临床试验结果的综合分析.pptx

例例:1984:1984年国内开始生产雷尼替丁，有不少临床试验评价年国内开始生产雷尼替丁，有不少临床试验评价其对消化性溃疡的疗效，通过文献检索，许多试验的设计、其对消化性溃疡的疗效，通过文献检索，许多试验的设计、结果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍对照、采用随机分组的结果不一致，其中四篇是甲氰嘧胍对照、采用随机分组的临床试验，主要资料整理如下：临床试验，主要资料整理如下：研究研究年份年份试验组愈合率试验组愈合率（%）对照组愈合率对照组愈合率（%）平均年龄平均年龄P值值A88100（7/7）93（13/14）39.20.6667B8783（30/36）80（20/25）42.70.4968C8687（54/62）69（44/64）38.00.0237D8678（25/32）69（18/26）44.00.6399国产雷尼替丁对消化性溃疡的疗效国产雷尼替丁对消化性溃疡的疗效试验结果的综合试验结果的综合 用于综合分析的用于综合分析的4 4个试验的结果个试验的结果 研究研究单尾单尾P值值U-2lnPlnP/(1-P)A0.33330.432.197-0.693B0.24840.682.785-1.107C0.01182.268.879-4.428D0.31990.472.279-0.7541.Fisher法法根据不同研究的根据不同研究的P值综合求出值综合求出2 值值 2-2lnP自由度为自由度为2N，N为综合分析的研究个数，为综合分析的研究个数，P为每个研究的单尾概率。本例为每个研究的单尾概率。本例 2-2lnP2.1972.7858.8792.27916.14，自由度为，自由度为8，得，得P0.05。2.Stouffer法法 Uc（U）本例本例Uc(0.430.682.260.47)1.92，P0.027。上述综合方法的结果均拒绝无效假设，尽管上述综合方法的结果均拒绝无效假设，尽管四个试验中有三个结果差别无统计学意义。四个试验中有三个结果差别无统计学意义。Meta分析是汇总多个研究的结果并分析是汇总多个研究的结果并分析评价其合并效应量的一系列过程，分析评价其合并效应量的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告等。合分析并报告等。第一节第一节Meta分析的定义分析的定义临床试验结果的综合分析临床试验结果的综合分析 即使研究假设、设计相同的多个临床试验，其即使研究假设、设计相同的多个临床试验，其结果也有不一致的时候，所以很少依据一个临床试结果也有不一致的时候，所以很少依据一个临床试验来下结论。传统的、描述性的定性综合分析受主验来下结论。传统的、描述性的定性综合分析受主观判断、偏爱的影响，或趋同于个别权威的试验结观判断、偏爱的影响，或趋同于个别权威的试验结果。果。MetaMeta分析就是把各个研究假设、设计相同试验分析就是把各个研究假设、设计相同试验分析就是把各个研究假设、设计相同试验分析就是把各个研究假设、设计相同试验的结果综合起来，通过统计学处理得出一个新的综的结果综合起来，通过统计学处理得出一个新的综的结果综合起来，通过统计学处理得出一个新的综的结果综合起来，通过统计学处理得出一个新的综合性的结论，从而达到定量综述的目的合性的结论，从而达到定量综述的目的合性的结论，从而达到定量综述的目的合性的结论，从而达到定量综述的目的。GLASS,G.V.:Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.Primary,secondaryandmetaanalysisofresearch.Educ.Res.5:3-8(1976).第七章第七章 Meta分析，现代医学统计学，方积乾、陆盈主编，分析，现代医学统计学，方积乾、陆盈主编，人民卫生出版社出版，人民卫生出版社出版，p150209,2002类型类型.一般意义上的文献综述一般意义上的文献综述：旨在性质上加：旨在性质上加以总结，是对发表结果在质量上而非数量上的评以总结，是对发表结果在质量上而非数量上的评价分析价分析,易受发表性偏倚和选择性偏倚的影响。易受发表性偏倚和选择性偏倚的影响。类型类型.对公开发表资料的定量总结分析对公开发表资料的定量总结分析：通常称为通常称为meta分析分析,是对合并效应的定量化评价是对合并效应的定量化评价,数据来源于公开发表的论文。数据来源于公开发表的论文。一、一、文献评价的分类及其优缺点文献评价的分类及其优缺点第二节第二节Meta分析及文献评价分析及文献评价在流行病学中称为在流行病学中称为“巢分析巢分析”，因能获得原始个，因能获得原始个体资料，可以减少发表性偏倚。体资料，可以减少发表性偏倚。类型类型.多中心前瞻性研究多中心前瞻性研究：与类型：与类型有相似有相似之处，但目前已不再称为之处，但目前已不再称为meta分析，该类型要求分析，该类型要求资料的收集过程、变量的定义、问题和假设提出资料的收集过程、变量的定义、问题和假设提出等均应标准化。等均应标准化。综合上述，综合上述，Meta分析一般指分析一般指、型型meta分析，其中以分析，其中以型为主。型为主。类型类型.基于原始个体资料再分析的基于原始个体资料再分析的meta分析分析:1.相同点相同点：两者均要求在实施之前制定一个严格的计划书；两者均要求在实施之前制定一个严格的计划书；均可能受发表性偏倚的影响。均可能受发表性偏倚的影响。Meta分析在综合分析前需进行研究间可比性分析在综合分析前需进行研究间可比性评价；评价；Meta分析要对危险度进行定量估计，而一分析要对危险度进行定量估计，而一般综述只对原文结果进行统计描述；般综述只对原文结果进行统计描述；异质性评价是异质性评价是Meta分析中一个非常重要的方分析中一个非常重要的方面，而一般综述不做要求。面，而一般综述不做要求。二、二、Meta分析与一般综述的区别与联系分析与一般综述的区别与联系2.不同点不同点：1.提出问题及其分析目的提出问题及其分析目的2.检索与题目相关的检索与题目相关的所有所有文献文献（发表性、选择性、语种性偏倚等发表性、选择性、语种性偏倚等）3.筛选出符合纳入标准筛选出符合纳入标准所有所有相关相关研究并进行严格评价研究并进行严格评价4.收集必要的数据信息收集必要的数据信息第三节第三节Meta分析的基本步骤分析的基本步骤5.