《临床药理学》-2012年绍兴市住院医师规范化培训.ppt

临床药理学临床药理学绍绍 兴兴 市市 人人 民民 医医 院院浙浙 江江 大大 学学 绍兴医院绍兴医院 唐志华唐志华 464672728 临床药理学临床药理学是药理学科的分支，是研究是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律药物在人体内作用规律和和人体与药物间相互人体与药物间相互作用过程作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述床医学为基础，阐述药物代谢动力学药物代谢动力学(简称药简称药代动力学或药动学代动力学或药动学)、药物效应动方学药物效应动方学(简称简称药效学药效学)、毒副反应毒副反应的性质和机制及的性质和机制及药物相互药物相互作用作用的规律等。的规律等。临床药理学的概念临床药理学的概念第一章第一章 绪论绪论1.1.药效学研究药效学研究（研究药物对人体的影响）（研究药物对人体的影响）2.2.药药动动学学（研研究究机机体体对对药药物物的的处处理理）与与生生物物利用度研究利用度研究3.3.毒理学研究毒理学研究（观察药物的各种不良反应）（观察药物的各种不良反应）4.4.临床试验临床试验（分四期）（分四期）5.5.药物相互作用研究药物相互作用研究临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容第一章第一章 绪论绪论1.1.新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价2.2.市场药物的再评价市场药物的再评价前两个是前两个是首要任务首要任务3.3.药物不良反应监察药物不良反应监察4.4.承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作5.5.开展临床药理服务开展临床药理服务临床药理学的职能临床药理学的职能第一章第一章 绪论绪论临床试验中影响试验结果临床试验中影响试验结果三种因素三种因素：疾病本身的变异性；疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。病人和研究者的偏因，即主观性。因因此此，临临床床药药理理学学试试验验中中也也必必须须遵遵循循FisherFisher提提出的出的“重复重复、随机随机、对照对照”三项基本原则。三项基本原则。临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章 绪论绪论临床试验方法学临床试验方法学临床试验的常用方法：临床试验的常用方法：1.1.对对照照随随机机平平行行对对照照、交交叉叉对对照照试试验验、序贯对照试验。序贯对照试验。2.2.随随机机单单纯纯随随机机抽抽样样、均均衡衡随随机机、均均衡衡顺序随机。顺序随机。3.3.盲法试验盲法试验双盲、单盲双盲、单盲 4.4.安慰剂安慰剂指没有药理活性的阴性对照物指没有药理活性的阴性对照物 第一章第一章 绪论绪论200200名感名感冒患者冒患者服用药物服用药物A A用药后体温下降、症状缓解情况用药后体温下降、症状缓解情况不服用药物不服用药物A A不用药后体温下降、症状缓解情不用药后体温下降、症状缓解情况况 随随机机服药组服药组100100人人不服药组不服药组100100人人治疗前症状差别无统治疗前症状差别无统计学意义计学意义治疗治疗1 1天时体温差别天时体温差别有统计学意义有统计学意义1 1天后体温降至正常天后体温降至正常3 3天后体温降至正常天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论：结论：药物药物A A治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章 绪论绪论体内药物浓度随时间体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学概概 述述药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄，应用药代排泄，应用药代动力学的原理设动力学的原理设计和完善给药方计和完善给药方案。案。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学研究的意义药代动力学研究的意义临床药动学研究临床药动学研究作为有用工具的作为有用工具的意义意义 1.1.计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。剂量和给药频度，指导合理用药。2.2.用于生物等效性与生物利用度、药物相互用于生物等效性与生物利用度、药物相互作用及浓度监测等。作用及浓度监测等。3.3.设计新药、改进药物剂型、设计合理的给设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案。药方案。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学概念药代动力学概念 药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布分布(distribution)、代谢代谢(metabolism)和和排泄排泄(elimination)过程随时间变化动态规过程随时间变化动态规律的一门学科。律的一门学科。即即研究体内药物的存在位置、数量与时研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系间之间的关系。