医学免疫学-11[APC].ppt

Nature Cell Biology6,188(2004)1第十一讲抗原提呈细胞及抗原的处理和提呈抗原提呈细胞及抗原的处理和提呈第一节第一节 抗原递呈细胞的种类和特点抗原递呈细胞的种类和特点第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈 一、MHC类分子途径（内源性）二、MHC类分子途径（外源性）三、非经典抗原递呈途径（交叉递呈现象）四、脂类抗原的CD1分子递呈途径3抗原递呈细胞抗原递呈细胞Antigen-presentingcell,APCAPC能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一类细胞。类细胞。专职专职APCAPC1、树突状细胞（、树突状细胞（DC）2、单核、单核/巨噬细胞（巨噬细胞（M）3、B淋巴细胞淋巴细胞特点特点组成性表达组成性表达MHC类分子递呈抗原类分子递呈抗原表达表达CD80（B7-1）等共刺激分子）等共刺激分子4抗原递呈细胞抗原递呈细胞5抗原递呈细胞的电镜照片抗原递呈细胞的电镜照片6抗原递呈细胞抗原递呈细胞非专职非专职APCAPC内内皮皮细细胞胞、上上皮皮细细胞胞、间间质质细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞、胶质细胞胶质细胞等等等等病原体感染细胞或肿瘤细胞病原体感染细胞或肿瘤细胞靶细胞靶细胞通常不表达通常不表达MHC类分子类分子与与炎炎症症反反应应的的发发生生和和某某些些自自身身免免疫疫病病的的发发病病机机制制有关有关7抗原递呈细胞（小结）抗原递呈细胞（小结）8一、树突状细胞一、树突状细胞dendriticcells，DCSteinman1973形态呈树突样 具有一些相对特征性表面标志 抗原提呈能力最强最强 激活初始T细胞增殖，是免疫应答的始动者始动者9dendriticcells，DC101、类型与特点根据来源分类髓系DC淋巴系DC根据分化成熟程度分类非成熟DC成熟DC根据组织分布的分类11髓系DC和淋巴系DC12未成熟未成熟DCDC和成熟和成熟DCDC的比较的比较非成熟非成熟DC成熟成熟DCFc受体的表达受体的表达+/+甘露糖受体的表达甘露糖受体的表达+/+MHCII类类分子的表达分子的表达半衰期半衰期细细胞膜表面数目胞膜表面数目约10小时106大于100小时7106共刺激分子的表达共刺激分子的表达/+抗原抗原摄摄取、加工、取、加工、处处理的理的能力能力+/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力/+迁移的迁移的倾倾向性向性炎症组织外周淋巴组织主要功能主要功能摄取、加工、处理抗原提呈抗原13未成熟未成熟DC摄取抗原物质的方式摄取抗原物质的方式1、吞饮、吞饮（macropinocytosis）2、受体介导的内吞、受体介导的内吞通过表面受体识别和吞噬抗原（FcR和甘露糖受体等）3、吞噬、吞噬4、表面捕获、表面捕获未成熟未成熟DCDC成熟成熟DCDC摄取、加工抗原能力强摄取、加工抗原能力强高表达高表达MHCII和协同刺激分子和协同刺激分子抗原抗原14并指状并指状DCDC（interdigitatinginterdigitating cell,IDCcell,IDC）间质性间质性DCDC（interstitial DCinterstitial DC）胸腺胸腺DCDC（thymicDC）隐蔽细胞（隐蔽细胞（veiled cellveiled cell）外周血外周血DCDC（peripheral blood DCperipheral blood DC）滤泡滤泡DCDC（follicular DCfollicular DC，FDCFDC）不成熟不成熟DCDCDCDC迁移形式迁移形式参与参与T T细胞的阴性选择细胞的阴性选择朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（Langerhanscell,LC）成熟成熟DC根据组织分布的分类15骨髓DC前体血流血流非淋巴组织分化分化非成熟DC定居定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿道管、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结（迁移期）摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强（成熟期）髓系髓系DC的分化、发育和迁移的分化、发育和迁移16并指状并指状DCDC：来自朗格罕细胞来自朗格罕细胞 17并指状并指状DCDC的特征的特征（淋巴结DC）、来自朗格罕细胞、分布在淋巴结深皮质区淋巴结深皮质区的T细胞富含区、将抗原多肽-MHC分子复合物递呈给T细胞、高表达MHC-II和MCH-I分子、B7、粘附分子、摄取、处理、递呈抗原是T细胞的抗原递呈细胞，在激发童贞T细胞的初次免疫应答中起关键作用18滤泡D DC C19滤泡DC的特征、来源于骨髓、分布在生发中心（淋巴结、脾脏、粘膜相关淋巴组织的淋巴滤泡）的B细胞富含区、不表达MHC II类分子，有丰富的FcR、CR1、是B细胞的抗原递呈细胞、与记忆性B细胞的产生有关20滤泡DC经B细胞将抗原递呈给Th细胞滤泡DC（FDC）通过高表达的FcR和C3bR捕获和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给B细胞；再由B细胞加工处理后递呈给Th细胞。