DB32∕T 3770-2020 药品生产企业质量风险管控体系要求.doc

ICS03.120.99A00DB32江苏省地方标准DB 32/T 37702020药品生产企业质量风险管控体系要求Requirements for Quality Risk Management and Control System of Pharmaceutical Enterprises2020 - 04 - 08发布2020 - 05 - 15实施江苏省市场监督管理局发布目次目次1前言2药品生产企业质量风险管控体系要求31 范围32 规范性引用文件33 术语和定义34 基本理念35 领导与组织46 资源配置67 体系策划78 管控过程89 过程应用1110 评价与改进13附录A （资料性附录） 质量风险管控在关键业务过程中的应用示例16参考文献24 前言本标准依据GB/T 1.1-2009给出的规则起草。本标准由江苏省药品监督管理局提出并归口。本标准起草单位：扬子江药业集团有限公司、上海质量管理科学研究院。本标准起草人：刘秀霞、李明、徐开祥、林彬彬、段蕾、谈云骏、陈昕。药品生产企业质量风险管控体系要求1 范围本标准规定了药品生产企业质量风险管控体系建设的基本理念、领导与组织、资源配置、体系策划、管控过程、过程应用和评价与改进等方面的指南性要求。本标准适用于本辖区内药品生产企业的质量风险管控体系建设。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T 19000 质量管理体系 基础和术语GB/T 19001 质量管理体系 要求GB/T 19580 卓越绩效评价准则ISO 31000 风险管理 原则与实施指南（Risk Management - Principles and Guidelines）ICH Q9 质量风险管理（Quality Risk Management）3 术语和定义GB/T 19000和ICH Q9界定的，以及下列术语和定义适用于本文件。3.1关键控制点 critical control point业务流程中的某个节点，可实施控制，且该控制能够对预防、消除或降低特定的或系统性的质量风险产生显著影响。3.2知识体系 body of knowledge专业领域内一整套理念、术语、知识和活动的集合，得到该领域内相关方的普遍接受和使用，是该领域内指导相关方活动和相互沟通、协调的知识基础。4 基本理念4.1 质量为本将质量作为企业战略思考和生产运营管理的起点和根本，以患者用药安全、有效为目标，聚焦产品质量，精益求精，成就高质量企业。4.2 管控为基药品质量的基础在于风险控制，通过将风险预防控制与质量管理体系相结合，利用各种风险管理方法和工具，预防、消除或最大程度地降低风险。4.3 目标导向以有效的质量风险管控为根本追求，建立各层次清晰、可测量的质量风险管控目标，并与企业的总体战略经营目标相协调。4.4 全要素控制质量风险管控涵盖药品生产过程所有要素，通过对人、机、料、法、环、测六大基本要素进行全面的评估和控制，降低质量风险发生的可能性和严重性，提高质量风险的可检测性。4.5 全过程管理运用持续质疑、持续识别、持续管控、持续回顾的方法，将质量风险管控贯穿于药品生产全过程，覆盖药品生产全产业链，并考虑到药品全生命周期的质量风险管控需求。4.6 持续质疑根据内外部生产经营环境的变化，对企业现有的质量风险管控体系和方法秉持尽职调查态度，进行动态审视，不间断地质疑和思考，全面、有效地发现管控体系中存在的薄弱环节和潜在的新的质量风险，及时采取适当的应对措施。4.7 追求卓越持续改进和提升，采用更严要求、更高标准，通过与国内外行业标杆企业对比，追求达到药品生产质量风险管控的最佳水平。