利拉鲁肽早期应用长期获益.ppt

早期长期使用GLP-1受体激动剂获益更多主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示高血糖肠促进胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加糖尿病的糖尿病的认识不断加深不断加深从从“消渴症消渴症”到到“八重奏八重奏”Ralph DeFronzo,2008 ADA Banting Lecture胰高糖素生成增加细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变多数常规治疗方法无法改变细胞功能细胞功能Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者诊断时患者50%的的细细胞功能已经丧失胞功能已经丧失 诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量减少Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):1479-P 成人胰岛更新时间长达数年 成人非糖尿病个体，年龄4394岁体瘦者BMI25kg/m2提示2型糖尿病患者细胞需要长达数年的保护才能获益65432105 年年2.5 年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间（年）糖尿病合并心血管病危险因素 对疾病管理带来挑战2型糖尿病患者(%)几种通常与2型糖尿病共存的情况，也是微血管尤其是大血管病的危险因素79020406080100超重/肥胖高血压代谢紊乱7063Center for Financing,Access,and Cost Trends,AHRQ,Total Adult Population Medical Expenditure Panel Survey-Household Component,2001.http:/www.meps.ahrq.gov/mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdfJacobs et al.Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-269国内外指南一致推荐综合性糖尿病管理Handelsman Y,at el,Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April;2010 版中国2型糖尿病防治指南2011 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)1.0HDL-C(mmol/L)男性女性1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率1502010 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗复杂的系统工程主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病血糖控制干预研究众多 2008 International Diabetes Center.RECORDORIGINLook AHEADBARI-2DAdditionPROactiveKumamotoUKPDS研究：早期强化血糖控制，显著降低微血管并发症风险30691215平均HbA1C（%）随机后的时间（年）结论：HbA1c每降低1%，微血管并发症降低37%风险比UKPDS 35(n=3642)：常规治疗vs强化治疗的微血管并发症发生危险比，强化治疗组明显更低常规治疗强化治疗UKPDS 33(n=3867)：超过10年的随访期间，平均HbA1c，常规治疗组为7.9%，强化治疗组为7.0%HbA1c水平（）UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Stratton IM,et al.BMJ 2000;321:405-12低，血糖控制要达标！UKPDS研究：早期强化血糖控制，远期微血管终点获益代谢记忆效应早，血糖达标要尽早！Rury R.H.et al.10-year follow-up of intensive glucose control in Type 2 diabetes.N Engl J Med 2008;359:1577-89强化降糖治疗对大血管并发症的效果各异研究CVD死亡率UKPDSACCORDADVANCEVADTSteno-2ADDITION-EU？主要研究期随访期UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865 Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91Griffin SJ.et al.Lancet.2011;378:156-67UKPDS研究：强化降糖治疗减少心梗相对风险心梗心梗19972007SU/InsRRR：P：16%0.05215%0.014MetRRR：P：39%0.01033%0.005风险比风险比UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89UKPDS研究：强化降糖治疗减少全因死亡相对风险死亡死亡19972007SU/InsRRR：P：6%0.4413%0.007MetRRR：P：36%0.01127%0.002风险比风险比UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89UKPDS研究的启示UKPDS研究中初诊患者，长期（中位干预10年）强化血糖控制可以降低大血管疾病的风险,但这一效应在 10.7 17年（中位数）后显现。虽然在 UKPDS 前期治疗中未发现“在减少大血管病变方面强化治疗有明确获益”（无统计学差异），但这种好的“记忆效应”没有消除且继续维持，在后续的10年追踪观察研究中终于发现明确的强化血糖所带来的益处。基线特征强化降糖结果年龄病程干预随访既往CV事件UKPDS53初诊10年10年降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年5年大血管病变32%减少微血管事件但未减少大血管事件VADT6011.5年5.6年高血压72%大血管病变 40%未减少心血管事件ACCORD6210年3.5年大血管病变35%未减少心血管事件，增加死亡ADVANCE,VADT,ACCORD研究的启示早期干预，长期干预，有助于未来获益？！Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39ADVANCE,VADT,ACCORD研究的启示体重降低，重度低血糖减少，有助于未来获益？!研究HbA1c(%)体重重度低血糖(每100患者年)标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.40.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb412Kg-千克，Ib-磅The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39Steno-2研究：研究设计2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91常规治疗强化治疗微血管死亡4 年n=80n=80n=160微血管死亡4 年大血管大血管8 年8 年随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003Steno-2研究后随访：强化治疗组获益显著任何心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91ADDITION研究：研究设计社区医疗中心筛查出的2型糖尿病患者平均干预5.3年强化治疗包括生活方式，血糖，血压，血脂等多因素干预5年随访后的主要终点事件：首次心血管事件的发生，如心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，血运重建和非创伤性截肢。