卤代化合物的合成.pptx

卤代化合物的合成CONFIDENTIAL Part I:脂肪卤代化合物得合成脂肪卤代化合物得合成1 1、前前 言言 醇羟基得卤置换反应就是制备卤化物得重要方法醇羟基得卤置换反应就是制备卤化物得重要方法,常用得卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等常用得卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等,极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代得机理。极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代得机理。以下按照不同结构得醇与不同类型得卤化物得反应进行以下按照不同结构得醇与不同类型得卤化物得反应进行讨论。讨论。32 2、醇和卤化氢或氢卤酸得反应醇和卤化氢或氢卤酸得反应 在亲核取代反应中醇羟基得活性顺序为叔羟基在亲核取代反应中醇羟基得活性顺序为叔羟基仲羟基仲羟基伯羟基伯羟基,苄苄位和烯丙位得羟基也很活波位和烯丙位得羟基也很活波,这就是由于碳正离子稳定性差别得结果。同这就是由于碳正离子稳定性差别得结果。同样理由样理由,活性较大得叔醇、苄醇得卤置换反应倾向于活性较大得叔醇、苄醇得卤置换反应倾向于SN1SN1机理机理,而其她醇得而其她醇得反应反应,大多数以大多数以SN2SN2反应机理为主。氢卤酸或者就是卤化氢得活性反应机理为主。氢卤酸或者就是卤化氢得活性,按照负按照负离子亲核能力得大小离子亲核能力得大小,顺序为顺序为HIHBrHClHFHIHBrHClHF。醇和醇和HXHX得反应属于可逆性平衡反应得反应属于可逆性平衡反应,其反应难易程度取决于醇和其反应难易程度取决于醇和HXHX得得活性以及平衡点得移动方向。若增加醇和活性以及平衡点得移动方向。若增加醇和HXHX得浓度得浓度,以及能够不断移去产以及能够不断移去产物和反应生成得水物和反应生成得水,则均有利于加速卤置换反应和提高收率。则均有利于加速卤置换反应和提高收率。采用氢溴酸进行卤置换反应时采用氢溴酸进行卤置换反应时,为了保持反应中足够得溴化氢浓为了保持反应中足够得溴化氢浓度可以在反应中及时分馏出去水分度可以在反应中及时分馏出去水分;有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇得水溶液中进行反应钠和醇得水溶液中进行反应;也可加入添加剂。也可加入添加剂。4 在醇得氯置换反应中在醇得氯置换反应中,活性较大得叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯活性较大得叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体化氢气体,而伯醇常用卢卡斯试剂而伯醇常用卢卡斯试剂(浓烟酸浓烟酸-氯化锌氯化锌)进行氯置换反应。进行氯置换反应。在某些仲醇、叔醇和在某些仲醇、叔醇和位具有叔碳取代基得伯醇得反应中位具有叔碳取代基得伯醇得反应中,若反应温若反应温度过高度过高,会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如,巴豆醇巴豆醇(1)(1)用用48%48%氢溴氢溴酸于酸于-15-15反应反应,或者用饱和溴化氢气体于或者用饱和溴化氢气体于00反应反应,除主要得到正常卤代物除主要得到正常卤代物(2)(2)外外,还有不同比例得双键异构化副产物还有不同比例得双键异构化副产物(3)(3)。2 2、醇和卤化氢或氢卤酸得反应醇和卤化氢或氢卤酸得反应52 2、1 1 醇和氯化氢反应得方法示例醇和氯化氢反应得方法示例2 2、2 2 醇和溴化氢反应得方法示例醇和溴化氢反应得方法示例2 2、醇和卤化氢或氢卤酸得反应醇和卤化氢或氢卤酸得反应63 3、醇和卤化亚砜得反应醇和卤化亚砜得反应 氯化亚砜就是醇得氯置换反应中一种常用得良好试剂氯化亚砜就是醇得氯置换反应中一种常用得良好试剂,主要就是反应中主要就是反应中生成得氯化氢和二氧化硫均为气体生成得氯化氢和二氧化硫均为气体,易挥发除去而无残留物易挥发除去而无残留物,经直接蒸馏可经直接蒸馏可得到纯净得氯代烃。得到纯净得氯代烃。醇和氯化亚砜得反应过程醇和氯化亚砜得反应过程,首先形成氯化亚硫酸酯首先形成氯化亚硫酸酯(4)(4),然后断裂然后断裂C-OC-O键键,释放出二释放出二氧化硫生成氯代烃。氧化硫生成氯代烃。(4)(4)得分解方式与溶剂极性有关得分解方式与溶剂极性有关,同时又决定了醇碳原子构型在同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中得变化。如在二氧六环中反应氯化反应中得变化。