5 领导与组织5.1 领导作用企业最高管理者是质量风险管控第一责任人，其责任包括：a） 确保企业建立质量风险管控体系，定期主持体系的管理评审；b） 指导并参与质量风险管控相关活动，审核批准质量风险管控体系重要文件；c） 确保建立企业质量风险管控的方针和目标，并与组织的使命、愿景和战略协调一致；d） 确保必要的资源配置，监督各部门质量风险管控责任的制定和有效落实；e） 推动各业务过程建立有效的质量风险管控程序，将管控要求纳入日常业务运作管理；f） 在企业内外部沟通质量风险管控的方针、目标及其重要性，营造质量风险管控文化与环境；g） 推动质量风险管控体系的持续改进与创新，鼓励全员以及相关方参与。5.2 组织与职责5.2.1 设立企业质量风险管控领导机构，由企业最高管理者担任，成员包括企业内与质量风险管控相关业务部门的主要管理者，领导机构职责包括：a） 负责企业质量风险管控体系建立，指导质量风险管控相关过程的建立、运行、保持和改进；b） 识别与评估重要的质量风险，进行质量风险的防范和管理决策；c） 协调与落实质量风险管控的相关资源配置；d） 定期评估企业质量风险管控体系的有效性，提出持续改进和创新要求。5.2.2 设立企业质量风险管控工作机构，由企业质量风险管控的专职部门/人员和企业相关业务部门的质量风险管控人员组成，工作机构职责包括：a） 制定质量风险管控体系程序及运行计划，并组织实施；b） 策划和组织实施企业内外部质量风险管控相关的沟通和培训；c） 对管控体系及过程的运行进行定期监测和分析；d） 总结和报告管控体系的运行状况，识别和组织实施相关改进和创新。5.2.3 设立企业、各部门/层级两级质量风险管控专门的职位。企业级质量风险管控职位应由专职人员担任，其主要职责包括：a） 对企业层面的质量风险进行分析、研究和报告；b） 负责质量风险管控体系的日常运行维护，对各部门/层级实施指导；c） 汇总、分析各业务过程质量风险管控的实施状况；d） 组织开展企业质量风险管控体系的沟通和培训。各部门/层级质量风险管控职位由专职或兼职人员担任，其主要职责包括：a） 对所在部门/层级的质量风险进行分析、研究和报告；b） 负责部门/层级内与质量风险管控相关的过程日常运行维护；c） 开展所在部门/层级内部的质量风险管控相关沟通和培训；d） 参与跨部门/层级间的质量风险管控相关沟通与分享。5.2.4 设立独立的质量（风险）管理部门，其职责包括（但不限于）：a） 实施药品全生命周期中各质量要素的质量风险监控；b） 实施检验、试验、确认与验证，确保产品和服务符合质量与安全规范要求；c） 负责产品和服务质量投诉处理管理和药物不良反应监控；d） 分析、报告产品和服务的质量风险状况。5.3 人员能力5.3.1 开展全员质量风险意识教育，持续进行质量风险管控体系要求和实施结果的沟通，增强全体员工质量风险意识，以及学习和应变能力。5.3.2 确保所有与药品质量风险管控有关人员接受必要的培训，包括岗前培训与继续教育培训，培训内容应与岗位对管控风险的影响程度相适应，高影响程度岗位的全职和兼职人员应接受专门培训，获取相应资质后方可上岗。5.3.3 指定专门部门或人员负责质量风险体系培训管理工作，识别各类员工相关培训需求，制定和实施教育与培训计划，保存教育、培训、技能和经验的相关记录。评价员工所接受相关培训的有效性，从意识、知识、技能和结果等方面，评估培训对企业药品生产质量风险管控成效的影响，适时调整和优化培训系统和计划。6 资源配置6.1 企业应提供建立、运行、保持和改进药品生产质量风险管控体系所需的资源，包括人力资源、财务资源、基础设施、信息资源等，并对资源进行合理配置，为实现质量风险管控目标创造必要条件。6.2 为质量风险管控提供所需的人力资源，满足：a） 质量风险管控对于人员资质、岗位结构配置等方面的需求，如，各类员工相关资质、机构和岗位设置、岗位能力要求等，尤其是对于质量风险管控相关专职部门和专业人员的需求；b） 岗位说明书应明确各类员工所在岗位对于质量风险管控的相关任职资格、知识和专业技能的要求，确保评定合格后上岗；c） 质量风险管控相关绩效指标应纳入员工绩效考核，通过绩效激励，提升风险管控的有效性。