尖端扭转性室速.ppt

药物性物性长QT和尖端扭和尖端扭转性室速性室速规范范诊断和治断和治疗的必要性的必要性现代重要的概念代重要的概念l1966年年,法国学者法国学者Dessertenne根据心根据心电图特征而首先提出扭特征而首先提出扭转性室性室速速(Torsade de Pointes，TDP)的概念的概念l尖端扭尖端扭转性室速是一种特殊性室速是一种特殊类型的多形室速型的多形室速l一般多形性室速与尖端扭一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区性室速的根本区别：是否伴有是否伴有QTQT间期延期延长，并有，并有间歇依歇依赖现象象 不伴有不伴有QTQT间期延期延长者者诊断断为多性室速多性室速 伴有伴有QTQT延延长者者诊断断为扭扭转性室速性室速病例病例2窦性心律的心性心律的心电图Tdp短短阵发作作Tdp持持续发作作间歇依歇依赖现象象lQT间期，异常期，异常u波随前一次波随前一次RR间期不等出期不等出现规律的律的变化，化，即所即所谓短短长短周期短周期变化化 长间歇后歇后QT更更长，T,u波异常更明波异常更明显 间歇越歇越长，其后，其后发生室早或生室早或Tdp的可能越大的可能越大 产生生这种种间歇依歇依赖现象的最常象的最常见原因是早搏后的代原因是早搏后的代偿间歇，也可由歇，也可由窦停搏，甚至停搏，甚至窦性心律不性心律不齐所致所致 细小的小的RR变化可引起很明化可引起很明显的的T，u异常异常间歇依歇依赖现象象长间歇歇长间歇后的歇后的Tu波波短短间歇歇短短间歇后的歇后的Tu波波长间歇歇长间歇后歇后Tu，并，并诱发TdpTdP发作作间歇依歇依赖性性T波波QT延延长的原因的原因l先天性先天性QT延延长综合征合征 为遗传性疾病，由基因突性疾病，由基因突变所致所致 在人在人类的的12个有关个有关长QT的易感基因中的易感基因中发现了了约1000中不同的基因突中不同的基因突变 主要涉及主要涉及钾通道，但也有晚通道，但也有晚钠通道通道l获得性得性QT延延长：有有诱发因素因素 部分也与基因表达有关：部分也与基因表达有关：hERG基因表达的抑制基因表达的抑制 获得性得性长QT综合征的原因合征的原因l心源性心源性 心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），心肌缺血，心肌炎，低体温l代代谢性性 电解质紊乱（低钾血症,低镁血症,低钙血症），可卡因或有机磷化合物中毒，酗酒，神经性厌食症或贪食症，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食l神神经源性源性 脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病药物性物性QT延延长可引起可引起QTQT延延长的的药物物抗惊厥抗惊厥药磷苯妥英磷苯妥英 非氨非氨酯抗抗组胺胺药氮卓斯汀氮卓斯汀 克立克立马丁丁 阿司米阿司米唑抗感染抗感染药金金刚烷胺胺 克拉仙霉素克拉仙霉素 氯奎奎 瞵甲酸瞵甲酸 红霉素霉素 氯氟菲醇氟菲醇 甲氟奎甲氟奎 莫西沙星莫西沙星 喷他他眯眯 施帕沙星施帕沙星 奎宁奎宁 SMZ 酮康康唑 依曲依曲康康唑抗抗肿瘤瘤药三苯氧胺三苯氧胺心血管：抗心律失常心血管：抗心律失常药胺碘胺碘酮 溴溴苄胺胺 丙壁胺丙壁胺 氟卡胺氟卡胺 依布利依布利特特 普普鲁卡因胺卡因胺 奎尼丁奎尼丁 索他洛索他洛尔 多非多非利特利特钙离子通道阻断离子通道阻断剂苄普地普地尔l Israpidine 尼卡地平尼卡地平消化系消化系统用用药西沙比利西沙比利药物性物性QT延延长可引起可引起QTQT延延长的的药物物利尿利尿药吲达帕胺达帕胺 莫西普利莫西普利l/HCTZ激素激素善得定善得定 Vasopressine免疫抑制免疫抑制剂他克莫司他克莫司周期性偏周期性偏头痛：痛：5-羟色胺受体激色胺受体激动剂Zolmitriptar 