脆性综合征-PPT.pptx

脆性综合征脆性综合征脆脆性性X X综综合合征征l概述概述l临床特征临床特征l实验室诊断实验室诊断l治疗预后治疗预后l风险评估与遗传咨询风险评估与遗传咨询l产前诊断典型病例产前诊断典型病例概概述述l脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病)l最常见得X连锁得单基因性智力低下综合征(OMIM 309550)l发病率仅次于21-三体综合征l群体发病率:男性全突变率1:4000,女性全突变率1:6000-8000l男性前突变携带者1:800 女性前途变携带者1:260l台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例临临床床特特征征F FX XS S(1 1)l智力障碍智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障中度至重度智力障,这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关 约有30%-50%得女性全突变携带者患病,大多数表现为难以觉察得或轻度得智力障碍,女性全突变携带者就是否患病及患者智力障碍得差异就是由于X X染色体染色体差异性失活差异性失活所致。临临床床特特征征F FX XS S(2 2)l特殊面容特殊面容 颜面瘦长颜面瘦长 前额突出前额突出 耳朵大耳朵大 下巴前突下巴前突 下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大l巨睾巨睾 青春期后表现明显青春期后表现明显临临床床特特征征F FX XS S(3 3)l语言障碍语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应得语言障碍,较差得听力与记忆力,有得患者在受到刺激时,不仅词语少、吐词不清,而且没有正确得语言表达形式,有得还有轻度得发音缺陷、典型口吃。l行为异常行为异常 可分为截然不同得两类:一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能;另一类则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强,甚至行为暴躁。l孤独症样行为孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍与重复性动作。脆脆性性X评评分分标标准准临临床床特特征征F FX XS S(4 4)l结缔组织异常结缔组织异常 皮肤松软,张力减弱,关节松弛过度伸展,扁平足,关节脱位,二尖瓣脱垂等l神经内分泌功能障碍症状神经内分泌功能障碍症状 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现l其它其它:斜视、癫痫10大家应该也有点累了大家应该也有点累了,稍作休息稍作休息大家有疑问得大家有疑问得大家有疑问得大家有疑问得,可以询问与交流可以询问与交流可以询问与交流可以询问与交流临临床床特特征征F FX XT TA AS S(1 1)脆性脆性X X相关性震颤共济失调综合征相关性震颤共济失调综合征(FXTASFXTAS)l迟发得进行性小脑性共济失调与意向震颤 l认知能力衰退,包括记忆丧失,行为困难,焦虑,孤僻,痴呆,震颤性麻痹,周围神经病变,下肢近端肌无力与自主机能障碍等l男性前突变携带者患FXTAS风险随年龄增加而增加l女性患者少见临床特征临床特征FXTASFXTAS(2 2)不同年龄不同年龄FMR1FMR1前突变男性携带者患前突变男性携带者患FXTASFXTAS得风险得风险 携带携带FMR1FMR1前突变母亲传递全突变至下一代得风险前突变母亲传递全突变至下一代得风险 母亲前突变母亲前突变CGG CGG 重复重复数数 扩增为全突变得几率扩增为全突变得几率(%)55-593 3、7 760-69 5 5、3 3 70-793131、1 180-895757、8 890-99 80 80、1 1100-109100100110-119 98 98、1 1 120-1299797、2 2130-139 94 94、4 4 140-200 100 100临床特征临床特征FXPOIFXPOI(1 1)脆性脆性X