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物体内过程药物体内过程 药物体内过程包括药物的药物体内过程包括药物的吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄，（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME），），即即ADME四个基本过程。四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为过程，统称为消除消除。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物体内过程药物体内过程 主动转运主动转运：逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性竞争性被动转运被动转运 简单扩散简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性需要载体、无饱和性、无竞争性 易化扩散易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需：顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性要载体、饱和性、竞争性 简单扩散简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响性的影响第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物的体内过程药物的体内过程1.1.吸收吸收(absorption)(absorption)：影响药物吸收的因素有：影响药物吸收的因素有：胃肠道胃肠道PHPH值值、胃排空、胃排空速率、速率、首关效应首关效应。2.2.分布分布(distribution):(distribution):影响药物分布的因素有：影响药物分布的因素有：血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率、向、向组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。3.3.代谢代谢(metabolism):(metabolism):影响药物代谢的因素有：年龄、遗传差异、病影响药物代谢的因素有：年龄、遗传差异、病理状态、理状态、药物诱导和抑制药物诱导和抑制4.4.排泄排泄(elimination):(elimination):可通过肾、肺、胆、唾液、可通过肾、肺、胆、唾液、乳腺、汗腺排泄，其中肾脏排泄时有乳腺、汗腺排泄，其中肾脏排泄时有重吸收重吸收现象。现象。第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序气气雾雾吸吸入入腹腹腔腔注注射射吸吸入入给给药药舌舌下下给给药药肌肌肉肉注注射射皮下注射皮下注射口服口服直肠给药直肠给药皮肤给药皮肤给药 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学1 1、胃肠道、胃肠道PHPH对药物吸收的影响：对药物吸收的影响：弱弱碱碱性性药药物物在在胃胃液液（一一般般情情况况PH1.0PH1.0，进进餐餐后后3.03.05.05.0）中，）中，解离多，吸收少解离多，吸收少；弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多。弱弱酸酸性性药药物物易易在在胃胃部部吸吸收收，弱弱碱碱性性药药物物易易在在肠道吸收。肠道吸收。药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学2 2、胃胃排排空空速速度度、肠肠蠕蠕动动及及胃胃肠肠内内容容物物对对药药物物的的吸收的影响：吸收的影响：胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。3 3、药物相互作用的影响：、药物相互作用的影响：吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。4 4、首首关关效效应应：药药物物在在通通过过肠肠粘粘膜膜和和肝肝脏脏时时，因因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免）舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免）药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的程程度度常常以以结结合合药药物物的的浓浓度度与总浓度比值表示，称为与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率。酸性药物酸性药物主要与白蛋白结合；主要与白蛋白结合；碱性药物碱性药物主要与主要与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合；酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多许多内源性物质及维生素内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合等主要与球蛋白结合注意：注意：1.1.