Meta分析及其应用.pptx

系统综述和系统综述和Meta分析分析概念、区别和应用概念、区别和应用vv系系系系统统统统综综综综述述述述（systematic review，SR）被被公公认认为为客客观观地地评评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。vvMetaMeta分分分分析析析析（Meta analysis）作作为为系系统统综综述述中中使使用用的的一一种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。引引 言言v海量信息需要整合海量信息需要整合v避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林”v克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷v连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和Meta分析？分析？系统综述的概念系统综述的概念系系统统综综述述（systematic review，SR），也也称称“系系统统评评价价”，是是由由Archie Cochrane在在1979年年提提出出的的一一种种全全新新的的文文献献综综合合方方法法，是是指指针针对对某某一一具具体体医医学学问问题题（如如病病因因、诊诊断断、治治疗疗或或预预后后等等），系系统统、全全面面地地收收集集全全世世界界所所有有已已发发表表或或未未发发表表的的研研究究，采采用用临临床床流流行行病病学学的的原原则则和和方方法法严严格格评评价价文文献献，筛筛选选出出符符合合质质量量标标准准的的文文献献，进进行行定定性性或或定定量量合合成成，得出综合可靠的结论。得出综合可靠的结论。叙述性文献综述与系统综述的区别叙述性文献综述与系统综述的区别 特征特征叙述性文献综述叙述性文献综述系统评价系统评价研究的问题研究的问题涉及的范围常较广泛涉及的范围常较广泛常集中于某一问题常集中于某一问题原始文献的来源原始文献的来源常未说明、不全面常未说明、不全面明确，常为多渠道明确，常为多渠道检索方法检索方法常未说明常未说明有明确的检索策略有明确的检索策略原始文献的选择原始文献的选择常未说明，有潜在偏倚常未说明，有潜在偏倚有明确的选择标准有明确的选择标准原始文献的评价原始文献的评价评价方法不统一或未评价评价方法不统一或未评价有严格的评价方法有严格的评价方法结果的综合结果的综合多采用定性方法多采用定性方法多采用定量方法多采用定量方法结论的推断结论的推断有时遵循研究依据，较主观有时遵循研究依据，较主观多遵循研究证据，较客观多遵循研究证据，较客观结果的更新结果的更新未定期更新未定期更新定期根据新试验进行更新定期根据新试验进行更新n 定性系统综述定性系统综述 qualitative systematic review n 定量系统综述定量系统综述 quantitative systematic review系统综述的类型系统综述的类型Meta分析分析综述综述Meta分析分析系统综述系统综述From:Critical Appraisal Skills Programme(CASP),Oxford.n Meta分分析析是是对对已已发发表表和和未未发发表表的的具具有有相相同同目目的的的的多多个个独独立立研研究究结结果果进进行行综综合合统统计计分分析析和和评评价价，是是一一种种对对已有的资料进行利用的综合和评价方法。已有的资料进行利用的综合和评价方法。Meta分析的概念分析的概念Meta分析的目的分析的目的n 增加增加统计学检验效能统计学检验效能n 定量估计研究效应的定量估计研究效应的平均水平平均水平n 解决或调和各研究结果的解决或调和各研究结果的不一致性或矛盾不一致性或矛盾，定量，定量综综合评价效应大小合评价效应大小n 发现某些发现某些单个研究未阐明的问题单个研究未阐明的问题，寻找新的假说和，寻找新的假说和研究思路研究思路n 通过通过亚组分析亚组分析，得出一些新的结论，得出一些新的结论n 需要做紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验需要做紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验n 目前没有能力开展大规模的临床试验目前没有能力开展大规模的临床试验n 有关药物和其他治疗，特别是有关药物和其他治疗，特别是不良反应评价不良反应评价的研究的研究n 研究结果矛盾时研究结果矛盾时Meta分析的应用指征分析的应用指征Meta分析的步骤和方法分析的步骤和方法流程、内容和注意事项流程、内容和注意事项目的和任务目的和任务文献搜寻文献搜寻研究质量的评价研究质量的评价研究特征的记录研究特征的记录研究结果的记录研究结果的记录统计合并方法统计合并方法敏感分析（全部研究）敏感分析（全部研究）结论及建议结论及建议 目目的的：Meta分分析析是是对对已已有有的的研研究究结结果果的的综综合合，可可以以视视为为证证据据的的观观察察性性研研究究，因因此此与与开开展展其其他他研研究究一一样样，首首先先拟定一个详细的课题计划书。拟定一个详细的课题计划书。内内容容：应应阐阐明明本本次次Meta分分析析的的目目的的，检检验验假假设设，特特殊殊注注意意的的亚亚组组，确确定定和和选选择择研研究究的的方方法法和和标标准准，提提取取和和分分析资料的方法和标准等。析资料的方法和标准等。