X相关原发性卵相关原发性卵巢功能不全巢功能不全(FXPOIFXPOI):4040岁前出岁前出现卵巢功能衰退得症现卵巢功能衰退得症状如闭经、骨质疏松、状如闭经、骨质疏松、焦虑、注意力不集中焦虑、注意力不集中等等临床特征临床特征FXPOIFXPOI(2 2)不同不同CGGCGG重复数得重复数得FXPOIFXPOI患病优势比患病优势比遗遗传传病病理理学学发发展展背背景景l1943年Martin与Bell首次报道l1969年Lubs在2个具X连锁智力低下得无血缘关系得家系中,发现 均带有一条长臂末端具随体样结构得C组染色体,并经放射自显影证实为X染色体,称为“标记X染色体”l1977年Sutherland,定位于Xq27,并命名为脆性部位(fragile site),脆性X综合征因此得名l19911991年年Verkerk等在Xq27、3附近克隆了脆性X综合征致病基因,命名为脆性X智力低下基因1-FMR1FMR1遗遗传传病病理理学学F FM MR R1 1基基因因FMR1(Fragile X Mental Retardation 1)定位Xq27、3,全长约38kb,17个外显子与16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列,重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入,(CGG)n 在重复片段长度与AGG嵌入模式上都存在多态性,在其上游大约250bp处有一个CpGCpG岛岛。CpGCpG岛岛l主要位于基因得启动子与主要位于基因得启动子与 第一外显子区域第一外显子区域l约有约有6060以上基因得含有以上基因得含有CpGCpG岛岛l其甲基化会导致基因沉默其甲基化会导致基因沉默 遗遗传传病病理理学学F FM MR RP P蛋蛋白白l结构结构:RNA得功能片段、细胞核输出讯号区段、细胞核定位讯号区段l作用作用:FMRP就是一种RNA结合蛋白,能够与特定得mRNA结合,并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定得位置翻译,可以在细胞核与细胞浆之间来回穿梭,就是一种调控蛋白质合成得翻译抑制剂,影响神经细胞突触得可塑性。脆性X智力低下蛋白(FMRP)遗传病理学遗传病理学(CGG)n(CGG)n动态突变动态突变l正常等位基因:n=5-44l过渡区等位基因:也称”灰区”n=45-54l前突变等位基因:n=55-200 l全突变等位基因:n200-230遗传病理学遗传病理学(CGG)n(CGG)n动态突变动态突变遗传病理学遗传病理学动态突变比较动态突变比较FMR1 动态突变类型(CGG)n重复数CpG岛甲基化稳定性FMRP表达致病性正常5-44否稳定正常灰区45-54否不确定正常不致病前突变55-200否易扩展转录增加翻译减少FXTASFXPOI全突变200以上就是易扩展无表达FXSFM CarriermRNAmRNA毒性毒性遗遗传传病病理理学学嵌嵌合合体体15-20%得脆性X综合征存在嵌合现象:l大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合l甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合实实验验室室诊诊断断检检测测策策略略 参考 ACMG Guidline不明原因的智力低下病人，生长发育迟缓的病人，孤独症样表现者常规染色体核型分析分子遗传检测：PCR 和 Southern基因组印迹有脆性X综合征家族史的病人200个 重 复：全突变55200个重复：前突变4554个重复：灰区544个重复，正常或者其它突变类型临床拟诊震颤/共济失调，卵巢早衰的病人实实验验室室诊诊断断检检测测方方法法(1 1)细胞遗传学检测技术细胞遗传学检测技术:l 常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常l 脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低,不做首选方法染色体染色体 光镜与电镜图示光镜与电镜图示实实验验室室诊诊断断检检测测方方法法(2 2)分子遗传学检测技术分子遗传学检测技术(ACMGACMG):):l PCR(CGG)n直接扩增法直接扩增法l Southern 基因组印迹法基因组印迹法 实实验验室室诊诊断断检检测测方方法法(3 