对对于于血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物，在在药药物物结结合合达达饱饱和和时时，再增加给药量，血药浓度骤增再增加给药量，血药浓度骤增.2.2.两两种种药药物物竞竞争争血血浆浆蛋蛋白白的的同同一一结结合合部部位位可可使使蛋蛋白白结结合合率率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 血血浆浆蛋蛋白白结结合合是是决决定定药药物物血血药药浓浓度度和和作作用用强强度的重要因素。度的重要因素。多多数数药药物物可可不不同同程程度度地地与与血血浆浆蛋蛋白白(主主要要为为白白蛋蛋白白)呈呈可可逆逆结结合合，被被结结合合的的药药物物不不能能分分布布，故故不不能在作用部位被利用，无药理活性。能在作用部位被利用，无药理活性。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率较较高高的的药药物物：双双香香豆豆素素、华华法林、地西泮法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。、甲苯磺丁脲、保泰松等。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学肾小管的肾小管的重吸收重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；尿尿液液pHpH影影响响药药物物重重吸吸收收。碱碱化化尿尿液液使使酸酸性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化，酸酸化化尿尿液液使使碱碱性性药药物物在在尿尿中中离离子子化化，阻止药物重吸收阻止药物重吸收药物的体内过程药物的体内过程-排泄排泄第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义 半衰期（主要指半衰期（主要指消除半衰期消除半衰期）表观分布容积表观分布容积 清除率清除率 药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积 生物利用度生物利用度 稳态血药浓度稳态血药浓度第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义半衰期半衰期（half life half life，t1/2 t1/2）定定义义：包包括括吸吸收收半半衰衰期期、分分布布半半衰衰期期和和消消除除半半衰衰期期，其其中中消消除除半半衰衰期期最最为为重重要要，代代表表血血药浓度降低一半所需要的时间药浓度降低一半所需要的时间。5 half-lives=97%of drug eliminated5 half-lives=97%of drug eliminated!当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5 5个药物的个药物的t1/2t1/2时，药物时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的的血浓度（或体存量）仅余原来的3%3%，可认，可认为已基本全部消除。为已基本全部消除。生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定定义义：是是指指药药物物吸吸收收进进入入血血液液循循环环的的程程度度和和速速度，分度，分绝对生物利用度绝对生物利用度和和相对生物利用度相对生物利用度 生生物物利利用用度度可可通通过过测测定定药药物物进进入入全全身身血血循循环环的的相相对对量量(AUCAUC)表表示示吸吸收收程程度度，用用血血药药峰峰浓浓度度(CmaxCmax)及及达峰时间达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度。生生物物利利用用度度检检验验是是通通过过比比较较试试验验药药品品与与标标准准药药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定定义义：是是指指药药物物吸吸收收进进入入血血液液循循环环的的程程度度和和速速度，分绝对生物利用度和相对生物利用度度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生生物物利利用用度度可可通通过过测测定定药药物物进进入入全全身身血血循循环环的的相相对对量量(AUCAUC)表表示示吸吸收收程程度度，用用血血药药峰峰浓浓度度(CmaxCmax)及及达峰时间达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度。生生物物利利用用度度检检验验是是通通过过比比较较试试验验药药品品与与标标准准药药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentrationsteady-state plasma-concentration，CssCss)定定义义：若若以以一一定定时时间间间间隔隔，以以相相同同的的剂剂量量多多次次给给药药，则则在在给给药药过过程程中中血血药药浓浓度度可可逐逐次次叠叠加加，直直至至血血药药浓浓度度维维持持一一定定水水平平或或在在一一定定水水平平内内上上下下波波动动，该范围即称为稳态浓度。该范围即称为稳态浓度。当当用用药药总总时时间间达达到到5 5个个药药物物的的t1/2t1/2时时，血血浓浓度度（或或体体存量）已接近达到最大值的存量）已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态。