四环素类及氯霉素类.ppt

第四十二章第四十二章 四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类 Tetracyclines&Chloramphenicols 四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。内容提要 1.四环素类 四环素 多西环素 米诺环素2.氯霉素类 氯霉素 甲砜霉素内容提要内容提要 教学基本要求教学基本要求 掌握：1.四环素类药物的抗菌谱、抗菌作用机 制、临床应用；2.四环素的体内过程、不良反应；3.氯霉素的抗菌谱、抗菌作用机制、临 床应用及不良反应。熟悉：多西环素和米诺环素的特点。了解：1.广谱抗生素的概念和药物分类；2.其他药物的特点。第一节第一节 四环素类四环素类 化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两 性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易 破坏，药用其盐酸盐。本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相 似，属快速抑菌药。药物分类 天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素 半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素【抗菌作用特点】抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环素土霉素。由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药 物的不良反应成为突出问题，四环素已不再作 为本类药物的首选药。首选多西环素。土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其 他同类药物；对细菌感染很少使用。金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。第一节第一节 四环素类四环素类 【抗菌机制和耐药机制】与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA 进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成 分外漏，抑制细菌DNA复制。高浓度时具有杀菌作用。耐药机制 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白。细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋白 OmpF减少，药物难以进入菌体。细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降。细菌产生灭活酶，使药物失活。第一节第一节 四环素类四环素类 【临床应用】四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）；衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿）；某些螺旋体感染（回归热等）；幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎。第一节第一节 四环素类四环素类 【抗菌特点】对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高浓度 时具有杀菌作用。对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核 分枝杆菌、真菌和病毒无效。四 环 素第一节第一节 四环素类四环素类 【体内过程】食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金 属离子与四环素络合而减少其吸收。碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解 度，减少其吸收。酸性药物如维生素C促进四环素吸收。可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙 齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的1020倍。20%55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱 化尿液增加药物排泄。消除t1/2为69h。第一节第一节 四环素类四环素类 【不良反应】局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症 状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或 抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。真菌感染 多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠 炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。假膜性肠炎 由四环素耐药的艰难梭菌感染所致表现为剧烈 的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克 死亡；立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。第一节第一节 四环素类四环素类 【不良反应】对骨骼和牙齿生长的影响 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。其他 长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是肾功能异常的孕妇。偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。禁忌 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。第一节第一节 四环素类四环素类 多 西 环 素属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强210倍，具有强效、速效、长 效的特点；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁 进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或 络合型存在，很少引起二重感染。少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄 增多，故肾衰竭时也可使用。应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30 min以上，以避免引起食道炎。静脉注射时，可能出 现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反 应少于四环素。第一节第一节 四环素类四环素类 米 诺 环 素口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的 浓度高于其他四环素类。消除t1/2为1122 h。抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素 或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金 葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致 的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生 独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运 动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男 性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。第一节第一节 四环素类四环素类 第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性；目前，临床使用人工合成的左旋体。【抗菌特点】对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对 革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌 具有杀灭作用；对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。【作用机制】与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发 生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用 位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。【耐药性】细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药 基因，但耐药性产生较慢。耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药物失活。某些革兰阴性菌通过染色体突变，使外膜特异性蛋白 质缺失，造成外膜对氯霉素的通透性降低。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 【体内过程】口服吸收良好，消除t1/2约2.5 h，有效血药浓度可维 持68 h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑 脊液中的浓度达血药浓度的4599%。体内药物的90%在肝脏与葡糖醛酸结合而失活。代 谢产物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿 系统达到有效抗菌浓度。无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用，在体 内水解释放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20%30%由肾脏排泄，降低了药物的生物利用度。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 【临床应用】严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。耐药菌诱发的严重感染 无法使用青霉素类药物的 脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严 重，危机生命。伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于 氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇、8岁以 下儿童、四环素类药物过敏者可选用。其他 与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的 厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 【不良反应】血液系统毒性 可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 【不良反应】灰婴综合征 早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第9天，症状出现2d内的死亡率可高达40%。其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 甲 砜 霉 素 以甲砜基取代氯霉素的苯对硝基形成甲砜霉素，后 者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯 霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲砜霉素的耐 药性发展较慢。抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相 同。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要 是可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素；但是未 见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。第二节第二节 氯氯 霉霉 素素