如在二氧六环中反应,由于二氧六环得氧原子上未共用电子对从由于二氧六环得氧原子上未共用电子对从酯基得反位和酯碳原子形成微弱得键酯基得反位和酯碳原子形成微弱得键,增加了反位方向得位阻增加了反位方向得位阻,促使氯离子作促使氯离子作SNiSNi取代取代,结果保留了醇碳原子原有得构型结果保留了醇碳原子原有得构型;但就是如果就是在吡啶中反应时但就是如果就是在吡啶中反应时,由于氯化氢和吡由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中啶成盐而贮存于反应液中,离解后得氯离子可从酯基得反应作离解后得氯离子可从酯基得反应作SN2SN2取代取代,得到构型翻转得到构型翻转得产物得产物;如果没有溶剂如果没有溶剂,在某些催化剂在某些催化剂(如氯化锌如氯化锌)作用下作用下,(4)(4)直接分解成离子对形式直接分解成离子对形式,于就是按照于就是按照SN1SN1机理得到外消旋产物。机理得到外消旋产物。7 例如例如,光学活性得光学活性得2-2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应,得到得到不同构型得相应氯化物不同构型得相应氯化物,若添加氯化锌作为催化剂若添加氯化锌作为催化剂,反应速率明显加快反应速率明显加快,SNiSNi机理转化为机理转化为SN1SN1机理机理,得到外消旋产物。得到外消旋产物。烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时,烯丙位重排产物得比例与烯丙位重排产物得比例与所用得氯化亚砜浓度有关系。例如所用得氯化亚砜浓度有关系。例如,化合物化合物2-2-丁烯丁烯-1-1-醇醇(5)(5)在在5 5、6 mol 6 mol 氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同得异构体混合物氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同得异构体混合物;而用而用0 0、7 7 molmol氯化亚砜时氯化亚砜时,几乎完全得到重排产物几乎完全得到重排产物,这可能由于在稀溶液中无水乙这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接得复合物醚易和干燥氯化氢生成氢键连接得复合物,从而有利于从而有利于SN1SN1反应和双键反应和双键重排。重排。3 3、醇和卤化亚砜得反应醇和卤化亚砜得反应 8 在氯化亚砜得反应中在氯化亚砜得反应中,若加入有机碱若加入有机碱(如吡啶如吡啶)作为催化剂作为催化剂,或者醇本身分或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团子内存在氨基等碱性基团,因能与反应中生成得氯化氢结合因能与反应中生成得氯化氢结合,故有利于提高故有利于提高卤代反应速率。此外卤代反应速率。此外,该反应也适宜于一些对酸敏感得醇类得氯置换反应。该反应也适宜于一些对酸敏感得醇类得氯置换反应。例如例如,2-2-羟甲基四氢呋喃羟甲基四氢呋喃(6)(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应用二氯亚砜和吡啶在室温下反应,可得到预期得可得到预期得2-2-氯甲基四氢呋喃氯甲基四氢呋喃,而不影响酯环醚结构而不影响酯环醚结构、在在SOCl2SOCl2和和DMFDMF或或HMPAHMPA(催化剂兼溶剂催化剂兼溶剂)合用时合用时,其氯化剂得实际形式为其氯化剂得实际形式为(7 7)或或(8 8)。由于她们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效得结合反应。由于她们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效得结合反应中生成得中生成得HClHCl等优点等优点,故特别适宜于某些特殊要求得醇羟基氯置换反应故特别适宜于某些特殊要求得醇羟基氯置换反应,亦可作亦可作为良好得羧羟基氯置换试剂。为良好得羧羟基氯置换试剂。3 3、醇和卤化亚砜得反应醇和卤化亚砜得反应 9大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点 醇用溴化亚砜得溴置换反应醇用溴化亚砜得溴置换反应,类似于氯化亚砜。溴化亚类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由砜可以由SOCl2SOCl2和溴化氢气体在和溴化氢气体在00反应得到。反应得到。3 3、1 1 醇和二氯亚砜反应得方法示例醇和二氯亚砜反应得方法示例3 3、醇和卤化亚砜得反应醇和卤化亚砜得反应 114 4、醇和卤化磷得反应醇和卤化磷得反应 用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也就是经典得卤置换用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也就是经典得卤置换反应。这卤化剂得活性比氢卤酸大反应。这卤化剂得活性比氢卤酸大,与后者相比与后者相比,重排副反应也较少。其中重排副反应也较少。