B212、DC的膜表面分子（1）表面标志CD1a、CD11c/12、CD83分子可作为人DC特异性标志MHC类分子及类分子CD80和CD86、CD40、CD1以及粘附分子特异性结合病原微生物的受体及FcR(2)分泌多种细胞因子 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-等223、DCDC的生物学功能的生物学功能 、抗原递呈、抗原递呈启动免疫应答 向向T T细胞递呈抗原细胞递呈抗原 抗原肽-类分子复合体递呈初始T细胞 脂类抗原-CD1分子 递呈NKT细胞 向向B B细胞提供抗原细胞提供抗原 完整的抗原分子B细胞 、调节免疫应答、调节免疫应答和诱导和诱导T T细胞亚群的分化细胞亚群的分化 分泌多种细胞因子，调节免疫细胞的分化、发育、活 化及移行等 诱导免疫耐受诱导免疫耐受:阴性选择阴性选择23二、单核二、单核/巨噬细胞巨噬细胞M吞噬、处理吞噬、处理抗原性异物抗原性异物形成多肽形成多肽-MHC类分子类分子捕获抗原并滞留在细胞表面捕获抗原并滞留在细胞表面复合体，移到细胞表面复合体，移到细胞表面被被T细胞识别并结合细胞识别并结合M被被B细胞识别细胞识别补体受体补体受体Fc受体受体24三、三、B B细胞细胞特点特点特点特点：1、持续表达MHC类分子 2、摄取抗原后才表达CD80和CD863、摄取抗原的方式：BCR途径（内吞）浓缩Ag（Ag浓度低）非特异性胞饮仅激活Th4、B细胞表达抗原肽-MHC类分子复合物有效的递呈抗原给CD4+Th细胞重要的免疫活性细胞和专职抗原递呈细胞25B B细胞递呈抗原的过程细胞递呈抗原的过程特异性蛋白抗原表位（特异性蛋白抗原表位（B细胞决定簇）细胞决定簇）BCR（B细胞）细胞）B细胞内吞、降解处理多肽片段（相当于多肽片段（相当于T细胞决定簇）细胞决定簇）MHC类分子类分子结合CD4+TCD4+T细胞细胞抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物类分子复合物26抗原提呈细胞及抗原的处理和提呈第一节 抗原递呈细胞的种类和特点第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈 一、MHC类分子途径（内源性）二、MHC类分子途径（外源性）三、非经典抗原递呈途径（交叉递呈现象）四、脂类抗原的CD1分子递呈途径27抗原递呈抗原递呈（antigenpresenting）指抗原递呈细胞将抗原加工处理（加工处理（antigenprocessing）、降解为多肽多肽片段，并与MHC分子结合为抗原肽抗原肽-MHC分子复合物分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合结合，从而被递呈给递呈给T淋巴细胞淋巴细胞的全过程。28APCAPCAPCAPC（a a）内化抗原内化抗原抗原抗原抗原抗原（b b）加工处理抗原加工处理抗原（C C）经处理经处理的抗原肽与的抗原肽与MHCMHC分子结合分子结合后表达于后表达于APCAPC表面，递呈给表面，递呈给T T细胞细胞TTCRTCRTCRTCR对抗原肽对抗原肽对抗原肽对抗原肽-MHC-MHC-MHC-MHC分子复合物的识分子复合物的识分子复合物的识分子复合物的识别别别别抗原递呈29外源性抗原和内源性抗原的区别外源性抗原和内源性抗原的区别内源性抗原内源性抗原内源性抗原内源性抗原endogenous antigenendogenous antigenendogenous antigenendogenous antigen外源性抗原外源性抗原外源性抗原外源性抗原Exogenous antigenExogenous antigenExogenous antigenExogenous antigen合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白、胞内某些自身合成的蛋白、胞内某些自身合成的蛋白、胞内某些自身合成的蛋白、胞内某些自身正常成分正常成分正常成分正常成分在细胞内合成，在在细胞内合成，在在细胞内合成，在在细胞内合成，在胞质内加工的抗原胞质内加工的抗原胞质内加工的抗原胞质内加工的抗原被被被被吞噬的细胞、细菌或某些吞噬的细胞、细菌或某些吞噬的细胞、细菌或某些吞噬的细胞、细菌或某些自身成分自身成分自身成分自身成分来源于细胞外，来源于细胞外，进入进入内体内体加工的加工的抗原抗原30外源性和内源性抗原的产生31一、一、MHCMHC类分子途径（内源性类分子途径（内源性）胞内感染生物编码的蛋白分子、肿瘤蛋白抗原、细胞正常蛋白分子内源性抗原内源性抗原内源性抗原经蛋白酶体降解成肽段，由抗原多肽转运体（TAP）转运到粗面内质网，并与MHC类分子形成多肽MHC类分子复合体，再经高尔基氏体转移到细胞膜表面递呈给CD8Tc细胞，所以CD8CD8TcTc细胞识别抗原受细胞识别抗原受MHCMHC类分子的限制类分子的限制。