6.3 为质量风险管控提供所需的财务资源，满足：a） 实现质量风险有效管控所需的资金投入需求，如在人员配置、生产和检验检测设备配置、药品质量投诉处理、产品召回等方面需要的直接和间接（如，相关信息系统）资金投入；b） 实施全面预算管理，必要时，调整预算计划，优先满足与质量风险管控相关的资金配置需求。6.4 为质量风险管控提供所需的基础设施，满足：a） 质量风险管控体系对于企业厂房、设施设备等方面的特殊需求；b） 药品生产厂房、设施设备的选址、设计、布局、建造、改造和维护应符合国家药品生产质量管理规范相关要求；c） 根据实际运行状况，对药品生产厂房、设施设备及时进行更新、改造，满足质量风险管控当前和今后的需要。6.5 为质量风险管控提供所需的技术资源，满足：a） 建立与质量风险管控水平相适宜的技术开发、应用、测试和评价能力，配置必要的技术设施设备和技术人员；b） 以国内外先进技术为目标，积极开发、引进、消化、吸收适用的质量风险管控先进技术和标准；c） 开展技术创新活动，形成技术诀窍和自主知识产权，提升药品质量风险管控技术水平。6.6 为质量风险管控提供所需的信息资源，满足：a） 企业信息化系统及其软硬件设施配置，应满足质量风险管控中所涉及信息的收集、分析、利用和管理等方面需求；b） 建立与企业药品生产规模和复杂程度相适应的质量风险管控信息化系统和数据库； c） 采用先进信息化技术，保障质量风险管控相关数据和信息的准确性、可靠性、安全性和保密性。7 体系策划7.1 管控体系7.1.1 按照本标准指南，建立、实施、保持和持续改进企业药品生产质量风险管控体系，满足GB/T19001、ICH Q9、ISO31000和国家药品生产质量管理规范的基本原则与要求，管控体系构成应包括质量风险管控的方针、目标、职权和责任分配、资源配置、所需过程及其相互作用等。7.1.2 确定质量风险管控体系的边界和适用范围，覆盖药品生产的全要素和全产业链，考虑药品全生命周期质量风险管控需求。7.1.3 建立与企业质量风险管控体系范围和结构相匹配的文件化体系，通过对以下活动的管理进行有效运行和控制：a） 分发、访问、检索和使用；b） 存储和防护，包括保持可读性；c） 更改控制（如，版本控制）；d） 保留和处置。7.1.4 需要对质量风险管控体系进行调整时，应考虑： a） 调整目的及其潜在影响，尤其是对质量风险管控有效性的影响；b） 体系的连续性和完整性；c） 对风险管控资源需求的变化和可获得性；d） 职责和权限的分配或再分配。7.1.5 建立满足药品生产全过程质量风险管控需求的信息化系统，并符合药品生产流通信息化监管的实施要求，实现药品质量风险全程可追溯。7.1.6 按照质量风险管控体系要求，制定产品和服务质量投诉以及药品不良反应处理管理程序，包括投诉渠道及方式、档案记录、调查与评估、处理措施、反馈和事后跟踪等方面。对投诉和药品不良反应的问题应查明原因，分析与质量风险的关系并进行影响评估，采取有效措施及时处理和反馈，必要时应通知相关方。7.1.7 建立产品召回制度和程序，一旦发生满足召回条件的情形，应报告药品监管部门，主动、及时启动召回程序，限时召回。应沟通召回要求、反馈召回信息，建立召回记录，安全保管召回产品，有效控制和降低质量风险程度及其影响。7.2 目标设定7.2.1 应建立质量风险管控目标，覆盖企业和各部门/层次，确保质量风险管控体系运行成效可测量、可评估。7.2.2 质量风险管控目标的设定，宜满足：a） 与质量风险管控方针保持一致；b） 明确、可测量、相关、可控、有时限；c） 符合行业规范要求，对标采用国内、国际更高标准。7.2.3 制定实施计划，对质量风险管控目标进行沟通和过程监测，根据监测结果适时进行更新或调整，确保管控目标实现并保持高水平。8 管控过程8.1 风险评定8.1.1 持续识别8.1.1.1 主动和持续识别与药品生产相关的质量风险，满足：a） 覆盖药品生产全要素和全产业链，考虑药品全生命周期需求，尤其是与原材料（原辅料、包装材料）生产、采购相关的环节；b） 识别出质量风险的影响环节、原因和潜在后果等。