其中,三溴化磷和三氯化磷应用最多三溴化磷和三氯化磷应用最多,前者效果比较好前者效果比较好,也可以由溴和磷在反应中也可以由溴和磷在反应中直接生成直接生成,使用方便。使用方便。三卤化磷和醇进行反应时三卤化磷和醇进行反应时,首先生成亚磷酸得单、双或三酯得混合首先生成亚磷酸得单、双或三酯得混合(9 9)和卤化氢和卤化氢,然后然后,由于倾向于形成磷酰基由于倾向于形成磷酰基(P=OP=O)而使而使(9 9)中烷氧键发生中烷氧键发生断裂断裂,于就是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应于就是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应,生成卤生成卤化物。化物。12上述亲核取代过程上述亲核取代过程,大多属于大多属于SNSN2 2机理机理,因此因此,光学活性醇在与三卤化磷光学活性醇在与三卤化磷反应后得主要产物常常为构型翻转得卤化物。但就是反应后得主要产物常常为构型翻转得卤化物。但就是,由于亚磷酸酯反应由于亚磷酸酯反应得立体选择性不高得立体选择性不高,故会发生一定比例得外消旋化。故会发生一定比例得外消旋化。对于某些易发生重拍得醇对于某些易发生重拍得醇(仲醇、仲醇、位具有叔碳取代基得伯醇等位具有叔碳取代基得伯醇等),),由于由于S SN N1 1机理可能性增加机理可能性增加,则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同,其收其收率和重排副产物得比例也不同。率和重排副产物得比例也不同。4 4、醇和卤化磷得反应醇和卤化磷得反应 13 五氯化磷和五氯化磷和DMFDMF反应也生成氯代亚氨盐反应也生成氯代亚氨盐(7 7)()(Vilsmeier-HaackVilsmeier-Haack试剂试剂),),在在二氧六环或者就是乙腈等溶剂中和光学性仲醇二氧六环或者就是乙腈等溶剂中和光学性仲醇(1010)加热反应加热反应,可得到高收可得到高收率、构型翻转得氯代烃。率、构型翻转得氯代烃。4 4、1 1 醇和卤化磷反应得方法示例醇和卤化磷反应得方法示例 4 4、醇和卤化磷得反应醇和卤化磷得反应 145 5、醇和有机磷卤化物得反应醇和有机磷卤化物得反应 三苯膦卤化物三苯膦卤化物,如如PhPh3 3PXPX2 2,PH,PH3 3P P+CX3XCX3X-以及亚磷酸三苯酯卤化物如以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)(PhO)3 3PXPX2 2、PhO)3PPhO)3P+RXRX-,在和醇进行卤置换反应就是在和醇进行卤置换反应就是,具有活性大具有活性大,反应条件温反应条件温和等特点。由于反应中产生得卤化氢少和等特点。由于反应中产生得卤化氢少,因此不容易发生卤化氢引起得副反应。因此不容易发生卤化氢引起得副反应。这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得,不经不经过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程就是这些试剂和醇反应生成醇烷过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程就是这些试剂和醇反应生成醇烷氧基取代得三苯膦加成物或相应得亚磷酸酯氧基取代得三苯膦加成物或相应得亚磷酸酯,后经卤素负离子得后经卤素负离子得SNSN2 2反应反应,生成生成卤化物卤化物,同时发生构型翻转。同时发生构型翻转。15这些试剂得应用很广泛这些试剂得应用很广泛,常以常以DMFDMF或或HMPTAHMPTA作为溶剂进行卤置换反应作为溶剂进行卤置换反应,也可也可在较温和得条件下将光学活性得仲醇转化成构型翻转得卤代烃在较温和得条件下将光学活性得仲醇转化成构型翻转得卤代烃,或对某些在或对某些在酸性条件下不稳定得化合物进行卤化。酸性条件下不稳定得化合物进行卤化。三苯膦和六氯代丙酮三苯膦和六氯代丙酮(HCAHCA)复合物和复合物和PhPh3 3P/CClP/CCl4 4相似相似,也能将光学活性得烯也能将光学活性得烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转得烯丙氯代物丙醇在温和条件下转化成为构型翻转得烯丙氯代物,而且不发生异构、重排而且不发生异构、重排等副反应。这个试剂比等副反应。这个试剂比PhPh3 3P/CClP/CCl4 4更温和更温和,反应迅速反应迅速,特别适宜于用其她方法易特别适宜于用其她方法易引起重排得烯丙醇。引起重排得烯丙醇。5 5、醇和有机磷卤化物得反应醇和有机磷卤化物得反应 16 此外此外,三苯膦或亚磷酸酯和三苯膦或亚磷酸酯和N-N-卤代酰胺组成得复合卤化剂与上述试剂卤代酰胺组成得复合卤化剂与上述试剂相似相似,但特别适宜于对酸不稳定得醇或者就是甾体醇得卤置换反应但特别适宜于对酸不稳定得醇或者就是甾体醇得卤置换反应,也可用也可用于缺电子得于缺电子得体系得羟基卤置换。