32内源性内源性抗原的加工、递呈过程抗原的加工、递呈过程胞浆内合成的蛋白抗原胞浆内合成的蛋白抗原被被LMP降解成降解成812个个aa肽段肽段TAP将其转运到粗面内质网将其转运到粗面内质网结合结合MHC类分子成复合体类分子成复合体经高尔基体经高尔基体递呈给递呈给CD8+Tc细胞细胞移至细胞表面移至细胞表面MHC类分子类分子-抗原肽复合体抗原肽复合体33内源性抗原的加工处理内源性抗原的加工处理蛋白酶体蛋白酶体（proteosome）泛素泛素内源性抗原内源性抗原LMP2LMP7低低分子量多肽分子量多肽（low molecular weight peptide）降解为6-30aa的多肽片断34内源性内源性抗原的加工、递呈过程抗原的加工、递呈过程 tapsinCalnenix/calreticulin35二二、MHCMHC类分子途径（外源性类分子途径（外源性）从细胞外摄入的抗原（异种抗原、自身抗原）外源性抗原外源性抗原外源性抗原由吞噬细胞吞噬或胞饮，在吞噬体或胞内体内降解为肽片段，与粗面内质网新合成的MHC类分子、变异链一起在分泌小泡中结合成复合物，进而转移到细胞表面，递呈给CD4Th细胞，因此CD4CD4ThTh细胞识别抗原受细胞识别抗原受MHCMHC类分子的限制类分子的限制。36外源性外源性抗原的加工、递呈过程抗原的加工、递呈过程外源性抗原外源性抗原在胞内降解成在胞内降解成1318个个aa的肽段的肽段MHC类分子类分子-非变异链复合体非变异链复合体移行到内体移行到内体/溶酶体，形成溶酶体，形成MC（MHCclassIIcompartment)、与非变异链解离与非变异链解离MHC类分子装载肽段类分子装载肽段形成形成抗原肽抗原肽-MHC类分子复合体类分子复合体递呈给递呈给CD4+T细胞细胞37九聚体九聚体（Ii）3Ii链（Ia相关的恒定链）CLIP：恒定链多肽，是蛋白酶水解 Ii 链后形成MIIC（MHC-II类分子腔室）MHC-DM使CLIP解离，外源性抗原肽结合到MHC上38外源性外源性抗原的加工、递呈过程抗原的加工、递呈过程39自身耐受自身耐受生理情况下，许多自身蛋白成分可通过内源性抗原MHC类分子途径或外源性抗原MHC类分子途径形成自身多肽-MHC类或类分子复合体表达于APC表面，递呈给T细胞。虽然其占抗原肽-MHC/类分子复合体中的绝大部分，而T细胞并不对其产生应答，表现为自身耐受自身耐受。40两条经典抗原递呈途径的比较两条经典抗原递呈途径的比较内、内、外；外；88、4441抗原肽抗原肽-MHCI复合物复合物TCRTCR三三.非经典抗原递呈途径非经典抗原递呈途径交叉递呈现象交叉递呈现象42三.非经典抗原递呈途径交叉递呈现象在少数情况下病毒（疱疹病毒）、细菌（李斯特菌），许多肿瘤细胞MHC-类分子提呈外源性抗原CD8+T细胞MHC-类分子提呈内源性抗原CD4+T细胞43四、脂类抗原的四、脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径CD1CD1的特征的特征 分五型：CD1A、B、C、D、E,与2m组成二聚体；与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性；CD1表达于专职APC表面44四、脂类抗原的四、脂类抗原的四、脂类抗原的四、脂类抗原的CD1CD1CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径分子提呈途径分子提呈途径45四、脂类抗原的四、脂类抗原的四、脂类抗原的四、脂类抗原的CD1CD1CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径分子提呈途径分子提呈途径46小结小结1、DC是机体免疫反应的始动者，能激活初始T细胞。2、非成熟DC在摄取抗原后迁移至淋巴器官，并在迁移中逐渐成熟，摄取抗原的能力下降，而抗原提呈功能增强。3、巨噬细胞和B细胞仅能刺激已经活化的或记忆性T细胞。4、外源性抗原被摄取后主要通过MHC-II类途径加工处理和提呈；内源性抗原主要通过MHC-I类途径加工处理和提呈。也存在交叉提呈现象。47抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径48