3)可选择得检测方法可选择得检测方法:RT-PCR RT-PCR 长链长链PCRPCR 甲基化特异性三重甲基化特异性三重PCRPCR 细胞免疫化学方法可以检测细胞免疫化学方法可以检测FMRPFMRP FISH FISH、序列分析等、序列分析等 Plus Plus 对于有典型临床表现得病人外周血检查阴性对于有典型临床表现得病人外周血检查阴性,可以考虑换其可以考虑换其她组织她组织(如皮肤如皮肤)检查可能得到阳性结果检查可能得到阳性结果实实验验室室诊诊断断本本室室检检测测方方法法lPCR(CGG)nPCR(CGG)n直接扩增法直接扩增法l印迹杂交印迹杂交southern blotsouthern blotFMR1基因PCR产物结果分析性别性别gDNAgDNA产物产物(PCR)(PCR)cDNAcDNA产物产物(RT-PCR)(RT-PCR)分子遗传学诊断分子遗传学诊断男无无全突变患者男无有嵌合体患者/高拷贝前突变携带者男有一条正常带有非脆性X综合征女无有患者/高拷贝前突变携带者女有一条正常带,一条前突变带有前突变携带者女有一条正常带有非脆性X综合征/前突变携带者/患者女有二条正常带有非脆性X综合征1 1泳道泳道:正常男性,29个CGG重复2 2泳道泳道:正常女性,28与30个CGG重复3 3泳道泳道:女性灰区基因携带者,50与19个CGG重复4 4泳道泳道:女性前突变,84与22个CGG重复5 5泳道泳道:男性前突变,76个CGG重复6 6泳道泳道:男性全突变,没有正常带,需要Southern基因组印迹分析 1 1泳道泳道:正常男性2 2泳道泳道:正常女性,一条甲基化带(位于失活X染色体上),一条非甲基化带(位于活性X染色体上)3 3泳道泳道:男性前突变,75个CGG重复(结合PCR分析所得)4 4泳道泳道:女性前突变,携带有92个CGG重复(结合PCR分析所得)5 5泳道泳道:男性全突变,携带有三种重复920、430与280个CGG重复6 6泳道泳道:女性全突变,携带有355个CGG重复7 7泳道泳道:男性前突变/全突变嵌合体,携带有510与84个CGG重复(结合PCR分析)治治疗疗处处理理(1 1)脆性脆性X X综合征综合征:没有特异性治疗l、早期特殊教育训练,可以采用结构化得学习环境与行为管理措施,行为矫正技术,语言训练等对患儿得症状可以有明显得改善作用。l、行为异常可以适当用药物控制,但用药要个体化并且要严密得监测,并且疗效不显著。l、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状得患者给予相应得专科治疗。ld、叶酸,疗效不确切。治治疗疗处处理理(2 2)l脆性脆性X X震颤震颤/共济失调综合征共济失调综合征:没有特异性得治疗,注意日常生活得支持护理 l脆性脆性X X相关性原发性卵巢功能不全相关性原发性卵巢功能不全:有特异性得治疗,结合激素水平评估与生育要求给予相应妇产科处理遗遗传传咨咨询询与与风风险险评评估估(1 1)对于脆性对于脆性X X综合征患者及其家庭得咨询综合征患者及其家庭得咨询1)全突变患者母亲为前突变携带者或全突变携带者/患者。2)若母亲为全突变携带者或患者,则其女儿有50%得几率遗传得其母亲得全突变等位基因,其中又有50%得患病概率。而男孩有50%得几率为患者。3)男性全突变患者多数不能生育,极少数全突变患者与镶嵌性突变患者可能生育4)全突变患者母亲得姐妹全突变患者母亲得姐妹可能为前突变或全突变得携带者,其兄弟可能为前突变携带者。5)全突变患者得外祖父母可能为前突变或灰区基因得携带者,注意有无FXTAS与FXPOI相关症状 遗遗传传咨咨询询与与风风险险评评估估(2 2)对于携带者得咨询对于携带者得咨询 1)男性前突变携带者在向下一代传递时重复顺序一般不扩增 2)女性前突变携带者可能生育脆性X综合征患儿,其前突变基因就是否稳定取决于其重复序列中(CGG)n得重复数 3)男性前突变携带者有患FXTAS得风险 4)女性前突变携带者有患FXPOI得风险,应告知女性前突变携带者,可能生育年限会缩短,便于家庭与职业得选择规划。遗遗传传咨咨询询与与风风险险评评估估(3 3)灰区基因携带者得咨询灰区基因携带者得咨询l正常人群中约有1/100-1/50得人为灰区基因携带者l灰区基因携带者不会发病,其下一代子女也不会就是脆性X综合征患者,l灰区基因有一定得扩增风险,在传递给子代时有可能扩增为前突变,在更远得世代中有可能扩增为全突变而发病l灰区基因携带者不需要进行产前诊断。