体系得羟基卤置换。5 5、1 1 醇和有机磷卤化物得反应示例醇和有机磷卤化物得反应示例5 5、1 1、1 1 醇和三苯基膦和四溴化碳加合物得反应醇和三苯基膦和四溴化碳加合物得反应5 5、醇和有机磷卤化物得反应醇和有机磷卤化物得反应 175 5、1 1、2 2 醇和三苯基膦和溴得加合物得反应醇和三苯基膦和溴得加合物得反应5 5、1 1、3 3 醇和三苯基膦和四氯化碳加合物得反应醇和三苯基膦和四氯化碳加合物得反应5 5、1 1、4 4 醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物得反应醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物得反应5 5、1 1、5 5 醇和三苯基膦和醇和三苯基膦和NBSNBS加合物得反应加合物得反应5 5、醇和有机磷卤化物得反应醇和有机磷卤化物得反应 186 6、磺酸酯得卤置换反应磺酸酯得卤置换反应 为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生得副反应为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生得副反应,可先将醇用磺可先将醇用磺酰氯转化成为相应得磺酸酯酰氯转化成为相应得磺酸酯,再与亲核性卤化试剂反应再与亲核性卤化试剂反应,生成所需得卤化烃。生成所需得卤化烃。由于磺酰氯及其酯得活性较大由于磺酰氯及其酯得活性较大,磺酰氯和卤置换反应均在较温和得条件下进磺酰氯和卤置换反应均在较温和得条件下进行行,且常比卤素交换反应更加有效。常用得卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化且常比卤素交换反应更加有效。常用得卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反应溶剂为丙酮、醇、镁等。反应溶剂为丙酮、醇、DMFDMF等极性溶剂。等极性溶剂。196 6、1 1、2 2 氯化锂作为卤化剂得磺酸酯卤置换反应氯化锂作为卤化剂得磺酸酯卤置换反应6 6、1 1 磺酸酯得卤置换反应合成示例磺酸酯得卤置换反应合成示例6 6、1 1、1 1 溴化锂作为卤化剂得磺酸酯卤置换反应溴化锂作为卤化剂得磺酸酯卤置换反应6 6、磺酸酯得卤置换反应磺酸酯得卤置换反应 207 7、醇和其她卤化剂得反应醇和其她卤化剂得反应 卤硅烷类试剂可以在温和得条件下进行醇羟基卤置换反应卤硅烷类试剂可以在温和得条件下进行醇羟基卤置换反应,高收率高收率地得到卤代物。地得到卤代物。N-N-卤代酰胺与二甲硫醚反应生成得卤代硫鎓盐卤代酰胺与二甲硫醚反应生成得卤代硫鎓盐,对烯丙位或苄位得对烯丙位或苄位得羟基得取代具有高度得选择性羟基得取代具有高度得选择性,在低温和中性条件下进行反应在低温和中性条件下进行反应,不会发生不会发生双键得异构化双键得异构化,且不影响脂肪族伯、仲羟基。且不影响脂肪族伯、仲羟基。21用三溴化硼和四氯化锡也可在温和得条件下高收率得将烯丙位、苄位羟基分用三溴化硼和四氯化锡也可在温和得条件下高收率得将烯丙位、苄位羟基分别置换为溴和氯。别置换为溴和氯。四甲基四甲基-卤代烯胺卤代烯胺(tetramethyl-haloenaminestetramethyl-haloenamines)(13)(13)可将伯、仲羟基及可将伯、仲羟基及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和得条件下转化为相应得卤代物。若将具有较大烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和得条件下转化为相应得卤代物。若将具有较大空间位阻得取代基替代氮原子上得甲基空间位阻得取代基替代氮原子上得甲基(1414)或改用结构类似物或改用结构类似物CMPACMPA(chloro-chloro-phenylthio-methylenephenylthio-methylene)dimethylammonium chloride(15)dimethylammonium chloride(15),则对伯羟基及烯丙位、则对伯羟基及烯丙位、苄位羟基得选择性提高苄位羟基得选择性提高,特别就是特别就是(1515)不会影响底物结构中存在得敏感基团。不会影响底物结构中存在得敏感基团。7 7、醇和其她卤化剂得反应醇和其她卤化剂得反应 22其反应历程为其反应历程为SNSN2 2机理机理:2-2-氯代氯代-3-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸盐乙基苯并噁唑四氟硼酸盐(2-chloro-3-2-chloro-3-ethylbenzoxazolium tetrafluoroborateethylbenzoxazolium tetrafluoroborate)()(1616),),也为一较新发展得卤也为一较新发展得卤化剂化剂,她就是由邻氨基苯酚在她就是由邻氨基苯酚在EtOCSEtOCS2 2K K和和HClHCl作用下环合作用下环合,再季铵化再季铵化而制得。