8.1.1.2 风险识别时，宜考虑以下因素：a） 与药品生产质量风险相关的历史数据；b） 内外部经营环境变化；c） 权威机构或专家的专业意见；d） 相关方的重要关切。8.1.1.3 挑战现状，尽职调查，从以下方面持续质疑：a） 现有的风险控制方式、方法是否实际有效；b） 现有的风险控制措施是否已将质量风险水平降到最低；c） 是否有更好的方法进行风险控制。8.1.1.4 风险识别应多部门、多层次参与，采用的方法包括（但不限于）：a） 头脑风暴法；b） 生产流程分析法；c） 风险调查列举法；d） 分解分析法；e） 因果图分析法；f） 故障树分析法等。8.1.1.5 风险识别的输出应包括：a） 风险和风险因素；b） 风险和风险因素具体描述；c） 风险可能造成的后果；d） 相关责任部门或人员。风险识别输出宜用风险识别表格的形式表示，反映出各风险因素之间的联系。8.1.2 风险分析8.1.2.1 对所识别的质量风险进行风险分析，风险分析内容包括： a） 风险的原因和来源；b） 风险所带来的或可能带来的正面或负面影响和结果；c） 风险影响和结果发生的可能性；d） 现有的控制措施及其效果。8.1.2.2 风险分析时，宜考虑以下因素对分析结果置信程度的影响：a） 分析依据的可获得性、不确定性和时效性；b） 专家意见可能存在的分歧；c） 风险（失效）模型自身的缺陷。8.1.2.3 采用定性或定量分析方法，适用的分析工具包括（但不限于）：a） 专家评价法；b） 概率分布法；c） 失效模式和影响分析（FMEA）；d） 故障树分析（FTA）等。8.1.2.4 风险分析输出结果应包括质量风险的影响与结果、发生可能性和可检测性等风险特性。8.1.3 风险评估8.1.3.1 应基于风险分析的结果开展质量风险评估，帮助确定风险管控的方法、优先级和可接受水平。8.1.3.2 应将风险分析输出结果与预先建立的风险准则进行比较，以决定风险管控方法和优先级。8.1.3.3 风险评估应考虑质量风险各项特性的显著程度，并考虑质量风险特定承受方的接受程度。8.1.3.4 风险评估的输出应包含对风险大小的定量评分（分值）或风险程度的定性描述（范围）。8.2 风险控制 8.2.1 应根据风险分析和评估结果，针对不同的质量风险作出相应管控决策，决策时可考虑以下因素：a） 风险是否在可接受水平之上；b） 可以采取什么措施来降低、控制或消除风险；c） 如何平衡各相关方的资源和利益，实现风险最小化；d） 风险消除或降低后可能带来的新的风险；e） 法律法规、履行社会责任方面的要求。8.2.2 质量风险管控决策包括降低或消除风险和接受风险两种情形。在降低或消除风险情形下，适用的质量风险管控措施包括：a） 不开展或停止可能产生风险的活动，规避风险；b） 消除风险源；c） 降低风险发生的可能性和影响；d） 提高可检测性；e） 与一方或多方共担风险。在接受风险情形下，应确认考虑了影响质量风险变化的所有因素和企业应承担的社会责任，后续应对该风险开展持续的监控。8.2.3 应制定风险管控实施计划，识别优先次序，合理配置资源，并持续监督计划实施过程，确保有效实施。8.3 风险沟通8.3.1 就药品生产的质量风险管控，企业应与内外部利益相关方进行及时、有效和持续的沟通，并贯穿管控过程的所有阶段。8.3.2 建立适宜的企业质量风险沟通机制，确保：a） 定期沟通质量风险管控的有效性及其结果；b） 相关信息在适当的层次和时间得到传递；c） 质量风险紧急或突发事件及时告知；d） 双向沟通，及时、通畅地获取相关方的反馈和意见；e） 通过沟通建立相关方对企业质量风险管控体系的信心。8.4 风险评审8.4.1 对质量风险管控过程进行定期评审，覆盖管控全过程。8.4.2 风险评审应起到以下作用：a） 确保管控过程从设计到实施的合理性、有效性；b） 获得进一步改进风险管控过程的信息；c） 从事件、变化、趋势、结果中分析和吸取教训；d） 监控内外部变化，包括相关法规、标准和知识体系的变化等。8.4.3 风险评审的输出宜包括：a） 对现阶段管控过程有效性的评价；b） 管控过程有效性的改进机会；c） 知识体系、方法和工具的采用与更新。