描述配料配料罐药液泵滤器过滤连接管道316L不锈钢，表面光滑 316L不锈钢，硅橡胶垫片。316L不锈钢筒式过滤器316L不锈钢，硅橡胶垫片灌装贮液瓶药液循环管道灌装机玻璃、玻璃计量器316L全不锈钢，硅橡胶垫片。与药液接触部分为316L不锈钢针头、硅胶管。2.3 设备清洁后可接受标准的确定按照标准操作规程对设备进行清洗，在各个取样口取样最后一次冲洗水。对样品进行活性物质检测，每ml含盐酸丁咯地尔不得超过66.7g。按注射用水微生物和细菌内毒素要求，微生物应10CFU/100ml，内毒素0.25EU/ml.淋洗水可见异物检查符合中国药典2005版要求：最终冲洗水与冲洗用注射用水对照，PH无显著差异，应在5.07.0。3、清洗后取样 盐酸丁咯地尔易溶于水，属于易用水清洁物质，在生产结束按照清洁规程实施清洁后，验证主要取各设备最后一次淋洗液样品分析，清洁完成后目检应无可见残留物，并无残留物的气味，目检合格后取样检测主药物残留与表面微生物，做三次。3.1 取样工具普通取样瓶（250ml），无菌取样瓶（250ml）。3.2 设备关键部位的取样方法编号设备名称关键部位取样方法A配制罐配制循环取样口最终淋洗水法B灌装机针头、玻璃计量器最终淋洗水法C贮液瓶贮液瓶最终淋洗水法3.3取样方法3.3.1 最终淋洗水取样法 设备清洗干净后，普通取样瓶和无菌取样瓶分别取250ml、500ml最终淋洗水作为被检验样品。3.3.2 所取样品应贴上标签，标明取样编号（标示为A1、B1、C1，A2、B2、C2）取样日期、取样部位与批号。4、检测程序4.1微生物检测：取直径50mm孔径0.45um滤膜，置入过滤器（内层用纱布，外层用牛皮纸包装好）中，进行湿热灭菌（115 30分钟）后，在无菌环境下将样品进行过滤，每次过滤100ml，共2次。取滤膜置入90mm的平板培养皿中（含有培养基），在33环境下培养48小时，及在27环境下培养72小时，观察其菌落数，总菌落数不超过10个，编号为A2、B2、C2的样品均分别进行检测。同时对样品进行细菌内毒素检测。4.2残留量检测方法依据盐酸丁咯地尔注射液含量检测方法：色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇水冰醋酸三乙胺（250：300：0.8：1.0）为流动相；检测波长为282nm。理论塔板数按盐酸丁咯地尔峰计算应不低于2000，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。该方法法已经方法学验证，定量限为0.05g/ml，在5100g/ml浓度间，本法的线性良好，相关系数r0.9996，可用于残留物的检测。测定法 分别取编号为A1、B1、C1样品，作为供试品溶液，精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸丁咯地尔对照品适量，用水溶解并稀释制成含66.7g/ml的溶液，作为对照品溶液。同法测定，供试品的峰面积不得大于对照品的峰面积。4.3编号为A1、B1、C1的样品均分别进行检测可见异物和PH，并与清洗用的注射用水PH进行对照。5、偏差与分析出现偏差时，进行具体分析并调查原因，采取整改措施。如是清洁SOP原因，则修改SOP后重新验证。6、 结论与评价 对验证结论作出评价，并建议再验证周期。7、验证小组成员验证小组组长：伊胜荣过程监督及数据审查：冯益兰过程操作：张春伟、申惠萍检验：中心化验室汇总：江小华8、验证方案批准 经验证小组会对此方案进行综合分析，同意按此方案进行验证。根据验证结果，由验证小组成员给予评价。 5771001803090012095 5790368228596330825771001803090012386 5761373997357606965771001803090013594 5780775799025155125771001803090012387 5771649826018180515771001803090012138 5721311921589183265771001803090012359 5790368223610760535771001803090012356 5761352861437917425771001803090012355 57508786970469327917088100343355274 10122994432583337917088100343355275 10186673293883200817088100343356107 10158115250150052217088100343356108 10100018005987173217088100343354295 10107419414268701717088100343356184 10187866086962880217088100343356185 10177583117408667417088100343356109 10108601437357284617088100343356110 10115220721601491617088100343355237 10102704160570270917088100343355238 10122936486142541417088100343356169 10186220440263571817088100343354928 101760654089788804-精品word文档 值得下载 值得拥有-