注注意意事事项项：首首先先目目的的应应当当简简单单明明确确；其其次次要要根根据据研研究究目目的的确确定定文文献献入入选选和和排排除除标标准准；拟拟定定一一个个标标准准的的资资料料摘摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。拟定研究计划书拟定研究计划书原则原则：多途径、多渠道、最大限度地：多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。收集相关文献。来源来源：计算机检索（计算机检索（Medline、PubMed、CBMDISC等）等）参考文献的追溯参考文献的追溯 手工检索手工检索 灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等 请教相关领域的专家请教相关领域的专家 再版杂志再版杂志 Cochrane Collaboration随机化对照试验登记系统随机化对照试验登记系统 等等等等收集资料收集资料根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究n 检索大量的文献检索大量的文献n 根据入选和排除标准进行仔细的筛选根据入选和排除标准进行仔细的筛选n 挑出合格的研究进行系统综述和挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析分析研究对象：研究对象：19701997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料资料选择标准：资料选择标准：（1）是以社区为基础的）是以社区为基础的（2）样本人群是全人群的）样本人群是全人群的（3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照（4）干预时间）干预时间4年及以上年及以上（5）措施为多危险因素干预）措施为多危险因素干预（6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死 亡率；亡率；（7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验 研究及二级预防试验研究。研究及二级预防试验研究。例如：对高血压社区综合防治效果进行评价的一项Meta分析 Meta分分析析是是对对原原有有研研究究结结果果的的再再分分析析，因因此此，Meta分分析析结结果果的的真真实实性性与与原原各各研研究究的的质质量量密密切切相相关关，即即只只有有从从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估n方法学质量：方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的 程度程度n 精确度：精确度：即随机误差的程度，可信区间的宽度即随机误差的程度，可信区间的宽度n 外部真实性：外部真实性：研究结果外推的程度研究结果外推的程度Meta分析的质量评价标准分析的质量评价标准vQUOROM声明声明：RCT的的Meta分析分析-Lancet,1999,354(27):1896-1900vMOOSE声明声明：观察性研究的：观察性研究的Meta分析分析-JAMA 2000，283（15）：）：2008-2012v诊断试验评价诊断试验评价-Meta-analytic methods for diagnostic test accuracyJ Clin Epidemiol.1995 Jan;48(1):119-30-Systematic reviews to evaluate diagnostic testsEur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001 Mar;95(1):6.研究结果正确吗？研究结果正确吗？（1）研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？）研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？（2）进入实验的病人对结论有贡献吗？）进入实验的病人对结论有贡献吗？随访完成情况？随访完成情况？不依从者仍在原来的组中被分析吗？不依从者仍在原来的组中被分析吗？（3）使用盲法了吗？（病人、医生、研究者）使用盲法了吗？（病人、医生、研究者）（4）实验开始时组间可比吗？）实验开始时组间可比吗？（5）除了干预方法，对各组的处理相同吗？）除了干预方法，对各组的处理相同吗？临床试验评价内容临床试验评价内容.结果是多少？结果是多少？（1）疗效是多少？）疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。根据资料性质计算疗效大小。计数资料计数资料：设对照组的率为：设对照组的率为X，治疗组的率为，治疗组的率为Y，则相对，则相对 危险的减少量为危险的减少量为XY，相对危险的减少值为：，相对危险的减少值为：RRR（XY）/X100 计量资料计量资料：设对照组实验前后某指标的改变量：设对照组实验前后某指标的改变量X2X1；实验组实验前后某指标的改变量为实验组实验前后某指标的改变量为Y2Y1；则绝对改变；则绝对改变 量为（量为（Y2Y1）（）（X2X1）（2）疗效的精确度是多少？）疗效的精确度是多少？参考参考P值大小和值大小和95%CI.这个结果对治疗自己的病人有帮助吗？这个结果对治疗自己的病人有帮助吗？