8.4.4 应持续回顾、不断总结，运用企业内外部新知识或经验，持续改进和提升质量风险管控过程的有效性。9 过程应用9.1 过程设计阶段9.1.1 要求识别在关键业务过程设计中，过程要求识别应包含与质量风险管控相关的要求，考虑来自顾客（包括医疗机构、药品经销商、患者等）、员工、供应商、股东、社会及其他相关方的要求。应根据不同相关方信息源特点，采用适宜的获取方法，包括问卷调查、焦点小组、访谈交流、相关方反馈、投诉和建议、商务洽谈、网站与社交媒体大数据挖掘等。所识别的要求应能转化为清晰、可衡量的过程质量风险特性，并可评估、验证和确认。质量风险管控相关要求包括（但不限于）安全、有效、稳定、合规等方面。9.1.2 设计控制关键业务过程设计中，应纳入对质量风险管控因素的考虑，包括：a） 确定过程的质量风险管控输出要求及可接受准则；b） 评审过程设计结果是否具备满足质量风险管控要求的过程能力；c） 验证过程的输出能否实际达到过程质量风险管控要求；d） 对评审和验证中识别出的问题进行及时、有效处理。9.1.3 设计输出关键业务过程设计的输出应涵盖质量风险管控相关输出要求，包括：a） 过程流程（考虑了质量风险管控要求）；b） 过程中的质量风险管控关键控制点；c） 与过程质量风险管控相关的程序及作业指导书；d） 与质量风险管控相关的过程关键控制指标。9.1.4 设计变更当需要进行关键业务过程的设计变更时，应识别变更对质量风险管控的潜在影响，评估影响范围和程度，提出有针对性的控制对策。对设计变更应进行审核控制（包括必要的验证），确保变更后的过程设计对现有质量风险管控水平的影响降到最低。保存设计变更过程相关记录，确保变更的可追溯。设计变更对质量风险管控有影响时，实施前，应完成内外部相关方的沟通、培训。9.2 过程实施阶段9.2.1 控制要求宜从人、机、料、法、环、测等方面全面识别关键业务过程控制中的质量风险管控要求，包括（但不限于）：a） 人员方面，操作者对于质量、质量风险的认识、人员资质和对规范及标准的掌握程度等；b） 设备方面，生产设备、检定设备、测量仪器的可靠性、精度和维护保养状况等；c） 物料方面，原料的成分、化学物理特性和检验、验收结果等，包括供应商及委托生产商提供的原材料（原辅料、包装材料）；d） 方法方面，生产工艺、操作规程、使用规范等；e） 环境方面，生产场所的温湿度、洁净度等；f） 测量方面，测量标准、测量方法、验收标准等。9.2.2 控制方法应运用适当的技术手段和方法，控制和管理关键业务过程的质量风险，确保过程的质量风险控制在目标水平。与过程质量风险控制相关的控制方法包括（但不限于）：鉴定认证、测量分析、检验试验、计量校准、控制图、标准操作规程、质量风险评估等。9.2.3 关键控制点应识别关键业务过程中的质量风险管控关键控制点，采取有针对性的措施，实施有效控制。第一类关键控制点应按优先级顺序，及时采取相应的管控措施，如采用危害分析和关键控制点（HACCP）方法，以消除风险或防止风险发生。第二类关键控制点应在采取相应措施降低风险后，持续进行有效监测。注：第一类关键控制点是指需要确保风险得到有效控制的控制点；第二类关键控制点是指要求减少或降低风险的控制点。9.2.4 过程监测应将质量风险管控目标融入关键业务过程的日常监控体系中，开展过程运行中监测和通过收集顾客、供应商及其他相关方的反馈进行监测。应确定过程监测的责任部门、信息来源、测量方法、测量周期和记录方式等，收集、整理、分析监测数据，维护过程质量风险管控监测系统的有效性。过程监测应覆盖与药品质量安全相关的各个环节，应为过程监测提供必要的资源和授权。过程实施中的质量风险管控监测宜借助先进的信息化手段，如MES系统、大数据预警等。9.3 过程改进阶段9.3.1 过程评价基于对相关的过程业务关键控制指标的测量和分析，开展过程的质量风险管控有效性评价，可采用的方法包括（但不限于）对比分析、趋势分析、因果分析等。过程评价的输出应包括对过程管控符合性、风险水平、目标实现能力、改进需求等的评估。