【PPT文档】南中医药合考试ppt第四章-缩合反应.pptx

1第四章第四章第四章第四章 缩合反应缩合反应缩合反应缩合反应概念概念:两两个或两个以上的分子（或在同一个分子内个或两个以上的分子（或在同一个分子内），生成，生成一个新的分子同时失去一个小分子一个新的分子同时失去一个小分子（如水、醇、氨、盐）的（如水、醇、氨、盐）的反应。反应。2第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应第四节第四节 ,-环氧化反应环氧化反应-Darzen 缩合缩合3第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应羟醛缩合反应：含有-氢的醛或酮，在酸或碱的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成-羟基醛（酮），或进一步脱水生成,-不饱和醛（酮）的反应。4催化剂的选择催化剂的选择催化剂：酸如催化剂：酸如HCl,H2SO4,BF3,对甲苯对甲苯磺酸等，磺酸等，但不及碱催化应用广泛。但不及碱催化应用广泛。催化剂：弱碱或强碱；催化剂：弱碱或强碱；强碱：一般强碱：一般用于活性差、位阻较大的羰基化合用于活性差、位阻较大的羰基化合物之间的缩合，且在非质子性溶剂中进行。物之间的缩合，且在非质子性溶剂中进行。51自身羟醛缩合自身羟醛缩合 两分子相同的醛或酮在碱的催化下，相互缩合生成-羟基醛（酮），或进一步脱水生成,-不饱和醛（酮）。6在缩合反应中，一般催化剂的碱性较强和反应在缩合反应中，一般催化剂的碱性较强和反应温度较高有利于脱水缩合。例如，正丁醛在不温度较高有利于脱水缩合。例如，正丁醛在不同温度下的自身缩合：同温度下的自身缩合：7羟醛缩合在药物合成羟醛缩合在药物合成中的应用中的应用 8位阻较小的脂环酮的活性比脂肪酮稍位阻较小的脂环酮的活性比脂肪酮稍大；大；对称对称酮的缩合产物较单一：酮的缩合产物较单一：若是不对称酮，无论是酸或碱催化，反应主要发若是不对称酮，无论是酸或碱催化，反应主要发生在酮基生在酮基-位上取代基较少的碳原子上，得位上取代基较少的碳原子上，得-羟羟基酮或其脱水产物。基酮或其脱水产物。92A-B型羟醛缩合型羟醛缩合（1）Claisen-Schimidt缩合缩合无-H的芳醛与含有-H的醛、酮,在碱或酸的催化下,脱水缩合成,-不饱和醛（酮）的反应。10特点特点：1.反应先形成的中间产物-羟基羰基化合物极易脱水生成与芳基-共轭的,-不饱和醛（酮）；2.产物的构型一般均为E-构型。11若芳香醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅一个位有活性氢原子，则产品单纯，不论碱或酸催化均得同一产品。如：12当苯甲醛与甲基脂肪酮缩合时，以碱催化，一般得甲基位上得缩合产物；若用酸催化，则得亚甲基位上缩合产物，例如：13在碱催化下，甲醛与含-氢的醛、酮进行交叉羟醛缩合，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基，其产物是-羟基醛酮或,-不饱和醛酮。(2)羟甲基化羟甲基化反应反应-Tollens缩合缩合14由于甲醛与不含-氢的醛在强碱中能发生Cannizzaro反应，因此甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。例如：15具有-氢的二羰基化合物在碱性条件下发生分子内的羟醛缩合，生成五元或六元环化合物（3）分子内羟醛缩合161718芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮的反应。（二）芳醛的（二）芳醛的-羟烷基化羟烷基化反应反应安息安息香缩合香缩合1920(1).Grignard反应反应（四）有机金属化合物的a-羟烷基化反应格氏试剂与甲醛、醛和酮加成后再水解可分别得到伯、仲、叔醇：21在药物在药物中间体的合成中间体的合成中的应用中的应用如如抗抑郁药抗抑郁药多塞平多塞平和抗胆碱药和抗胆碱药格隆溴铵格隆溴铵中间体的中间体的制备：制备：22空间结构因素的影响。例如，格氏试剂与位阻较大的酮不易发生正常的加成反应，而主要发生了酮的还原。如二异丙基酮与异丙基溴化镁反应主要生成还原产物醇：23格氏试剂与,-不饱和羰基化合物反应24若,-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基具有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生1,4-加成反应。25加入加入催化量的亚铜盐可促使格氏试剂优先生成催化量的亚铜盐可促使格氏试剂优先生成1,4-加成产物。一价铜盐的加成产物。一价铜盐的加入加入使有机镁试剂转化为铜使有机镁试剂转化为铜镁试剂镁试剂RCuMgX22627-卤代酸酯在锌粉的作用下与醛或酮反应，生成-羟基酸酯，或脱水生成，-不饱和羧酸酯。