（1）结果可以用于自己的病人吗？）结果可以用于自己的病人吗？（参照入选和排除标准）（参照入选和排除标准）（2）所有重要的临床结局均被考虑了吗？）所有重要的临床结局均被考虑了吗？（3）治疗收益与潜在的危险和费用的比较。）治疗收益与潜在的危险和费用的比较。By Guyatt，1993A.描述证据描述证据 01.什么是暴露或干预？什么是暴露或干预？02.结局是什么？结局是什么？03.研究设计？研究设计？04.研究人群？研究人群？05.主要结果有哪些？主要结果有哪些？评估因果关联证据的评估因果关联证据的20个问题个问题 06.结果受观察偏倚的影响吗？结果受观察偏倚的影响吗？07.结果受混杂的影响吗？结果受混杂的影响吗？08.结果受机会的影响吗？结果受机会的影响吗？B.内部真实性内部真实性考虑非因果的解释考虑非因果的解释C.内部真实性内部真实性考虑病因的阳性特征考虑病因的阳性特征 09.有正确的时间关系吗？有正确的时间关系吗？10.关联强吗？关联强吗？11.有剂量反应关系吗？有剂量反应关系吗？12.普遍性好吗？普遍性好吗？13.有特异性吗？有特异性吗？D.外部真实性外部真实性结果外推结果外推 14.研究结果能够用到实际人群吗？研究结果能够用到实际人群吗？15.研究结果能够用到目标人群吗？研究结果能够用到目标人群吗？16.研究结果能够用到其它有关的人群吗？研究结果能够用到其它有关的人群吗？E.研究结果与其它证据的比较研究结果与其它证据的比较 17.研究结果与其它证据，特别是与那些相似的或检验因研究结果与其它证据，特别是与那些相似的或检验因 果关系能力更强的设计所获的证据一致吗？果关系能力更强的设计所获的证据一致吗？18.全部的证据提示有特异性吗？全部的证据提示有特异性吗？19.研究结果可以用生物学机制解释吗？研究结果可以用生物学机制解释吗？20.如果有一个主要效应，它与暴露或结局分布一致吗？如果有一个主要效应，它与暴露或结局分布一致吗？By Elwood，199801.Predetermined method（事先明确纳入标准）（事先明确纳入标准）02.Specification of the agent（规定好危险因素的测量方法）（规定好危险因素的测量方法）03.Unbiased data collection（无偏地收集数据）（无偏地收集数据）04.Anamnestic equivalence（回忆平衡）（回忆平衡）05.Avoidance of constrained cases（避免主观选择病例）（避免主观选择病例）06.Avoidance of constrained controls（避免主观选择对照）（避免主观选择对照）07.Equal diagnostic examination（同等的诊断性检查）（同等的诊断性检查）08.Equal diagnostic surveillance（同等的诊断性监测）（同等的诊断性监测）10.Equal clinical susceptibility（同等的临床易感性）（同等的临床易感性）11.Avoidance of protopathic bias（避免检出症候偏倚）（避免检出症候偏倚）12.“Community control”for Berksons bias（社区对照）（社区对照）Horwitz RI，Feinstein AR.Methodologic standards and contradictory results in case-control research.Am J Med 1979；66(4)：556-562 评估病例对照研究质量的评估病例对照研究质量的12条标准条标准Jadad评价量表评价量表RCT质量评价标准质量评价标准n 随机分组序列的产生方法随机分组序列的产生方法随机分组序列的产生方法随机分组序列的产生方法2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法n 双盲法双盲法双盲法双盲法2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的1分：试验仅提及采用双盲法分：试验仅提及采用双盲法0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当分：试验提及采用双盲，但方法不恰当n 退出与失防退出与失防退出与失防退出与失防1分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述0分：没有提到退出与失防分：没有提到退出与失防评价评价评价评价：1或或2分分低质量低质量；35分分高质量高质量n 随机序列的产生随机序列的产生随机序列的产生随机序列的产生1 恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分）分）2 不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）分）3 不恰当：采用交替分配的方法如单双号（不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）分）n 随机化隐藏随机化隐藏随机化隐藏随机化隐藏1 恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（预知分配序列的方法（2分）分）2 不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分）分）3 