9.3.2 改进实施对关键业务过程的质量风险管控改进实施管理，融入业务过程持续改进管理活动中，包括：a） 结合质量风险管控目标和内外部顾客、供应商及其他相关方的要求，制定改进计划和目标；b） 为改进活动合理地配置资源，以确保改进活动的顺利实施；c） 根据不同改进需求，采用科学、适用的改进工具和方法；d） 对改进活动过程和改进目标实现的进展进行监测。9.3.3 改进评估对关键业务过程质量风险管控改进活动的成效进行评估，评估内容包括：a） 现有的或潜在的质量风险是否已被消除；b） 质量风险控制水平是否有提高；c） 对其他相关业务过程的影响等。采用适用方法，对改进成果和经验教训进行固化，如企业标准、程序和操作规范等，并将其纳入企业的质量风险管控知识体系中。改进成果和经验应在各部门和各业务过程间分享，适用时，与顾客、供应商和合作伙伴，以及同行分享。10 评价与改进10.1 有效性评价10.1.1 监测与评价10.1.1.1 依据质量风险管控体系的方针、目标要求，制定和实施体系有效性监测计划，满足：a） 验证管控体系的符合性；b） 分析和评价管控体系运行绩效；c） 了解相关方质量风险相关需求满足程度；d） 评估管控体系对经营环境变化的适应性。10.1.1.2 对质量风险管控体系的运行过程应进行监测，确定监测的方法、周期及责任部门（人员），采用适当的监测系统和监测工具。10.1.1.3 对监测结果进行记录，并予以保存。10.1.1.4 对监测结果进行定期评价，识别管控体系改进需求和项目，并制定和实施相应的改进与创新计划。10.1.2 内部审核10.1.2.1 按策划的时间和方式定期开展质量风险管控体系内部审核，确保管控体系：a） 符合相关法规、准则和本标准指南要求；b） 得到有效的实施和维护。10.1.2.2 形成文件化审核计划，包括：a） 策划、建立、实施和保持一个或多个审核方案，包括审核的频次、方法、职责、审核要求和审核结果报告等。审核方案应考虑风险管控目标、相关过程的重要性、关联风险和以往审核的结果；b） 审核的准则和范围；c） 审核员的选择和审核的实施，确保审核过程的客观、公正；d） 审核结果提交给企业管理层进行管理评审；e） 及时采取适当的纠正和预防措施。10.1.3 管理评审10.1.3.1 应定期开展质量风险管控体系管理评审，至少每年一次，企业最高管理者和质量风险管控领导机构成员应参与。10.1.3.2 管理评审输入包括：a） 管控体系绩效相关信息，如，体系运行监测结果、体系审核结果、关键过程绩效和产品的符合性、不符合与纠正措施、顾客、外部供方与合作方反馈等；b） 以往管理评审的跟踪改进措施；c） 与质量风险管控有关的变更及影响。10.1.3.3 管理评审输出包括：a） 对质量风险管控体系有效性的评价；b） 质量风险管控体系所需的变更；c） 质量风险管控体系持续改进的机会和要求。10.1.3.4 管理评审应形成文件，保存至少三年。10.2 持续改进10.2.1 纠正与预防措施10.2.1.1 应针对内部审核和管理评审中发现的不符合问题，分析对质量风险管控的影响程度，采取针对性纠正和预防措施，消除不符合发生的原因，防止再发生。10.2.1.2 按制定的规范处理实际或潜在的不符合问题，处理措施包括：a） 评审不符合或潜在的不符合；b） 确定不符合或潜在不符合的原因；c） 评估采取措施的需求，确保不符合不重复发生；d） 制定和实施所需采取的适当措施；e） 评审所采取措施的有效性。10.2.1.3 保存纠正或预防措施实施的文件化信息。10.2.2 持续提升10.2.2.1 在纠正与预防措施的基础上，持续回顾和质疑，发现改进机会，实施改进和创新，不断提升质量风险管控水平。10.2.2.2 持续完善质量风险管控体系，采用更严要求、更高标准，追求卓越经营绩效的理念和方法，通过标杆对比和创新，持续提升质量风险管控体系的适宜性、充分性和有效性。