而制得。7 7、1 1 醇和其她卤化剂得反应得合成实例醇和其她卤化剂得反应得合成实例7 7、醇和其她卤化剂得反应醇和其她卤化剂得反应 238 8、脂肪碘代物得合成脂肪碘代物得合成 1 1、脂肪型醇得直接碘代脂肪型醇得直接碘代1)(PhO)3P,CH3I1)(PhO)3P,CH3I体系体系 2)Ph3P,I2,imidazole2)Ph3P,I2,imidazole体系体系3)P,I23)P,I2体系体系 4)H3PO4,KI4)H3PO4,KI体系体系2 2、脂肪型氯代物或溴代物得碘交换脂肪型氯代物或溴代物得碘交换1)1)氯代物系列氯代物系列 2)2)溴代物系列溴代物系列3 3、脂肪型醇磺酸酯得碘交换脂肪型醇磺酸酯得碘交换 脂肪型碘代物较其她卤代物活性较高脂肪型碘代物较其她卤代物活性较高,所以在有机合所以在有机合成中有着比较重要得用途。其合成一般有以下几个方法成中有着比较重要得用途。其合成一般有以下几个方法:8 8、1 1 前言前言 248 8、2 2 脂肪型醇得直接碘代脂肪型醇得直接碘代8 8、2 2、1 (PhO)3P,CH3I1 (PhO)3P,CH3I体系体系示例示例1 1示例示例2 2示例示例3 3258 8、2 2、2 Ph3P,I2,imidazole2 Ph3P,I2,imidazole体系体系特点特点:反应温度低反应温度低,反应时间短反应时间短,产率高产率高示例示例1 1示例示例2 28 8、2 2 脂肪型醇得直接碘代脂肪型醇得直接碘代268 8、2 2、3 P,I23 P,I2体系体系8 8、2 2、4 H3PO4,KI4 H3PO4,KI体系体系8 8、2 2 脂肪型醇得直接碘代脂肪型醇得直接碘代278 8、3 3 脂肪型氯代物或溴代物得碘交换脂肪型氯代物或溴代物得碘交换8 8、3 3、1 1 氯代物系列氯代物系列示例示例1 1示例示例2 28 8、3 3、2 2 溴代物系列溴代物系列288 8、4 4 脂肪型醇磺酸酯得碘交换脂肪型醇磺酸酯得碘交换示例示例29CONFIDENTIAL Part II:芳香卤代化合物得合成芳香卤代化合物得合成CONFIDENTIAL 第一部分第一部分:一般芳香卤代烃得合成一般芳香卤代烃得合成1 1、前言、前言 芳香卤代烃一直作为一种重要得化学原料及医药中间体被广泛应芳香卤代烃一直作为一种重要得化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物得空间结构用。卤素原子可有效改变化合物得空间结构,改变化合物得亲水亲油性改变化合物得亲水亲油性,从而改变化合物得物化性质和生理活性从而改变化合物得物化性质和生理活性;同时卤代芳香得卤素官能团能同时卤代芳香得卤素官能团能有效得转化为其她官能团有效得转化为其她官能团,如还原如还原(氢化脱除氢化脱除),),亲核取代亲核取代(丁基锂置换丁基锂置换),),亲核加成亲核加成(插羰反应插羰反应,Buchwald Buchwald 反应反应,HeckHeck反应反应)等等等等,这些使得芳香卤这些使得芳香卤代烃成为重要得化学中间体代烃成为重要得化学中间体,同时也使得芳香卤代化反应成为重要得化同时也使得芳香卤代化反应成为重要得化学反应。学反应。芳香卤代化反应得机理主要包括亲电取代芳香卤代化反应得机理主要包括亲电取代(卤素正离子得取代反应卤素正离子得取代反应),),亲核取代亲核取代(卤置换反应卤置换反应)等等,种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环得活性虑芳环得活性,以及反应条件对芳香环其她官能团得影响以及反应条件对芳香环其她官能团得影响,具体底物及具体底物及目标产物要考虑具体得反应条件。这里所述仅供引导和启目标产物要考虑具体得反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。发作用。322 2、芳烃得卤取代、芳烃得卤取代 芳烃得氢原子被卤素原子得取代反应芳烃得氢原子被卤素原子得取代反应,属于最常见得芳烃亲电取代属于最常见得芳烃亲电取代,常常用得亲电试剂有用得亲电试剂有:路易士酸催化剂路易士酸催化剂(FeXFeX3 3,AlX,AlX3 3)作用下发生极化得卤素分子作用下发生极化得卤素分子 (Cl(Cl2 2BrClBrBrClBr2 2IClIIClI2 2),),卤代酰胺类试剂卤代酰胺类试剂(NCS,NBS,NIS NCS,NBS,NIS 等等),),次氯酸叔丁次氯酸叔丁酯酯(t-BuOClt-BuOCl),次溴酸叔丁酯次溴酸叔丁酯(t-BuOBrt-BuOBr)11,CFCF3 3COOBrCOOBr等等。此类反应得共同等等。此类反应得共同特点就是产生卤素阳离子特点就是产生卤素阳离子,反应机理如下反应机理如下:此类反应属于芳环亲电反应此类反应属于芳环亲电反应,符合芳环得一般亲电反应定位规则符合芳环得一般亲电反应定位规则,即助电子基团得邻对位。