，可认为已达稳态。给药间隔时间给药间隔时间与与每次用药剂量每次用药剂量不影响达稳态时间。不影响达稳态时间。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学 治疗药物监测治疗药物监测(therapeutic drug therapeutic drug mornitoring,mornitoring,TDMTDM），），是在药代动力学原理的指导是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（测（clinical pharmacokinetic clinical pharmacokinetic mornitoringmornitoring，CPMCPM）治疗药物监测的概念治疗药物监测的概念第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案为什么要制定个体化给药方案为什么要制定个体化给药方案第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素：不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素：1.1.个体差异；个体差异；2.2.药物剂型、给药途径及生物利用度；药物剂型、给药途径及生物利用度；3.3.疾病状况；疾病状况；4.4.合并用药引起的药物相互作用。合并用药引起的药物相互作用。只只有有针针对对每每个个病病人人的的具具体体情情况况制制定定个个体体化化给给药药方方案案，才能使药物的治疗实现安全有效。才能使药物的治疗实现安全有效。影响血药浓度与药理作用的因素影响血药浓度与药理作用的因素第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案有效血药浓度范围的概念有效血药浓度范围的概念 多多数数药药物物的的血血药药浓浓度度与与药药理理效效应应具具有有良良好好的的相相关关性性。这这种种相相关关性性甚甚至至持持续续到到血血药药浓浓度度与与毒毒副副反反应应程程度度相关上相关上 有有效效血血药药浓浓度度范范围围通通常常是是指指最最低低有有效效浓浓度度与与最最低低中中毒毒浓浓度度之之间间的的血血药药浓浓度度范范围围。临临床床上上常常将将此此范范围围作作为为个个体体化化给给药药的的目目标标值值，以以期期达达到到最最佳佳疗疗效效和和避避免免毒毒副反应。副反应。第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案TDMTDM的临床的临床指征指征药物的有效血浓度范围狭窄；药物的有效血浓度范围狭窄；同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的血血药药浓浓度度范范围围差差异异的的药药物物，如如三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药；具具有有非非线线形形药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，如如苯苯妥妥英英钠钠、茶碱茶碱、水杨酸水杨酸等；等；肝肝肾肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（茶茶碱碱等等）或或肾肾排排泄泄（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等）的的药药物物时时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案TDMTDM的临床的临床指征指征长长期期用用药药的的患患者者，依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药药；或或者者某某些些药药物物长长期期使使用用后后产产生生耐耐药药性性；或或诱诱导导（或或抑抑制制）肝肝药药酶酶的的活活性性而而引引起起的的药药效效降降低低（或或升升高高），以以及及原原因不明的药效变化；因不明的药效变化；怀怀疑疑患患者者药药物物中中毒毒，尤尤其其有有的的药药物物的的中中毒毒症症状状与与剂剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；合并用药产生相互作用而影响疗效的；药代动力学的个体差异很大；药代动力学的个体差异很大；常常规规剂剂量量下下出出现现毒毒性性反反应应，诊诊断断和和处处理理过过量量中中毒毒，以及医疗事故提供法律依据；以及医疗事故提供法律依据；当当病病人人的的血血浆浆蛋蛋白白含含量量低低时时，需需要要测测定定血血中中游游离离药药物的浓度，如苯妥英钠。物的浓度，如苯妥英钠。第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案哪些药物需要进行哪些药物需要进行TDMTDM第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案决定是否进行决定是否进行TDMTDM的的原则原则1.1.病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？2.2.药效是否药效是否不易判断不易判断？3.3.血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？4.4.药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？5.5.