盐酸丁咯地尔注射液在线清洗验证方案.doc

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小容量注射液Ⅱ线在线清洗验证方案
——盐酸丁咯地尔注射液
验证编号：N-2517-01
起 草 人：
部门审核：
QA审 核：
批 准 人：
批准日期：
1、引言
1.1 概述
我公司小容量注射液Ⅱ线主要生产5ml、10ml、20ml的小容量注射剂产品。在同一生产线上更换不同产品是正常存在的，对于和药液直接接触的工序而言，如何清洗清洁，以保证更换品种时不会发生药品、药液间的相互污染，必须通过验证来证明，盐酸丁咯地尔易溶于水，属于易用水清洁物质，其流程图如下：
配制罐 →钛棒过滤器 →粗滤器→精滤器→灌封机

1.2 目的
为了验证生产盐酸丁咯地尔注射液（10ml:0.1g）的小容量注射液Ⅱ线，在生产结束后，按照所规定的清洗清洁程序进行处理后，其清洁效果能稳定达到预定要求，保证同品种的换批清洗和换品种的清洗后，设备中各种残留物不会影响下批产品的质量及安全性。
1.3 文件
序号
文件名称
编号
1
盐酸丁咯地尔注射液的工艺规程
B1-g4003-01
2
小容量注射剂Ⅱ线配制工序标准操作规程
B3-g4001-05
3
小容量注射剂Ⅱ线安瓿清洗、灭菌工序标准操作规程
B3-g4005-05
4
小容量注射剂Ⅱ线灌封工序标准操作规程
B3-g4007-05
5
小容量注射剂Ⅱ线浓配罐标准操作程序
B3-g4015-05
6
小容量注射剂Ⅱ线配制罐清洁标准操作程序
B3-g4016-05
7
小容量注射剂Ⅱ线稀配罐标准操作程序
B3-g4017-05
9
安瓿灌封机标准操作程序
B3-g4021-05
10
安瓿灌封机清洁标准操作程序
B3-g4022-05
1.4验证组织：
伊胜荣，生产副厂长，组长，负责本验证的组织协调；
张保平，生产车间，负责起草验证方案及报告，验证过程实施；
江小华，质监科，负责验证过程监督，保证整个验证按批准的方案执行；
2、验证的准备
2.1清洁液的选择
本品在水中易溶，故生产中采用工艺用水为清洁剂。
2.2残留限度分析
根据药物的生物学活性数据——最低日剂量（minimum treatment daily dosage，MTDD），确定残留物限度是我们采用的方法，从确保安全角度出发，一般取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度计算的出发点，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001的日剂量的污染。
残留限度分析：
（1）用法用量：一日1次，一次0.1～0.2g（最小日剂量为0.1g）
（2）规格：10ml:0.1g
（3）最终残留水量：4L
（4）MTDD：100mg÷1000÷120ml=0.83µg/ml
（5）残留限度：0.83µg/ml×320÷4=66.7µg/ml
（6）分析：
相关产品名称
配制量（L）
规格
最大日使用量
备注
门冬氨酸钾镁注射液
390
10ml
一日1次，一次10～20ml
使用最大量为20ml
谷氨酸钾注射液
320
20ml:6.3g
一日1～2次，一次18.9g
120ml（20ml×3支/次×2次/日）
故选择使用量最大的谷氨酸钾为参照产品（因为使用量大，则其残留限度最小）
2.3产品及设备主要参数
工序
设备及管道
情况描述
配

料
配料罐
药液泵
滤器
过滤连接管道
316L不锈钢，表面光滑
316L不锈钢，硅橡胶垫片。
316L不锈钢筒式过滤器
316L不锈钢，硅橡胶垫片
灌装
贮液瓶
药液循环管道
灌装机
玻璃、玻璃计量器
316L全不锈钢，硅橡胶垫片。
与药液接触部分为316L不锈钢针头、硅胶管。
2.3 设备清洁后可接受标准的确定
按照标准操作规程对设备进行清洗，在各个取样口取样最后一次冲洗水。
①对样品进行活性物质检测，每ml含盐酸丁咯地尔不得超过66.7µg。
②按注射用水微生物和细菌内毒素要求，微生物应<10CFU/100ml，内毒素<0.25EU/ml.
③淋洗水可见异物检查符合《中国药典》2005版要求：
④最终冲洗水与冲洗用注射用水对照，PH无显著差异，应在5.0～7.0。
3、清洗后取样
盐酸丁咯地尔易溶于水，属于易用水清洁物质，在生产结束按照清洁规程实施清洁后，验证主要取各设备最后一次淋洗液样品分析，清洁完成后目检应无可见残留物，并无残留物的气味，目检合格后取样检测主药物残留与表面微生物，做三次。
3.1 取样工具
普通取样瓶（250ml），无菌取样瓶（250ml）。
3.2 设备关键部位的取样方法
编号
设备名称
关键部位
取样方法
A
配制罐
配制循环取样口
最终淋洗水法
B
灌装机
针头、玻璃计量器
最终淋洗水法
C
贮液瓶
贮液瓶
最终淋洗水法
3.3取样方法
3.3.1 最终淋洗水取样法
设备清洗干净后，普通取样瓶和无菌取样瓶分别取250ml、500ml最终淋洗水作为被检验样品。
3.3.2 所取样品应贴上标签，标明取样编号（标示为A1、B1、C1，A2、B2、C2）取样日期、取样部位与批号。
4、检测程序
4.1微生物检测：取直径50mm孔径0.45um滤膜，置入过滤器（内层用纱布，外层用牛皮纸包装好）中，进行湿热灭菌（115℃ 30分钟）后，在无菌环境下将样品进行过滤，每次过滤100ml，共2次。取滤膜置入90mm的平板培养皿中（含有培养基），在33℃环境下培养48小时，及在27℃环境下培养72小时，观察其菌落数，总菌落数不超过10个，编号为A2、B2、C2的样品均分别进行检测。同时对样品进行细菌内毒素检测。
4.2残留量检测方法
依据盐酸丁咯地尔注射液含量检测方法：色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水－冰醋酸－三乙胺（250：300：0.8：1.0）为流动相；检测波长为282nm。理论塔板数按盐酸丁咯地尔峰计算应不低于2000，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。该方法法已经方法学验证，定量限为0.05μg/ml，在5～100μg/ml浓度间，本法的线性良好，相关系数r＝0.9996，可用于残留物的检测。
测定法 分别取编号为A1、B1、C1样品，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸丁咯地尔对照品适量，用水溶解并稀释制成含66.7μg/ml的溶液，作为对照品溶液。同法测定，供试品的峰面积不得大于对照品的峰面积。
4.3编号为A1、B1、C1的样品均分别进行检测可见异物和PH，并与清洗用的注射用水PH进行对照。
5、偏差与分析
出现偏差时，进行具体分析并调查原因，采取整改措施。如是清洁SOP原因，则修改SOP后重新验证。
6、 结论与评价
对验证结论作出评价，并建议再验证周期。
7、验证小组成员
验证小组组长：伊胜荣
过程监督及数据审查：冯益兰
过程操作：张春伟、申惠萍
检验：中心化验室
汇总：江小华
8、验证方案批准
经验证小组会对此方案进行综合分析，同意按此方案进行验证。根据验证结果，由验证小组成员给予评价。
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5771001803090013594 578077579902515512
5771001803090012387 577164982601818051
5771001803090012138 572131192158918326
5771001803090012359 579036822361076053
5771001803090012356 576135286143791742
5771001803090012355 575087869704693279

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17088100343354928 101760654089788804

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