不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分）分）4 未使用（未使用（0分）分）修订修订Jadad量表量表（13分分低质量低质量，47分分高质量高质量）n n盲法盲法盲法盲法1 恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）分）2 不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分）分）3 不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分）分）n 撤出与退出撤出与退出撤出与退出撤出与退出1 描述了撤出或退出的数目和理由（描述了撤出或退出的数目和理由（1分）分）2 未描述撤出或退出的数目或理由（未描述撤出或退出的数目或理由（0分）分）修订修订Jadad量表量表（13分分低质量低质量，47分分高质量高质量）每每一一个个研研究究都都按按事事先先制制定定的的资资料料摘摘录录表表内内容容提提取取相相应应变变量量并并填填表表，进进一一步步使使用用专专用用的的Meta分分析析软软件件（如如RevMan）或或其其他他软软件件（如如SAS、SPSS、EXCEL等等）建建立数据库。立数据库。需要注意的问题：需要注意的问题：计量资料必须注明单位；计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。计数资料也要使用相同的比率来表示。提取变量，填写过录表，建立数据库提取变量，填写过录表，建立数据库采用相应的公式计算采用相应的公式计算各独立研究的效应大小各独立研究的效应大小。通常两组间比较时通常两组间比较时计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小 连续变量连续变量 平均差值平均差值 率差（率差（RD）二分变量二分变量 比值比（比值比（OR）相对危险度（相对危险度（RR）异质性检验异质性检验v重要性重要性 Meta分析重要的环节分析重要的环节v目目 的的检查各个独立研究的结果是否具有检查各个独立研究的结果是否具有可合并性可合并性 v异质性产生的原因异质性产生的原因 研究设计不同研究设计不同/试验条件不同试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在协变量的存在v注注 意意 资料的资料的“可合并性可合并性”n 一一种种观观点点：剔剔除除结结果果方方向向不不一一致致的的研研究究是是不不恰恰当当的的，应应进进一一步步核核实实资资料料的的可可靠靠性性与与处处理理方方式式，找找出出异异质质性性的的来源。来源。n 另另一一种种观观点点：应应对对各各个个独独立立研研究究的的质质量量进进行行评评价价，如如果果存存在在严严重重问问题题，要要剔剔除除低低质质量量的的研研究究，否否则则，将将不不同同研研究究背背景景的的研研究究结结果果合合并并不不但但无无意意义义，反反而而容容易易导导致致错错误误的的结结论论；如如果果没没有有严严重重问问题题，则则可可按按相相同同变变量量进进行行分分层合并分析层合并分析或是利用或是利用随机效应模型随机效应模型进行合并分析。进行合并分析。有关异质性的争论有关异质性的争论Meta分析中异质性资料处理的方法分析中异质性资料处理的方法n 经经过过异异质质性性检检验验，如如果果各各独独立立研研究究的的结结果果是是同同质质的的，可可以以采采用用固固定定效效应应模模型型（fixed effect model，FEM）计计算合并后的综合效应；算合并后的综合效应；n 如如果果各各研研究究的的结结果果不不同同质质，还还要要计计算算合合并并后后的的统统计计量量，可以采用可以采用随机效应模型（随机效应模型（random effect model，REM）。计算合并后综合效应的大小计算合并后综合效应的大小 概概念念 是是检检查查一一定定假假设设条条件件下下所所获获得得结结果果稳稳定定性性的的方方法法，目目的的是是发现影响发现影响Meta分析研究结果和产生不同结论的原因。分析研究结果和产生不同结论的原因。方法方法敏感性分析敏感性分析n按按不不同同研研究究特特征征对对纳纳入入的的文文献献进进行行分分层层分分析析，比比较较合合并并效效应应间间有无显著性差异；有无显著性差异；n采采用用不不同同模模型型计计算算效效应应合合并并值值点点估估计计和和区区间间估估计计，比比较较合合并并效效应间有无显著性差异应间有无显著性差异；n从从纳纳入入研研究究中中剔剔除除质质量量相相对对较较差差的的文文献献后后重重新新进进行行Meta分分析析，比较前后合并效应间有无显著性差异比较前后合并效应间有无显著性差异；n改改变变研研究究的的纳纳入入和和剔剔除除标标准准后后，对对纳纳入入的的研研究究重重新新进进行行Meta分分析析，比较合并效应间有无显著性差异，比较合并效应间有无显著性差异。按按论论文文写写作作的的格格式式要要求求写写出出Meta分分析析的的总总结结报报告告。总总结包括三部分：结包括三部分：（1）材料与方法）材料与方法（2）结果）结果（3）讨论）讨论 Meta分分析析的的报报告告应应当当详详细细阐阐述述结结果果的的真真实实性性，以以帮帮助助临临床床医医生生对对“疗疗效效”作作出出正正确确判判断断，进进一一步步指指导导临临床床实实践。践。另另一一方方面面，好好的的Meta分分析析还还应应详详细细分分析析研研究究的的异异质质性性，为医学研究者提供进一步研究的方向。为医学研究者提供进一步研究的方向。总结报告总结报告