药物的设计合成-PPT.ppt

药物的设计合成1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea2一、合成的目的和要求一、合成的目的和要求通过一定的反应，使原来分子中某一个或几通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。连接起来。1 合成的步骤越少越好合成的步骤越少越好 2 每步的产率越高越好每步的产率越高越好 3 原料越便宜越好原料越便宜越好1.合成的目的：合成的目的：2.合成的要求：合成的要求：3二、药物合成的主要手段二、药物合成的主要手段1 官能团的引入官能团的引入2 官能团的转换官能团的转换3 碳架的建造碳架的建造（1）碳链的增长碳链的增长（2）碳链的缩短碳链的缩短（3）碳架的重组碳架的重组（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开4（1）碳链增长的方法碳链增长的方法1.金属有机化合物与卤代烷的偶联反应金属有机化合物与卤代烷的偶联反应2.金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应3.金属有机化合物与环氧化合物的开环反应金属有机化合物与环氧化合物的开环反应4.各类缩合反应各类缩合反应5.炔烃炔烃,芳环芳环,酮酮,酯等的烷基化和酰基化反应酯等的烷基化和酰基化反应6.酮的双分子还原酮的双分子还原7.酯的双分子还原酯的双分子还原8.环加成反应环加成反应9.烯烃的羰基化反应烯烃的羰基化反应51.醇醛缩合醇醛缩合2.Claisen 缩合反应缩合反应3.酯缩合反应（酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合）缩合）4.Mannich 反应反应5.Knoevenagel 反应反应6.Darzens 反应反应7.Reformatsky 反应反应8.Benzoin 缩合反应缩合反应9.Perkin 反应反应10.Wittig 反应反应11.Michael 加成反应加成反应12.Robinson 缩环反应缩环反应重要的缩合反应包括：重要的缩合反应包括：6大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点（2）碳链缩短的方法碳链缩短的方法1.一元羧酸的脱羧反应一元羧酸的脱羧反应2.二元羧酸的脱羧脱水反应二元羧酸的脱羧脱水反应3.烯烯,炔炔,酮酮,芳烃侧链芳烃侧链,-二醇和二醇和-羟基醛羟基醛,酮的氧化断裂反酮的氧化断裂反应应4.甲基酮的卤仿反应甲基酮的卤仿反应5.酰胺的酰胺的 Hofmann 降解反应降解反应6.Curtius 重排反应重排反应7.Schmidt 重排反应重排反应8.环加成的逆反应环加成的逆反应9.-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解二羰基化合物的酮式分解和酸式分解10.酯缩合的逆反应酯缩合的逆反应11.酯的热裂酯的热裂12.黄原酸酯的热裂黄原酸酯的热裂13.四级铵盐的热裂四级铵盐的热裂(Hofmann 消除消除)14.氧化胺的氧化胺的 Cope 消除反应消除反应8（3）碳架的重组碳架的重组1.Wegner-Meerwein 重排重排2.频哪醇频哪醇(Pinacol)重排重排3.异丙苯氧化重排异丙苯氧化重排4.Bechmann 重排重排5.Favosky 重排重排6.Baeyer-Villiger 氧化重排氧化重排7.Hofmann 重排重排8.联苯胺重排联苯胺重排9.Benzilic acid重排重排10.Claisen 重排重排11.Fries 重排重排12.Cope 重排重排9（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开三元环：三元环：1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应）烯烃和卡宾的反应四元环：四元环：1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应）烯烃光二聚的反应五元环：五元环：1）狄克曼关环反应）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应偶极环加成反应 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应六元环：六元环：1）Diels-Alder 反应反应 2）苯环的还原苯环的还原 反应反应 3）酯的烷基化反应酯的烷基化反应更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应）酮醇缩合反应环的打开与切断碳链的手段类似。环的打开与切断碳链的手段类似。10药物化学家们在分离出一种新的天然有机化合物以后，往往是先大量研究它们的性质，然后再制定合成计划的11三、解决合成的几种策略三、解决合成的几种策略1.由原料决定的有机合成策略由原料决定的有机合成策略2.由化学反应决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略3.由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法逆合成分析法原料原料反应反应产物产物121.1.由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子(目标具有多样性）目标具有多样性）在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效的基本结构。物和有效的基本结构。13百浪多息（Prontosil）142.2.由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略反应反应目标分子目标分子（目标具有新颖性）（目标具有新颖性）起始原料起始原料有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。1516173.3.由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法逆合成分析法逆合成分析法逆合成分析法目标分子目标分子（目标具有确定性）（目标具有确定性）反应反应起始原料起始原料E.J.Corey(Harvard University)1990年,诺贝尔化学奖.1960s提出基于化化学学反反应应知知识识的反反合合成成分分析析理论1960-现在,90%以上的重要目标有机合成均遵循反合成分析反合成分析理论18反向合成分析反向合成分析 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括：1 识别目标分子：识别目标分子：2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；3 制定合成路线制定合成路线19常用术语常用术语:切断：切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料转变成为一种可能的原料官能团互换：官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团把一个官能团换写成另一个官能团,以使切以使切 断成为可断成为可能的一种方法；通常用能的一种方法；通常用FGI表示表示合成等价物：合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用太不稳定而不能直接使用合成子：合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子目标分子：目标分子：最终要合成的分子；通常用最终要合成的分子；通常用TM表示表示20四、逆合成原理举例四、逆合成原理举例 例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：21合成路线：合成路线：无水醚无水醚无水醚无水醚22例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：23合成路线：合成路线：无水醚无水醚24例三：用苯和适当的无机试剂合成：例三：用苯和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：25合成路线：合成路线：浓浓H2SO4浓浓26例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：27合成路线：合成路线：28例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：29合成路线：合成路线：30例六：用环己醇作原料合成以下化合物：例六：用环己醇作原料合成以下化合物：逆合成分析：逆合成分析：31合成路线：合成路线：无水醚无水醚无水醚无水醚32例七例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：33合成路线：合成路线：无水醚无水醚34例八例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：35合成路线合成路线:36例九例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：37合成路线合成路线:思考题思考题:如何制备下列化合物如何制备下列化合物:38例十例十 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：39逆合成分析：逆合成分析：40合成路线合成路线:H+41五、天然产物全合成实战训练五、天然产物全合成实战训练(自学自学)1.角鲨烯的合成角鲨烯的合成42逆合成分析：逆合成分析：43逆合成分析：逆合成分析：44全合成路线：全合成路线：4546472.雌酮激素的合成雌酮激素的合成48逆合成分析：逆合成分析：4950逆合成分析：逆合成分析：51全合成路线：全合成路线：525354拆分拆分55六、总结六、总结反合成分析的核心问题是转化：反合成分析的核心问题是转化：1）碳）碳-碳键的转化碳键的转化分拆（分拆（disconnection）联接（联接（connection）重排（重排（rearrangement）2）官能团的转化）官能团的转化变换（变换（interconversion）（）（FGI）引入（引入（addition）（）（FGA）消除（消除（removal）（）（FGR）56切断切断是反合成分析的一种强有力的手段1）基于官能团的策略：单官能团单键分拆单官能团多键分拆多官能团分拆2）基于碳架结构的策略（起始目标策略）3）基于立体结构的策略57