药药动动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变变异异或或其其它它干干扰扰因因素素而而不可预测不可预测？6.6.疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDMTDM？7.7.血血药药浓浓度度测测定定的的结结果果是是否否会会显显著著改改变变临临床床决决策策并并提提供更多的信息供更多的信息？如如果果上上述述问问题题都都得得到到了了肯肯定定的的回回答答，则则TDMTDM将将是是合合理理和和有意义的。有意义的。第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法可供血药浓度可供血药浓度测定的方法测定的方法有：有：1.1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。2.2.色色谱谱法法：薄薄层层层层析析、气气相相色色谱谱和和高高效效液液相相色色谱谱（HPLCHPLC）、液质联用（）、液质联用（LC-MSLC-MS）3.3.免免疫疫法法：放放射射免免疫疫法法、酶酶免免仪仪法法、荧荧光光免免疫疫法法、游离基免疫法和游离基免疫法和荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIAFPIA）第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题 一一次次用用药药之之后后相相隔隔不不同同时时间间测测定定药药物物效效应应，以以时时间间为为横横座座标标、药药物物效效应应强强度度为为纵纵座座标标作作图图，即即得得到到时时效效曲曲线线。如如果果再再在在治治疗疗有有效效的的效效应应强强度度和和出出现现毒毒性性反反应应的的效效应应强强度度处处分分别别各各作作一一条条与与横横轴轴平平行行的的横横线线，则则在在时时效效曲曲线图上可以得到下列信息：线图上可以得到下列信息：1.1.起效时间；起效时间；2.2.最大效应时间；最大效应时间；3.3.疗效维持时间；疗效维持时间；4.4.作用残留时间。作用残留时间。时效曲线时效曲线第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题受体的基本概念受体的基本概念 受受体体是是糖糖蛋蛋白白或或脂脂蛋蛋白白构构成成的的生生物物大大分分子子，存存在在于于细细胞胞膜膜、胞胞浆浆或或细细胞胞核核内内。各各种种不不同同的的受受体体各各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。能能与与受受体体结结构构互互补补并并能能与与受受体体结结合合的的物物质质称称为为该该受受体体的的配配体体(1igand)(1igand)。药药物物就就是是一一种种配配体体，只只能能和和与与之之相相应应的的受受体体相相结结合合，这这是是药药物物作作用用特特异异性性的的根本原因。根本原因。第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题1.1.配配体体与与受受体体结结合合成成复复合合物物后后激激发发相相应应生生理理效效应应的能力叫做的能力叫做内在活性内在活性(intrinsic activity)(intrinsic activity)。2.2.有内在活性的配体叫做有内在活性的配体叫做受体激动药受体激动药(agonist)(agonist)。3.3.没没有有内内在在活活性性的的配配体体与与受受体体结结合合后后不不能能激激发发生生理理效效应应，反反会会妨妨碍碍受受体体激激动动药药的的作作用用，这这类类配配体体叫做叫做受体拮抗药受体拮抗药(antiagonistantiagonist)。受体的基本概念受体的基本概念第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题 药药物物，作作为为一一种种配配体体，其其作作用用的的强强弱由弱由两个方面的因素两个方面的因素决定。决定。其其一一，药药物物与与受受体体结结合合的的“量量”的的大小。大小。其二，药物的内在活性的大小。其二，药物的内在活性的大小。受体的基本概念受体的基本概念第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题影响药物作用的因素影响药物作用的因素药物方面的因素药物方面的因素机体方面的因素机体方面的因素环境方面的因素环境方面的因素第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题药物方面的因素药物方面的因素1.1.给药方案给药方案 包包括括剂剂量量问问题题、给给药药途途径径、给给药药时时间间间间隔隔、疗程疗程等。等。2.2.药物剂型问题药物剂型问题 缓释制剂、控释制剂、糖衣片、肠溶片、缓释制剂、控释制剂、糖衣片、肠溶片、肠溶胶囊肠溶胶囊等。等。3.3.制药工艺问题制药工艺问题4.4.药物相互作用药物相互作用5.5.复方制剂复方制剂(成药成药)问题问题第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题控释制剂控释制剂第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题拜新同控释片图解拜新同控释片图解 渗透泵渗透泵第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题两种类型的渗透泵图解两种类型的渗透泵图解第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题机体方面的因素机体方面的因素1.1.