助电子基团使反应容易即助电子基团得邻对位。助电子基团使反应容易,吸电子基团使反应困吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主难。反应溶剂以极性溶剂为主,常用稀醋酸常用稀醋酸,稀盐酸稀盐酸,氯仿或其她卤代烃。氯仿或其她卤代烃。其中其中,稀酸中反应剧烈稀酸中反应剧烈,氯仿或二氯甲烷中反应温和。氯仿或二氯甲烷中反应温和。332 2、1 1 芳烃得氯取代芳烃得氯取代 氯代常见条件有氯代常见条件有:a:a:在三氯化铁或三氯化铝得存在下在三氯化铁或三氯化铝得存在下,与氯气反应与氯气反应生成氯代苯生成氯代苯,但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯,分离困难分离困难,属工业属工业应用为多应用为多;b:N-b:N-氯代丁二酰亚胺氯代丁二酰亚胺(NCS)(NCS)作为氯化试剂作为氯化试剂,为相对温和得氯化为相对温和得氯化试剂试剂,副反应少副反应少,试剂易得试剂易得,使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性良好得氯化试剂选择性良好得氯化试剂,如如:在三氟过氧乙酸得存在下在三氟过氧乙酸得存在下,四氯化钛可使芳四氯化钛可使芳烃氯代。她得特点就是室温下进行。烃氯代。她得特点就是室温下进行。N-N-氯代丁二酰亚胺也就是芳环氯代得常用试剂氯代丁二酰亚胺也就是芳环氯代得常用试剂33,使用方便使用方便,选择性好选择性好:2 2、芳烃得卤取代、芳烃得卤取代342 2、2 2 芳烃得溴取代芳烃得溴取代芳烃得溴代常用得方法同于芳烃得溴代芳烃得溴代常用得方法同于芳烃得溴代,a:a:在铁粉、三氯化铝得存在在铁粉、三氯化铝得存在下下,用溴作为溴化剂用溴作为溴化剂44;b:N-b:N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺(NBS)(NBS)作为溴化试剂作为溴化试剂55。还还有些其她得常用得溴化试剂有些其她得常用得溴化试剂,如溴化氢如溴化氢-过氧化物过氧化物11,钨酸钠钨酸钠-溴酸钠溴酸钠-溴化溴化钾钾66等。等。2 2、芳烃得卤取代、芳烃得卤取代352 2、3 3 芳烃得碘取代芳烃得碘取代单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好,这就是由于反应中生成得碘化这就是由于反应中生成得碘化氢具有还原性氢具有还原性,可就是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂可就是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂(硝硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等)或碱性缓冲剂或碱性缓冲剂(如水、氢氧化钠、碳酸氢钠如水、氢氧化钠、碳酸氢钠等等),),或某些能和或某些能和HIHI形成难溶于水得碘化物得金属氧化物形成难溶于水得碘化物得金属氧化物(如氧化汞、氧化镁等如氧化汞、氧化镁等)来除去反应生成得碘化氢来除去反应生成得碘化氢,或者采用强得碘化剂或者采用强得碘化剂(如如ICl,RCOICl,RCO2 2Cl,CFCl,CF3 3COCO2 2I I)来提来提高反应重点正离子得浓度高反应重点正离子得浓度,均能有效得进行芳烃得碘取代反应。均能有效得进行芳烃得碘取代反应。2 2、4 4 芳烃得氟取代芳烃得氟取代:用氟直接氟化用氟直接氟化,就是十分激烈得反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下就是十分激烈得反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下,-7878o oC C通入芳烃得惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其她卤素分子通入芳烃得惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其她卤素分子得亲电取代反应。此外得亲电取代反应。此外,也可用也可用XeF2XeF2或或XeF49XeF49作氟化剂作氟化剂,其可能属自由基反应历其可能属自由基反应历程。程。2 2、芳烃得卤取代、芳烃得卤取代363 3、芳环卤代得选择性芳环卤代得选择性 芳环得卤代反应常就是邻对位反应芳环得卤代反应常就是邻对位反应,所以存在着邻位所以存在着邻位,对位对位,多取代多取代等多种情况。选择合适得反应条件等多种情况。选择合适得反应条件,使得生成目标产物选择性更高一些使得生成目标产物选择性更高一些就是非常重要得。特别就是对苯酚就是非常重要得。特别就是对苯酚,苯醚苯醚,苯胺得有着强助电子基团得化苯胺得有着强助电子基团得化合物合物,更要注意选择性得控制。更要注意选择性得控制。溴和碘由于自身得空间位阻较大溴和碘由于自身得空间位阻较大,一般优先反应在对位。