常规治疗n=1379n=1678n=3057首次心血管事件发生强化治疗平均5.3（年）平均5.3（年）Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67强化治疗组，各国的心血管事件均有降低的趋势主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建以及非创伤性截肢0.10.20.512有利于强化治疗有利于强化治疗有利于常规治疗有利于常规治疗总体(I-squared=0.0%)荷兰丹麦英国国家国家0.83(0.65 to 1.05)0.96(0.45 to 2.03)0.83(0.59 to 1.16)0.80(0.55 to 1.17)危险比危险比(95%可信区间可信区间)Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67强化治疗，心血管复合终点的累积概率有降低趋势常规治疗强化治疗Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗复杂的系统工程尽早开始！长期干预！主要内容123GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1对不同靶不同靶组织具有多重具有多重积极作用极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出 大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道Baggio LL et al.Gastroenterol 2007;132;213157基于肠促胰素的治疗已有多种药品沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀西格列汀西格列汀基于人基于人GLP-1结构结构基于基于Exendin-4结构结构 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽阿必鲁肽阿必鲁肽DulaglutideDulaglutideSemaglutideSemaglutide艾塞那肽艾塞那肽LixisenatideLixisenatideBydureonBydureon基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能(HOMA-B)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.；Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2)深色基线值深色基线值(%)；渐变色变化值渐变色变化值(%)（联合（联合SU）（联合（联合MET）71%70%TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲 利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段 饮食/运动 开始一种口服药治疗 加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.SULEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met LEAD-2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD-1利拉鲁肽利拉鲁肽 +met+TZD vs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽利拉鲁肽+met+SU vs.甘精甘精 +met+SULEAD-5利拉鲁肽利拉鲁肽 +met 和和/或或 SU vs.艾塞那肽艾塞那肽 +met 和和/或或 SULEAD-6利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.西格列汀西格列汀 +metLira-DPP-4i5.Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046556.Buse et al.Lancet 2009;374:3947 7.Montanya et al.Clin Ther 2009;31:2472-888.Pratley et al.Lancet 2010;375;1447561.Marre et al.Diabet Med 2009;26:268782.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490 3.Garber et al.Lancet 2009;373:473814.Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430 利拉鲁肽期试验RCT,随机对照试验;LEAD,利拉鲁肽对治疗糖尿病的效果和反应 期 6个LEAD试验 利拉鲁肽 vs.西格列汀 为期26周（LEAD-3为期52周）40个国家 5000名患者 18-80岁的T2DM患者1.Marre et al.Diabet Med 2009;26:268782.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490 3.Garber et al.Lancet 2009;373:473814.Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430 5.Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046556.Buse et al.Lancet 2009;374:3947 7.Montanya et al.Clin Ther 2009;31:2472-888.Pratley et al.Lancet 2010;375;144756期临床研究显示：利拉鲁肽可以多因素控制糖尿病糖化血红蛋白A1c(HbA1c)：血糖控制不佳患者HbA1c降低可达2.5%体重：体重降低可达3.4 kg血压：收缩压2周内降低，且作用长期持续可降低总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)低血糖发生风险低1.Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;268782.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490 3.Garber et al.Lancet 2009;373:47381 4.Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430 5.Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046556.Buse et al.Lancet 2009;374:3947 7.Pratley et al.Lancet 2010:375;144756 两种复合终点的定义复合终点1HbA1C7%无体重增加 无确定的低血糖（轻度或严重）复合终点2 HbA1C7%无体重增加 收缩压130mmHg与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达到复合终点的患者更多(1)达到终点的受试者(%)*利拉鲁肽1.8 mg(n=1513)利拉鲁肽1.2 mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲类(n=447)噻唑烷二酮类(n=226)甘精胰岛素(n=225)安慰剂(n=505)*p0.0001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg;*p0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg;*p0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg HbA1c7.0%+无体重增加 +无低血糖一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多Zinman B et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:77-82*p0.01 vs.liraglutide 1.8 mg达到复合终点的患者比率（）利拉鲁肽1.8mgn=1363利拉鲁肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲类n=490噻唑烷二酮类n=231甘精胰岛素n=232安慰剂n=524HbA1c7.0%+无体重增加 +SBP 130 mmHg与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2)一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多Zinman B et al.ADA 2009;P-537疾病早期干预，长达2年延长期研究 饮食/运动 开始一种口服药治疗 加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.SULEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met LEAD-2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD-1利拉鲁肽利拉鲁肽 +met+TZD vs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽利拉鲁肽+met+SU vs.