年龄年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。(1)(1)老年人老年人：老年人的主要器官功能有所减退。：老年人的主要器官功能有所减退。老年人药物使用剂量一般规定为成人的老年人药物使用剂量一般规定为成人的3/43/4。(2)(2)儿童儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药。人为小，不能按成人剂量用药。第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题2.2.性别性别 女性一般体重较男性为轻，肌肉较女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。溶性药物的分布也会有所不同。3.3.营养状态营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。中游离药物浓度较高。机体方面的因素机体方面的因素第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题机体方面的因素机体方面的因素4.4.精神因素精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响精神因素对药物作用确实可有明显影响5.5.疾病因素疾病因素 （1 1）疾病对药物体内过程的影响）疾病对药物体内过程的影响 （2 2）疾病对机体对药物反应性的影响）疾病对机体对药物反应性的影响6.6.遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异7.7.生物节律生物节律第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题环境方面的因素环境方面的因素1.1.生活习惯生活习惯 食食物物、水水果果、酒酒精精、碳碳水水饮饮料料等等都都可可能能影影响响药药物的作用。物的作用。吸烟、嗜酒等不良生活习惯吸烟、嗜酒等不良生活习惯 不规则的生活规律影响用药依从性不规则的生活规律影响用药依从性2.2.环境污染环境污染 大大气气中中的的铅铅、有有机机溶溶剂剂等等吸吸入入，影影响响药药物物在在体体内的作用。内的作用。第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计 新药的临床研究新药的临床研究，指新药开发研究后期的，指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验床试验(clinical trial)(clinical trial)和生物等效性试验和生物等效性试验(bioequivalent test)(bioequivalent test)。我国我国新药审批办法新药审批办法规定：新药临床研规定：新药临床研究必须符合究必须符合药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范（good good clinical practiceclinical practice，GCPGCP）新药临床研究的概念和意义新药临床研究的概念和意义第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计新药临床试验与设计新药临床试验与设计 新新药药的的临临床床试试验验分分为为I I、期期临临 床试验：床试验：I I期期临临床床试试验验是是初初步步的的临临床床药药理理学学人人体体安安全全性性评评价价试试验验，观观察察人人体体对对于于新新药药的的耐耐受受程程度度和和药药物物代谢动力学代谢动力学，提供给药方案。，提供给药方案。IIII期期临临床床试试验验是是随随机机双双盲盲对对照照临临床床试试验验，对对新新药药有有效效性性及及安安全全性性作作出出初初步步评评价价，确确定定剂剂量量；设设计计时时应应符符合合代代表表性性、重重复复性性、随随机机性性和和合合理理性性四个原则四个原则。第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计新药临床试验与设计新药临床试验与设计 期期临临床床试试验验是是扩扩大大的的多多中中心心临临床床试试验验，进进一步评价新药的有效性和安全性。一步评价新药的有效性和安全性。期期临临床床试试验验是是新新药药上上市市后后监监测测，在在广广泛泛使使用条件下观察疗效和不良反应。用条件下观察疗效和不良反应。临临床床试试验验最最低低病病例例数数要要求求：期期20203030例例，期期100100例，例，期期300300例，例，期期20002000例例。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点1.1.吸收吸收 妊妊娠娠期期胃胃酸酸分分泌泌减减少少，胃胃排排空空时时间间延延长长、胃胃肠肠道道平滑肌张力减退，平滑肌张力减退，口服药物口服药物的的吸收延缓吸收延缓。2.2.分布分布 妊妊娠娠期期药药物物分分布布容容积积明明显显增增加加；妊妊娠娠期期白白蛋蛋白白减减少，使少，使药物分布容积增大药物分布容积增大3.3.代谢代谢 妊娠期妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化肝微粒体酶活性有较大的变化4.4.排泄排泄 孕孕妇妇心心搏搏出出量量和和肾肾血血流流量量的的增增加加，肾肾小小球球滤滤过过率率增加约增加约5050。