附录A （资料性附录）质量风险管控在关键业务过程中的应用示例A.1 设计研发过程化学仿制药药学研究子过程表A.1 化学仿制药药学研究设计与实施阶段管控方法过程功能：根据所开发产品的特点，查阅原研品种药理毒理、国内外上市、临床研究、专利等产品相关信息，设计药学开发方案，展开药学研究，以期最终实现产品的上市生产。主要风险：前期调研不充分；产品信息更新不及时；研究人员经验不足；开发过程存在缺陷等。流程控制要求关键控制点控制方法控制规程监测指标1通过对拟仿制品种相关信息调研，制定目标产品的质量概况（QTPP），设计开发方案，并通过实验设计确定关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）；2研究过程中需关注国内外法规变化情况，适时变更方案；3研究过程中的重大方案变更、阶段性研究结果需经专业委员会技术评审通过后才能进入下一开发阶段。产品信息调研：包括市场容量、工艺处方、物料特性、生产条件的评估，以及专利、文献等进行检索并对比分析。1实行项目负责人制度，由项目负责人拟定或审核产品开发方案并监督方案的实施，保障开发过程有序进行；2建立专业委员会，执行阶段性评审制度，对阶段性开发结果进行评估，保障开发过程的科学性和严谨性；3建立研发部门质量管控部门，由研发质量保证（QA）人员对开发过程的数据完整性和一致性进行检查，保障开发过程的数据真实可靠。研发风险评估管理规程、项目检查管理规程等。1调研报告评审一次通过率；2方案设计期限；3开发方案评审一次通过率；4专业委员会评估一次通过率；5中试、工艺验证成功率；6分析方法验证一次性通过率；7稳定性研究检验结果超标（OOS）/检验结果异常（OOT）发生率等。方案设计：包括QTPP、初步拟定的处方和物料来源、质量标准、包装材料、可能存在的开发难点分析等。专业委员会评估（一）：包括研究方案、政策、专利等方面的评估。药学研究：包括处方工艺、质量标准、中试放大、工艺验证、稳定性研究等。专业委员会评估（二）：包括研究过程、政策、专利、市场等方面的评估。表A.2 化学仿制药药学研究改进阶段管控方法改进对象改进策划P改进实施D改进评估C改进提升A改进结果分享化学仿制药药学研究如口服固体制剂质量与疗效一致性评价研究：1溶出曲线与参比制剂具有很好的拟合度；2生物等效试验（BE试验）通过；3产品稳定性与参比制剂一致；4产品存储条件与参比制剂一致。针对识别出的改进因素，选择不同水平进行试验：1采用因子设计试验，利用Minitab软件进行因素水平分析，识别出显著影响产品质量的因素；2采用回归设计的方式，进行因素水平回归分析，找到产品质量最优的因素水平；3通过稳健参数设计试验，找到对干扰变化不敏感的控制因素，以提高产品处方设计空间；4通过失效模式与影响分析（FMEA）、鱼骨图分析等多种方式，对影响产品处方工艺的因素进行分析，确定CPP。1溶出曲线拟合度f2值50；2BE试验是否通过；3产品稳定性与参比制剂一致或优于参比制剂；4产品存储条件与参比制剂一致。总结一致性评价研究经验，制定同类工艺品种的仿制药研究或一致性评价研究方案模板。1将不同生物药剂学分类（BCS）的固体制剂一致性评价项目的研究方案模板纳入研发知识库；2通过经验分享、研发流程培训、技术小组讨论等方式对研发模板进行推广。A.2 采购过程原辅料、包装材料供应商管理子过程表A.3 原辅料、包装材料供应商管理过程设计与实施阶段管控方法过程功能：根据企业生产需求，按照物料保障时间可控、质量稳定、价格合理等要求，实现供应安全性、程序规范性、价格合理性。主要风险：供应商资质材料不全、不实、过期；购买不合格供应商的物料违反GMP及相关法规要求；供应商质量体系不符合企业要求；购进的物料不能满足企业质量要求等。流程控制要求关键控制点控制方法控制规程监测指标1供应商前期筛选、资质审查符合要求，且双方签署质量协议后方可采购用于试用；2在对物料试用合格、现场审计合格且完成备案或变更补充申请后方可评估为合格供应商；3在合作过程中通过驻厂监督、周期性审计、飞检、投诉反馈、资质查新、年度质量评估等手段实施过程监管和供应商评价，以确保供应商持续满足要求。