那拉曲坦那拉曲坦 舒舒马曲坦曲坦肌肉松弛肌肉松弛剂替扎尼定替扎尼定麻醉性去毒麻醉性去毒剂Levomethadyl精神治精神治疗药物：物：抗抑郁抗抑郁剂抗精神分裂症抗精神分裂症药抗焦抗焦虑剂抗躁狂抗躁狂药阿米替林阿米替林 地昔帕明地昔帕明 氟西汀氟西汀 米帕明米帕明 文拉法文拉法辛辛氯丙丙嗪 氟氟哌啶醇醇 匹莫其特匹莫其特 喹硫平硫平 利利哌利利酮 甲硫达甲硫达嗪多多虑平平锂剂呼吸：呼吸：拟交感神交感神经药沙美特沙美特罗镇静静/催眠催眠药水合水合氯醛药物性物性QT延延长l从上世从上世纪90年代起先后有多个非心血管系年代起先后有多个非心血管系统药物因物因TDP撤出市撤出市场 抗抗组织胺制胺制剂特非那丁（特非那丁（Terfenadine）：英国有）：英国有21死亡死亡 (51%为心心脏死亡死亡)。1997撤市撤市 抗抑郁抗抑郁药舍舍吲哚（Sertindole）：美国有）：美国有 27 27 死亡死亡 (59%为心心脏死亡）。死亡）。1998厂家自厂家自动撤出撤出 西沙比利：西沙比利：美国美国19931996有有3434例扭例扭转性室速，性室速，23例例QT延延长,4例死亡，例死亡，16例心肺复例心肺复苏。2000年年7月自月自动撤出撤出药物性物性长QTl抗心律失常抗心律失常药的的发生率最高，生率最高，l能能够延延长QT间期阻滞期阻滞钠通道和通道和钾通道的老通道的老药（比如奎尼丁、丙吡（比如奎尼丁、丙吡胺和普胺和普鲁卡因胺）和卡因胺）和钾通道阻滞通道阻滞剂（索他洛（索他洛尔、多非利特、伊布、多非利特、伊布利特）利特）诱发TdP的概率的概率为1%-10%l长期期应用胺碘用胺碘酮会明会明显延延长QT，但却很少，但却很少诱发TdP 胺碘胺碘酮使各使各层心肌心肌细胞复极均一性延胞复极均一性延长。因而只有。因而只有QT间期延期延长而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的基而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的基础。抑制了最抑制了最终引引发心律失常的生理性晚心律失常的生理性晚钠电流流 药物性物性长QTl除奎尼丁外，几乎所有的除奎尼丁外，几乎所有的QT间期延期延长药物，均会因物，均会因药物物剂量，量，特特别是血是血浆药物物浓度的增加而增大危度的增加而增大危险性性l药物代物代谢器官功能障碍或与其它器官功能障碍或与其它药物相互作用引起物相互作用引起药物异常物异常积聚所致聚所致 多非利特和索他洛多非利特和索他洛尔由由肾脏清除，在清除，在肾衰患者中使用常衰患者中使用常规剂量的此量的此类药物会使物会使诱发TdP的危的危险增加增加 硫利达硫利达嗪由由CYP2D6酶灭活，使用活，使用CYP2D6抑制抑制药物比如奎物比如奎尼丁、氟西汀或帕尼丁、氟西汀或帕罗西汀会有西汀会有较高的血高的血药浓度度药物性物性长QTl对于于过量使用量使用QT间期延期延长药物到急物到急诊室就室就诊的患者，的患者，都都应进行行TdP危危险的的评估估l由于通常由于通常对患者使用的患者使用的药物和物和联合用合用药不清楚，因而不清楚，因而对所有所有药物物过量的患者量的患者应评估是否存在心估是否存在心电图的的QT间期期延延长、QT-U形形态异常和其它出异常和其它出现TdP的征兆的征兆 l与口服相比，同等与口服相比，同等剂量的静脉用量的静脉用药通常血通常血药浓度度较高，高，心心脏暴露更大。静脉用暴露更大。