一般优先反应在对位。以下为一些有选择性得反应条件以下为一些有选择性得反应条件,仅供参考仅供参考:以叔丁胺为溶剂以叔丁胺为溶剂,苯酚进行低温溴代苯酚进行低温溴代,可合成邻溴苯酚。可合成邻溴苯酚。用用(N,N-(N,N-二甲二甲)乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚得对位优先溴代。乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚得对位优先溴代。37戊二酮锰催化下戊二酮锰催化下,苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应,可以良好得收率生成对氯可以良好得收率生成对氯苯甲醚。苯甲醚。钼酸铵催化下钼酸铵催化下,过氧化氢过氧化氢-溴化钾亦就是酚及酚醚溴代得有效试剂溴化钾亦就是酚及酚醚溴代得有效试剂,具具有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点。有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点。对于苯胺类化合物对于苯胺类化合物,为了获得好得选择性为了获得好得选择性,可以将氨基用乙酰基保护可以将氨基用乙酰基保护后再卤代后再卤代,继而水解继而水解:3 3、芳环卤代得选择性芳环卤代得选择性384 4、有吸电子取代基得芳烃得卤取代有吸电子取代基得芳烃得卤取代 具有吸电子取代基芳烃得卤代具有吸电子取代基芳烃得卤代,优先生成间位卤代产物。由于吸电子优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核得电子云密度取代基降低了芳核得电子云密度,所以反应需要在剧烈条件下进行所以反应需要在剧烈条件下进行,采取采取高温或强亲电催化剂。用高温或强亲电催化剂。用1 1当量得三氯化铝与取代芳烃形成络合物当量得三氯化铝与取代芳烃形成络合物,其余其余得三氯化铝即能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、得三氯化铝即能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代。三氟化硼芳腈顺利卤代。三氟化硼-溴体系溴化。溴体系溴化。NBSNBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代55 。选用活性更大得卤化剂选用活性更大得卤化剂,如硝基苯用次氯酸酐如硝基苯用次氯酸酐(ClCl2 2O O)做氯化剂做氯化剂,在三氟在三氟甲磺酸酐和甲磺酸酐和POClPOCl3 3存在下进行反应存在下进行反应:395 5、芳环中卤素得交换反应芳环中卤素得交换反应 有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应,成为成为FinkelsteinFinkelstein卤素交换反应卤素交换反应,在合成上常常利用此反应来制备某些直接在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到得碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于用卤化方法难得到得碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于SN2SN2机理机理,无机卤化物中得卤素负离子作为亲核试剂无机卤化物中得卤素负离子作为亲核试剂,而被交换得卤素原子作为离而被交换得卤素原子作为离去基团。常用溶剂有去基团。常用溶剂有DMFDMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丙酮、四氯化碳、二硫化碳,丁酮等非质子丁酮等非质子极性溶剂。极性溶剂。40芳卤在芳卤在DMSODMSO或吡啶中或吡啶中,可与卤化亚铜进行卤素交换。可与卤化亚铜进行卤素交换。用镍或含结晶水得二溴化镍与锌粉得混合可催化溴用镍或含结晶水得二溴化镍与锌粉得混合可催化溴/碘和氯碘和氯/碘交换反应碘交换反应:5 5、芳环中卤素得交换反应芳环中卤素得交换反应416 6、杂环得卤代反应杂环得卤代反应 含多余电子得杂环如吡咯、呋喃、噻吩等得卤代反应甚易含多余电子得杂环如吡咯、呋喃、噻吩等得卤代反应甚易,其顺序为其顺序为:吡吡咯咯 呋喃呋喃 噻吩噻吩 苯苯,且且2 2位较位较3 3位活泼位活泼,如无取代基较易生成多取代化合物如无取代基较易生成多取代化合物,吡吡咯溴代往往需要在低温下做咯溴代往往需要在低温下做2121,噻吩需要回流噻吩需要回流2222。同样同样,分子溴在分子溴在DMFDMF中对中对5-5-甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到3-3-单单溴代产物。溴代产物。