供应商前期筛选及资质审查：包括供应商GMP或管理体系标准符合性、产品许可审批状况、质量标准符合性、环保和安全合规情况、生产及供货能力等。1设立不同类别供应商资质审核要求；2首次、周期性审计、飞检、对关键物料驻厂监督，根据风险评估确定不同物料的审计周期；3按流程开展试用评价；4设立供应商管理专员，定期多维度综合评价，对物料质量开展定期回顾。物料采购管理规程、质量保证协议管理规程、供应商的选择与批准程序、供应商的质量管理、供应商审计管理规程等。1资质完整度及合规性；2关键验收项目合格率； 3审计问题调查及整改配合度； 4一次检验合格率；5优秀供应商数量；6长期合作供应商数量等。新物料质量评估：包括小样检测及其他必要的新物料质量评估项目。供应商现场审计：包括机构设置和人员资质、培训检查、硬件和软件检查、持续改进能力检查等。物料试用：包括物料检验和放行、小试/最小批量试用/正常批量试用、稳定性考察、补充申请等。合格供应商管理：定期对供应商相关质量信息更新、对供应商档案进行动态维护、对合格供应商开展定期回顾并评价等。表A.4 原辅料、包装材料供应商管理过程改进阶段管控方法改进对象改进策划P改进实施D改进评估C改进提升A改进结果分享原辅料、包装材料供应商管理1供应商资质符合要求；2供应商物料质量符合要求；3供应商诚信度及合作满意度高。1通过计算机化系统关联供应商资质的效期，定期提醒，及时更新；2组织定期审计、飞检、驻厂监督、质量约谈等；3组织供应商交流。1一次检测合格率指标提高；2质量投诉率降低；3长期合格供应商数量增加。1总结改进经验及成果，修订供应商的质量管理、供应商的选择与批准程序等；2形成供应商的良性竞争氛围，从源头提升物料质量。1生产、质量、采购等部门定期交流分享；2在供应商大会中对优秀供应商表彰，开展专项培训，明确质量要求，推广经验。A.3 生产过程固体药品铝塑包装子过程表A.5 固体药品铝塑包装过程设计与实施阶段管控方法过程功能：将固体药品（如片子或硬胶囊）封装入泡罩式的铝塑包装材料中，然后装入纸盒，以防止水分、光、微生物、外力撞击等因素对药品造成破坏和影响，对药品进行有效保护，并标识和附有正确的药品信息，指导医生和患者用药。主要风险：待包装产品或包装材料使用错误；微生物污染；泡罩成型不佳、热合不密封；板装半成品、纸盒、纸箱上的批号、有效期至等信息印制错误；板装半成品缺粒或纸盒、纸箱内少药；纸盒内少说明书等。流程控制要求关键控制点控制方法控制规程监测指标1按生产指令领用正确的待包装产品和包装材料；2包装生产设备、在线监测仪器正常运行；3生产环境符合要求，下料、入泡罩、热封印字、冲切在D级洁净区内进行；4包装生产规范，按工艺规程和岗位操作规程完成所有操作，符合药品包装规格要求；5包装上印制的批号、有效期等信息完整、清晰、准确。待包装产品及包装材料领取：包括核对品名、代号、批号（编号）、数量、质量状态等信息，登记台账。1操作者具备包装岗位上岗证，掌握包装操作和质量控制要求，一人操作一人复核；2按规定对设备进行维护、保养和参数控制，对D级洁净区环境进行监测，做好生产前检查和准备工作，具备生产条件并经批准后方可包装操作；3班前、停机半小时、生产结束前开展成像检测系统、称重剔除系统等在线监控的挑战性试验；4开展首件检查、过程抽查工作，检查包装密封、印制信息准确性等，确保包装质量；5定时检查被在线剔除的产品，并及时处理； 6过程控制（IPC）人员每班生产前、中、后进行包装质量抽查；7.生产结束后进行物料平衡计算。人员培训管理规程、内、外包装岗位操作规程、设备操作、维护管理规程、首件检查管理规程、生产过程控制管理规程、物料平衡管理规程等。1物料平衡率；2成品得率；3当班重新包装数量；4包装材料损耗率；5设备综合效率（OEE）；6包装质量投诉率。下料、入泡罩、热封印字、冲切：包括下料顺畅程度、泡罩成型参数、成像检测系统功能、泡罩铝箔热合参数、冲切参数、密封性、印制信息、洁净区洁净度和温湿度检查等。药板、说明书装盒、装箱：包括检重秤剔除确认、印制信息检查、追溯码关联确认等。表A.6 固体药品铝塑包装过程改进阶段