用药与致畸的关系用药与致畸的关系1.1.畸形主要发生在畸形主要发生在器官形成期器官形成期（3 31212周周）妊妊娠娠4 4个个月月以以后后，胎胎儿儿绝绝大大多多数数器器官官已已形形成成，药物致畸的敏感性降低；药物致畸的敏感性降低；对对尚尚未未分分化化完完全全的的器器官官(如如生生殖殖系系统统)仍仍有有可可能受损；能受损；2.2.神神经经系系统统在在整整个个妊妊娠娠期期间间持持续续分分化化、发发育育，故故药物的影响一直存在药物的影响一直存在。3.3.有有些些药药物物对对胎胎儿儿的的致致畸畸作作用用，不不表表现现在在新新生生儿儿期期，而而是是在在若若干干年年后后才才显显示示出出来来。如如孕孕妇妇服服用用乙乙烯雌酚烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。致青春期少女阴道腺癌。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素1.1.药药物物的的脂脂溶溶性性：脂脂溶溶性性高高的的药药物物易易经经胎胎盘盘扩扩散散进入胎儿血循环。进入胎儿血循环。2.2.药物分子的大小药物分子的大小：分子量小的药物易通过胎盘。：分子量小的药物易通过胎盘。3.3.药药物物的的离离解解程程度度：离离子子化化程程度度低低的的经经胎胎盘盘渗渗透透较快。较快。4.4.与与蛋蛋白白的的结结合合力力：药药物物与与蛋蛋白白的的结结合合力力与与通通过过胎盘的药量成反比。胎盘的药量成反比。5.5.胎胎盘盘血血流流量量：胎胎盘盘血血流流量量对对药药物物经经胎胎盘盘的的转转运运有明显影响。有明显影响。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 美国美国FDAFDA于于19791979年，根据动物实验和年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为药物分为A A、B B、C C、D D、X X五类。五类。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药1.1.有明确的指征，选择对胚胎有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。胎儿无害的药物。2.2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.4.决决定定用用药药时时，选选择择同同类类药药物物中中对对胎胎儿儿影影响响最最小小的的药药物。物。5.5.早早期期妊妊娠娠用用药药时时要要非非常常慎慎重重，对对于于非非急急性性的的疾疾病病，可以暂不用药。可以暂不用药。以妊娠期合理用药原则以妊娠期合理用药原则第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药1.链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；2.氯霉素可导致氯霉素可导致“灰婴综合征灰婴综合征”；3.四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；4.呋喃妥因可能导致溶血；呋喃妥因可能导致溶血；5.磺胺类药物致核黄疸。磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视以下抗生素须引起足够重视第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药1.应应用用克克霉霉唑唑、制制霉霉菌菌素素未未见见对对胎胎儿儿有有影响。影响。2.灰黄霉素灰黄霉素可致连体双胎；可致连体双胎；3.酮酮康康唑唑可可对对动动物物致致畸畸，如如孕孕妇妇确确有有应应用指征，需衡量利弊。用指征，需衡量利弊。4.酮酮康康唑唑可可分分泌泌到到乳乳汁汁，增增加加新新生生儿儿核核黄疸的机率。黄疸的机率。抗真菌药抗真菌药 第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药 1.新新生生儿儿血血浆浆白白蛋蛋白白含含量量少少，与与药药物物结结合合的的能能力力差差，新新生生儿儿肝肝功功能能尚尚未未健健全全，葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶活活性性低低，使使新新生生儿儿对对多多种种药药物物的的代代谢谢、消消除除能能力力低，易致药物中毒。低，易致药物中毒。2.哺哺乳乳期期忌忌用用药药有有抗抗肿肿瘤瘤药药、锂锂制制剂剂、抗抗甲甲状状腺腺药及喹诺酮类；药及喹诺酮类；3.应用应用甲硝唑及放射性药物甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。时，应暂停哺乳。4.哺哺乳乳期期允允许许应应用用的的药药物物，也也应应掌掌握握适适应应证证，适适时适量应用。时适量应用。哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药脏脏器器功功能能发发育育不不全全，酶酶系系统统发发育育尚尚水水成成熟熟，药物代谢及排泄速度慢。药物代谢及排泄速度慢。随随出出生生体体重重、胎胎龄龄及及生生后后日日龄龄的的改改变变，药药物物代谢及排泄速度变化很大。代谢及排泄速度变化很大。病儿之间个体差异很大。病儿之间个体差异很大。在病理状况下，各功能均减弱。在病理状况下，各功能均减弱。新生儿对药物反应的特点新生儿对药物反应的特点 第八章第八章 新生儿及儿童用药新生儿及儿童用药一、新生儿药物的吸收与给药途径一、新生儿药物的吸收与给药