42 对于缺电子得芳香性较强得芳杂环如吡啶来说对于缺电子得芳香性较强得芳杂环如吡啶来说,其卤代反应相当困其卤代反应相当困难。吡啶在发烟硫酸中用溴素高温下反应难。吡啶在发烟硫酸中用溴素高温下反应,才能较好收率得到才能较好收率得到3-3-溴吡啶。溴吡啶。具有推电子得吡啶化合物得卤代反应相对容易一些具有推电子得吡啶化合物得卤代反应相对容易一些,如溴素在醋酸中如溴素在醋酸中,20-5020-50即可对即可对2-2-氨基吡啶溴化氨基吡啶溴化2424。6 6、杂环得卤代反应杂环得卤代反应 437 7、吡啶氧化物法生成卤代吡啶吡啶氧化物法生成卤代吡啶 吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物,继而在环上发生取代反应继而在环上发生取代反应,再用水将络合物破坏后再用水将络合物破坏后,可得到目标产物。含吸电子基团得吡啶化合物易反可得到目标产物。含吸电子基团得吡啶化合物易反应应,且以且以2,6-2,6-位优先位优先,但对于不含吸电子基团得吡啶化合物但对于不含吸电子基团得吡啶化合物,通常通常4-4-位也有反位也有反应。对于应。对于3-3-位有吸电子基团得化合物位有吸电子基团得化合物,通常在通常在2-2-位反应。位反应。448 8、多元杂环得卤代反应多元杂环得卤代反应对于多员杂环对于多员杂环,其卤代芳烃通常就是通过其羟基化其卤代芳烃通常就是通过其羟基化合物氯化得来。合物氯化得来。如如 :459 9、羧酸得脱羧卤置换反应羧酸得脱羧卤置换反应 羧酸银盐和溴或碘反应羧酸银盐和溴或碘反应,脱去二氧化碳脱去二氧化碳,生成比原反应物少一个碳原生成比原反应物少一个碳原子得卤代烃子得卤代烃,称为称为HunsdrieckerHunsdriecker反应。这类反应属自由基反应反应。这类反应属自由基反应,可能中间可能中间体酰基次卤酸酐发生均裂体酰基次卤酸酐发生均裂,生成酰氧自由基生成酰氧自由基,然后脱羧成烷基自由基然后脱羧成烷基自由基,再再和卤素自由基反应生成卤化物。和卤素自由基反应生成卤化物。这些反应必须在严格无水无氧条件下进行这些反应必须在严格无水无氧条件下进行,否则影响收率否则影响收率,甚至反应失甚至反应失败。改用羧酸得汞盐或亚汞盐和卤素反应败。改用羧酸得汞盐或亚汞盐和卤素反应,可以避免制备不稳定得无水银可以避免制备不稳定得无水银盐。一般可由羧酸、过量氧化汞和卤素直接反应盐。一般可由羧酸、过量氧化汞和卤素直接反应,在光照下进行得话在光照下进行得话,收率收率明显优于银盐方法。明显优于银盐方法。46CONFIDENTIAL 第二部分第二部分:杂环卤代烃得合成杂环卤代烃得合成1 1、前言、前言 杂环得酚羟基得通常较易被卤代杂环得酚羟基得通常较易被卤代,其也就是杂环一种常其也就是杂环一种常见得官能团得转换方式之一见得官能团得转换方式之一,卤代反应常见得有氯代、溴代卤代反应常见得有氯代、溴代反应。另外反应。另外,在存在吸电子基得杂环上在存在吸电子基得杂环上,不仅酚羟基容易被卤不仅酚羟基容易被卤代代,而且烷氧基而且烷氧基(甲氧基甲氧基,乙氧基等乙氧基等)也很容易被卤代。因此其也很容易被卤代。因此其也就是合成得一种策略。经常有文献首先将杂环卤代物用甲也就是合成得一种策略。经常有文献首先将杂环卤代物用甲氧基取代后氧基取代后,利用甲氧基推电子效应完成一系列转化后利用甲氧基推电子效应完成一系列转化后,再将再将甲氧基卤代回来。甲氧基卤代回来。482 2、氯代氯代 杂环得酚羟基得氯代一般用三氯氧磷杂环得酚羟基得氯代一般用三氯氧磷1,2,31,2,3或三氯氧或三氯氧磷与五氯化磷混合磷与五氯化磷混合4,54,5处理。使用五氯化磷得条件更强处理。使用五氯化磷得条件更强,用用于难以发生得杂环得酚羟基得氯代反应。杂环烷氧基得氯于难以发生得杂环得酚羟基得氯代反应。杂环烷氧基得氯代也可用三氯氧磷直接处理代也可用三氯氧磷直接处理 。2 2、1 1 杂环得酚羟基得用三氯氧磷氯代反应示例杂环得酚羟基得用三氯氧磷氯代反应示例1 1492 2、3 3 杂环得酚醚甲氧基用三氯氧磷氯代反应示例杂环得酚醚甲氧基用三氯氧磷氯代反应示例 2 2、2 2 杂环得酚羟基用三氯氧磷与五氯化磷混合处理氯代杂环得酚羟基用三氯氧磷与五氯化磷混合处理氯代 反应示例反应示例 2 2、氯代氯代 50513 3、溴代溴代 杂环得酚羟基得溴代常见得方法有用三溴氧磷杂环得酚羟基得溴代常见得方法有用三溴氧磷7,87,8或或四丁基溴化胺四丁基溴化胺9 9。杂环烷氧基得溴代也可用三溴氧磷处理。杂环烷氧基得溴代也可用三溴氧磷处理、3 3、1 1 杂环得酚羟基用杂环得酚羟基用POBr3POBr3溴代反应示例溴代反应示例1 13 3、2 2 杂环得酚羟基用杂环得酚羟基用POBr3POBr3溴代反应示例溴代反应示例2 523 3、3 3 杂环得酚羟基用四丁基溴化胺法溴代反应示例杂环得酚羟基用四丁基溴化胺法溴代反应示例3 3 3 3、4 4 杂环得甲氧基用杂环得甲氧基用PBr3PBr3溴代反应示例溴代反应示例4 4 3 3、溴代溴代 53CONFIDENTIAL Part III:-卤代酮得合成卤代酮得合成 -卤代酮得合成广泛应用于现