静脉用药是是TdP的危的危险因素之一因素之一药物物诱发TdP的危的危险因素因素 l老年老年l女性女性l心心脏疾病疾病l电解解质紊乱（尤其是低血紊乱（尤其是低血钾和低血和低血镁）l肝肝肾功能异常功能异常l心心动过缓或伴或伴长间歇的心律失常歇的心律失常l使用了一种以上的使用了一种以上的QTQT间期延期延长药l遗传易感性：既可能是易感性：既可能是遗传性性长QTQT（少数）（少数）,也可能是功也可能是功能性的基因多能性的基因多态性所致性所致 药物相互作用物相互作用导致致长 QT基因异常与基因异常与药物性物性长QTl药物作用造成的物作用造成的QT延延长主要是阻断主要是阻断HERG编码的的钾通道通道l机制机制l少数可能与晚少数可能与晚钠通道通道电流异常有关流异常有关直接抑制直接抑制HERG编码的的钾通道通道间接抑制接抑制HERG的运的运输蛋白蛋白合成从而抑制合成从而抑制钾通道通道 药物物导致致TdP的机制的机制这种复极的异常主要在中种复极的异常主要在中层心肌心肌细胞，胞，导致复极的不一致，致复极的不一致，易于易于产生折返等心律失常生折返等心律失常药物性物性长QTl虽然存在诱发TdP的危险，但经过全面的风险-效益评估，还是可以有明确的使用指证。住院患者住院患者QT/QTc的的监测lQTQT间期期监测的指征的指征 开始使用已知可开始使用已知可诱发TdPTdP的的药物物进行治行治疗 可能致心律失常的可能致心律失常的药物物过量量 新新发缓慢性心律失常慢性心律失常 重度低重度低钾血症和低血症和低镁血症血症 住院患者住院患者QT/QTc的的监测l需采用一致的方法需采用一致的方法对同一患者同一患者进行行QTQT间期期监测 QTQT间期的期的测量方法：手工量方法：手工测量，量，电子分子分规，全自全自动QT/QTcQT/QTc监测 使用相同的使用相同的检测设备、ECGECG导联、测量方法量方法（自（自动或手工）和心率或手工）和心率-校正公式校正公式 QTc延延长的定的定义推荐当推荐当QTc超超过99百分位百分位应认为属于异常延属于异常延长QTc 99百分位百分位值为男性男性470 ms和女性和女性480ms不不论女性或男性，女性或男性，QTc500ms都属于明都属于明显的异常。的异常。TdP的前兆的前兆ECG表表现lQTcQTc比用比用药前增加前增加 60ms 60mslQTQT间期延期延长500ms500msl在心在心脏间歇后出歇后出现显著的著的T-UT-U波形波形态异常异常l宏宏观T T波交替波交替l新新发室性早博、成室性早博、成对早搏和心早搏和心脏间歇后的非持歇后的非持续性性多形性室性心多形性室性心动过速速TdPTdP可可预防！防！问题：我：我们是否意是否意识到了需要到了需要监测这些些前兆表前兆表现，是否，是否认识到到这些前兆的意些前兆的意义？首要首要处理理:停用一切可能延停用一切可能延长QT的的药物物2006年指南：年指南：I类推荐推荐A级证据据l询问患者最近用患者最近用药的病史：的病史：穷追不舍追不舍l审查患者患者现在正在使用的在正在使用的药物物 所有所有药物都要物都要问：是否有延：是否有延长QT的作用的作用 对不了解的不了解的药物，需要物，需要查阅说明明书l要考要考虑药物清除半衰期的作用：至物清除半衰期的作用：至长QT的作用可能很的作用可能很长l考考虑药物与代物与代谢因素的因素的协同：如胺碘同：如胺碘酮与低血与低血钾急急诊处理：理：补钾补镁l推荐静脉注射硫酸推荐静脉注射硫酸镁（IIaIIa类，证据据级别：B B级）l无无论血血镁水平如何，静脉注射水平如何，静脉注射2g2g硫酸硫酸镁均是均是终止止TdPTdP的一的一线药物，必要使可重复注射物，必要使可重复注射l除非合并高血除非合并高血钾，否，否则都都应补钾lTdPTdP患者，血患者，血钾应补至至4.54.55.0 mmol/L 5.0 mmol/L（IIbIIb类，证据据级别：C C级）急急诊处理：提高心率理：提高心率l临时起搏：起搏：窦性心性心动过缓，高度或，高度或III度房室阻滞（度房室阻滞（I类推推荐荐A级证据）据），或合并，或合并长间歇依歇依赖，合并，合并Tdp（IIa类推推荐荐B级证据）据）l临时起搏，起搏，频率超率超过70次次/分，可能需要分，可能需要110120次次/分分连续起搏起搏l在等待起搏的在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的程中，可以使用提高心率的药物如阿托物如阿托品，异丙品，异丙肾上腺素。