甘精甘精 +met+SULEAD-5利拉鲁肽利拉鲁肽 +met 和和/或或 SU vs.艾塞那肽艾塞那肽 +met 和和/或或 SULEAD-6利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.西格列汀西格列汀 +metLira-DPP-4iTZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲 1.Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;268782.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490 3.Garber et al.Lancet 2009;373:47381 4.Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430 5.Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046556.Buse et al.Lancet 2009;374:3947 7.Montanya et al.Clin Ther 2009;31:2472-888.Pratley et al.Lancet 2010;375;144756研究设计：早期干预，主要研究后有长达2年的延长期研究1.Garber et al.Lancet 2009;373:47381;2.Pratley et al.Lancet 2010;375;144756;3.Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407;4.Garber A.et al.Diabetes Obes Metab 2011;13:34856;5.Nauck et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2012 Sep 17;DOI:10.1111/dom.12012;6.Pratley et al.Diabetes Care 2012;35:1986-9326周的双盲试验18个月的开放标签延长期研究主要研究:二甲双胍1500 mg/天双盲、双模拟开放标签的延长期研究26周周52周周78周周104周周52周周26周周延长期研究1:利拉鲁肽0.6 mg 每日一次1 周利拉鲁肽1.2 mg 每日一次1周延长期研究2:LEAD-3研究研究（单药治疗）（单药治疗）1860研究研究（与二甲双胍联合（与二甲双胍联合）LEAD-2研究研究（与二甲双胍联合）（与二甲双胍联合）二甲双胍单药治疗 格列美脲4 mg 西格列汀100 mg格列美脲8mg每日一次利拉鲁肽1.8mg每日一次利拉鲁肽1.2mg每日一次利拉鲁肽0.6 mg 每日一次利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg格列美脲8 mg低血糖事件发生数/年/人时间（周）*p0.05;*p0.01 HbA1C持续显著降低时间（周）体重变化（kg）利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲8 mgGarber A.et al.Diabetes Obes Metab 2011;13:34856 轻度低血糖(3.1mmol/L)发生少血压变化（mmHg）LEAD-3研究：利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著SBP降低体重持续显著降低周02652781046.57.07.58.08.59.09.50.0HbA1C（%）0体重（kg）*事件/患者/年轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少*p0.0001血压变化（mmHg）Nauck et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2012 Sep 17;DOI:10.1111/dom.12012LEAD-2研究：利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著HbA1c持续显著降低SBP降低平均值(1.96 SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)0.052周时改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）HbA1C（%）Pratley et al.Diabetes Care 2012;35:1986-93轻度低血糖(3.1 mmol/L)发生少利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mgLira-DPP-4i研究：利拉鲁肽持续观察1.5年，多重获益显著0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2SBP下降血压变化（mmHg）HbA1c持续显著降低体重持续显著降低事件/患者/年GLP-1受体激动剂利拉鲁肽具有降糖，降体重，降压，低血糖发生风险低的多重疗效复合终点达标率优于与其他各种对照组在疾病早期，单独应用或者与二甲双胍联合疗效优于其他对照组可在长达2年的时间中保持疗效Diabetologia 2012;55:157796健康饮食健康饮食,控制体重，增加运动控制体重，增加运动二甲双胍二甲双胍3个月后，个体化个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗不达标，可以开始药物联合治疗高高低风险低风险中性中性/减少减少胃肠道反应胃肠道反应/乳酸酸中毒乳酸酸中毒低低二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+最高最高高风险高风险增加增加低血糖低血糖多变多变胰岛素（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效疗效(HbA1c)低血糖低血糖体重体重主要副作用主要副作用成本成本疗效疗效(HbA1c)低血糖低血糖体重体重副作用副作用成本成本SU高高中度风险中度风险增加增加低血糖低血糖低低TZD高高低风险低风险增加增加水肿水肿 HF Fx高高DPP-4抑制剂中度中度低风险低风险中性中性极少极少高高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂2012ADA/EASD共识推荐：共识推荐：GLP-1受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一LEADER研究目标和试验设计目的：了解利拉鲁肽对2型糖尿病伴高心血管病高风险的患者其心血管结局和其他具有重要意义的临床事件的长期影响开始于2010年9月1日患者招募18个月超过30个国家大约9000名患者前6个月数次随访，之后每6个月随访1次，随访达4.5年入选标准 2型糖尿病患者：HbA1c 7.0%未使用过降糖药或 1种OAD治疗或 用基础/预混胰岛素治疗（单用或与OAD联合）高心血管风险标准护理+利拉鲁肽(1.8 mg)标准护理+安慰剂随机分组LEADER,利拉鲁肽治疗糖尿病的效果和反应：心血管结局评估导入2周3.55 年Bergenstal et al.Diabetes 2011;59(Suppl.1):2303总结2型糖尿病的进展根源是胰岛细胞功能紊乱，早期保护细胞并长期作用可能延缓糖尿病进程2型糖尿病多因素综合管理势在必行，应包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施早期干预和长期达标对治疗终点达成非常重要，强化降糖同时还需减少体重增加和低血糖风险GLP-1受体激动剂利拉鲁肽具有多重效应，能改善细胞功能，在病程早期应用可在长达2年的治疗中保持疗效GLP-1受体激动剂可作为二甲双胍治疗后的选择之一谢谢！