对每个研究汇总描述对每个研究汇总描述6.制定效应量综合分析与评价制定效应量综合分析与评价计划书计划书7.描述纳入研究结果及其特征描述纳入研究结果及其特征8.异质性检验异质性检验9.估计合并效应量估计合并效应量10.敏感性分析敏感性分析Q 统计量检验法统计量检验法无效假设为：无效假设为：H0：1=2=k，即纳入研究的效应量均相同。即纳入研究的效应量均相同。Q检验统计量定义为：检验统计量定义为：其中其中wi为第为第i个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数。个研究的权重值，可定义为合并方差的倒数。Q 服从自由度为服从自由度为k-1的卡方分布。的卡方分布。第四节第四节 异质性检验异质性检验例例:收集了收集了20世纪世纪70年代期间进行的年代期间进行的5个多个多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治疗中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效。采用心肌梗死的疗效。采用Q 检验法考察这些检验法考察这些研究的效应量是否同质。研究的效应量是否同质。5个随机试验研究的结果个随机试验研究的结果研究研究阿司匹林组阿司匹林组对照组对照组合计合计死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1495666755712392447146470715293272903227762641027301267241682585725523541216Q统计量的计算过程统计量的计算过程(以以OR为例为例)研究研究lnORVarlnORwiwilnORwilnOR21-0.330.0425.71-8.462.782-0.380.0424.29-9.343.593-0.220.0813.27-2.860.624-0.220.0248.80-10.712.355-0.230.0428.41-6.411.45合计合计140.48-37.7810.79则则Q=10.79-(-37.78)2/140.48=0.63，=5-1=4，P0.50，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质的。同质的。1.公开发表的数据或报告公开发表的数据或报告()2.公开发表的表格资料公开发表的表格资料()3.图形信息图形信息()4.报告和上报材料报告和上报材料()多个研究效应量的加权平均值。完整的多个研究效应量的加权平均值。完整的meta分析分析应包括合并效应量估计以及异质性分析结果。应包括合并效应量估计以及异质性分析结果。Meta一、一、数据来源及分类数据来源及分类二、二、合并效应量估计合并效应量估计异质性可忽略时，估计合并效应量可以选异质性可忽略时，估计合并效应量可以选用估计效应模型，此时可认为研究间效应量用估计效应模型，此时可认为研究间效应量若有差别，也是由于抽样误差造成的。若有差别，也是由于抽样误差造成的。对于定性变量资料，效应量表达常使用对于定性变量资料，效应量表达常使用OR值，估计方法有值，估计方法有Peto法、法、Mantel-Haenszel法法等；对于定量变量资料，效应量使用标准化等；对于定量变量资料，效应量使用标准化差值。差值。三、三、固定效应模型固定效应模型数据格式数据格式组组别别阳性阳性阴性阴性合计合计治疗组治疗组aibiai+bi对照组对照组cidici+di合合计计ai+cibi+diTi第第 i 个研究个研究Peto方法的计算过程方法的计算过程阳性阳性数数理论理论频数频数方差方差观察与观察与理论差理论差ln(OR)每个研究每个研究aiEiViai-Ei(ai-Ei)Vi汇总汇总aiEiVi(ai-Ei)其中其中95%可信区间：可信区间：对于每个研究对于每个研究95%可信区间：可信区间：则合并效应量则合并效应量:基本公式：基本公式：Q 统计量服从自由度为统计量服从自由度为k -1-1的卡方分布。的卡方分布。实例分析：实例分析：例例收集了收集了20世纪世纪70年代期间进行的年代期间进行的5个个多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林多中心临床试验研究，旨在评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效。治疗心肌梗死的疗效。Peto法异质性检验统计量法异质性检验统计量5个随机试验研究的结果个随机试验研究的结果研究研究阿司匹林组阿司匹林组对照组对照组合计合计死亡死亡存活存活死亡死亡存活存活1495666755712392447146470715293272903227762641027301267241682585725523541216对于第对于第1 1个研究：个研究：Peto法计算过程及结果法计算过程及结果研究研究aEVa-E(a-E)2/VOR14957.5826.30-8.582.800.7224453.5425.11-9.543.620.6832729.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.8058591.2527.06-6.251.450.79合计合计307345.03141.15-38.0310.850.76合并效应量合并效应量OR=0.76，其，其95%可信区间为可信区间为0.650.90；异质性检验结果异质性检验结果Q=0.60，无统计学意义。，无统计学意义。分类分类变量变量随机随机效应模型效应模型四、四、随机随机效应模型效应模型RendomeffectmodelD-L法法用于用于异质性检验有统计学意义时异质性检验有统计学意义时(Peto法法用于用于异质性检验无统计学意义时异质性检验无统计学意义时)计量资料随机计量资料随机效应模型效应模型五五、Meta回归及混合效应模型回归及混合效应模型Ti =0+1Xi1+2Xi2+pXip+eiTi =0+1Xi1+2Xi2+pXip+ui+eiMeta一、一、纳入研究质量纳入研究质量二、二、发表性偏倚发表性偏倚:原因、识别、处理原因、识别、处理三、三、敏感性分析敏感性分析四、四、应用应用Meta分析结果时的注意事项分析结果时的注意事项