后者上腺素。后者 不宜使用不宜使用过久，一旦有起搏久，一旦有起搏就停用就停用TdP可治！可治！问题：我：我们的的诊断是否正确？是否使用了正断是否正确？是否使用了正确的治确的治疗措施？措施？药药物性物性物性物性TDPTDP的的的的发发生率生率生率生率十分低，与十分低，与药药物本身的特性和患者的易感性有关物本身的特性和患者的易感性有关在非易感人群中在非易感人群中较多引起多引起TDP的的药物，物，如奎尼丁，如奎尼丁，1 TdP/10-30 暴露暴露目前引起管理当局注意的目前引起管理当局注意的“阈值”大大约在在1个个TdP/105-106 暴露暴露仅在单独个体和易感患者中引起TDP,如非索非那定，只报告了1例可重复出现的TDPFDA关于关于药物物临床前床前试验的指的指导原原则：S7BFDA关于关于药物物临床床试验的指的指导原原则：E14我国我国对新新药开开发的要求的要求l我国尚无正式文件要求新我国尚无正式文件要求新药的申的申报必必须考察考察对QT间期期的作用，目前参照的作用，目前参照S7B和和E14执行行l凡文献或国内外有凡文献或国内外有报道的同道的同类品种，已品种，已经要求要求进行行对QT间期作用的考察。期作用的考察。l我国自行研制的我国自行研制的喹诺酮类抗菌素已抗菌素已经要求要求进行全面行全面QT研究研究l新新药开开发的必然的必然过程程扭扭转性室速的性室速的临床床现状状l属于危重症，需要十分及属于危重症，需要十分及时的的诊断和正确治断和正确治疗l处理程序与其他心律失常有相当大的区理程序与其他心律失常有相当大的区别l基本没有基本没有对长QT的的进行危行危险分分层，预防和防和监测前兆异常的概念，多前兆异常的概念，多是出是出现了了TdP后匆忙后匆忙应付付l医生医生对扭扭转性室速的性室速的认识不足，在多形室速和扭不足，在多形室速和扭转性室速的性室速的诊断中出断中出现错误，采取了，采取了错误的治的治疗措施，患者没有得到有效的措施，患者没有得到有效的抢救治救治疗l药物性物性长QT致扭致扭转性室速涉及到所有医学性室速涉及到所有医学专业，包括基，包括基层医院的全医院的全科医生，并非心血管科医生，并非心血管专业的的“专利利”l亟待在我国普及并提高亟待在我国普及并提高对获得性得性长QT的的认识和基本和基本处理措施理措施多形性室速的特点多形性室速的特点l一般都有一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等因，如缺血，缺氧，急性心衰等l没有没有QT延延长，没有短，没有短长短特征短特征l患者多存在患者多存在窦速速l往往是一个早搏后直接往往是一个早搏后直接诱发多形性室速多形性室速l处理与理与TdP完全不同完全不同QT=400ms多形性室速多形性室速美国美国AHA/ACC专家委家委员会会2010年年2月月公布了院内公布了院内预防扭防扭转性室速的性室速的专家建家建议AHA/ACC专家建家建议内容内容lTdP的特征lTdP的前兆心电图表现l获得性TdP的细胞学机制l药物诱发TdP的遗传敏感性l药物诱发TdP的发生率和特征l药物诱发TdP的危险因素l院内监测QT/QTc的方法l长QT的定义l院内药物诱发长QT和TdP的处理我国的我国的对策策l利用所有的医学教学平台普及利用所有的医学教学平台普及获得性得性长QT及扭及扭转性室速的基本知性室速的基本知识，l面向所有学科，面向基面向所有学科，面向基层l提高提高对药物不良反物不良反应监测和和报告的意告的意识l开展有关扭开展有关扭转性室速的注册登性室速的注册登记，特，特别是是怀疑疑药物所致的物所致的长QTl制定适合我国情况的制定适合我国情况的专家建家建议