(2)Reformatsky 反应反应28在维生素在维生素A的工业化生产路线的工业化生产路线中有中有两步反应采用两步反应采用了了Reformatsky反应：反应：2930三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应(一一)Mannich反应反应具有活泼氢的化合物与甲醛(或其他醛)、氨（或伯胺、仲胺）进行缩合，结果活泼氢原子被胺甲（烷）基所取代的反应。得到的产物：-氨基羰基化合物常称为Mannich碱：31酸催化反应机理：首先胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物，该加成物在酸催化下脱水生成亚甲铵离子，烯醇式的酮进攻亚甲铵离子从而得产物。反应中需要一定浓度的质子才有利于中间体的生成因此反应所用的胺多为盐酸盐。32Mannich反应中使用的甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外还可用其他活性较大的脂肪醛、芳香醛、二元醛，如乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。33当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况下生成多氨（胺）甲基化产物。34当同一分子中两个-碳上均有活性氢原子时（如酮类），与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应有可能形成环状化合物。35抗胆碱药阿托品主要中间体的合成中就巧妙地利用了成环Mannich反应：36插烯插烯效应：效应：,-不饱和酮中，若位有位阻，受插烯效应的影响，氨甲基化可发生在位阻较小的-位。37Mannich碱或其盐酸盐在Raney-Ni的催化下可进行氢解脱胺，从而可制得比原有化合物多一个碳原子的同系物。38第二节第二节-羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应环氧乙烷能与芳烃、活泼亚甲基化合物以及格氏试剂等反应生成一系列-羟烷基化产物。3940炔化钠与环氧乙烷反应生成末端炔碳羟乙基化炔化钠与环氧乙烷反应生成末端炔碳羟乙基化产物：产物：41活泼亚甲基化合物与环氧乙烷反应，在活泼亚甲活泼亚甲基化合物与环氧乙烷反应，在活泼亚甲基位发生羟乙基取代反应基位发生羟乙基取代反应。O42在在Lewis酸的催化下，环氧乙烷与芳烃发生酸的催化下，环氧乙烷与芳烃发生Friedel-Crafts烃基化反应，生成烃基化反应，生成-芳基乙醇芳基乙醇 ：43（一）（一）Michael反应反应活泼活泼亚甲基化合物与亚甲基化合物与,-不饱和不饱和羰基化合物在羰基化合物在碱的催化下发生加成缩合，碱的催化下发生加成缩合，生成生成,-饱和饱和羰基羰基化合物的反应。化合物的反应。二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应44Michael反应机理：反应机理：45碱催化剂的用量约为0.10.3当量，碱催化剂种类较多，可用醇钠(钾)、季铵碱、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺等。46碱催化剂的选择一般取决于反应物活性大小及反应条件。活性较高的反应物常用较弱的碱加六氢吡啶作催化剂，副反应少，但反应速度较慢，可适当提高反应温度加速反应。活性较低的反应物则需要选择强碱作催化剂。47Michael反应的范围非常广泛，在合成上的意义反应的范围非常广泛，在合成上的意义主要是在活泼亚甲基上引进三个碳原子的侧链，主要是在活泼亚甲基上引进三个碳原子的侧链，形成形成1,5-二官能团衍生物。例如：二官能团衍生物。例如：48格氏试剂与格氏试剂与,-不饱和羰基化合物反应不饱和羰基化合物反应，可以发，可以发生生l,2-加加成成1,4-加加成，取决于成，取决于,-不饱和不饱和羰基化合羰基化合物的结构。物的结构。格氏试剂格氏试剂与与,-不饱和不饱和醛：主要醛：主要发生发生1,2-加成反应加成反应（二）有机金属化合物的（二）有机金属化合物的-羰烷基羰烷基化反应化反应49若若,-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基不饱和酮分子中与羰基相连的烃基有较大有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生发生1,4-加加成反应成反应。50加入催化量的亚铜盐，可促使格氏试剂优先生加入催化量的亚铜盐，可促使格氏试剂优先生成成1,4-加成产物。一价铜盐的加入，使有机镁加成产物。一价铜盐的加入，使有机镁试剂转化为铜镁试剂试剂转化为铜镁试剂RCuMgX2,通常称之为通常称之为Normant reagents。例如：。例如：5152有机铜试剂与有机铜试剂与,-不饱和羰基化合物反应主不饱和羰基化合物反应主要发生要发生 1,4-加成加成。53当，-不饱和羰基化合物的-碳上立体位阻较大时，格氏试剂难以获得满意的1，4-加成产物，而有机铜试剂却特别适用于立体位阻较大的,-不饱和酮的1,4-加成。54反应反应环酮与环酮与,-不饱和酮在不饱和酮在碱催化碱催化下下发生发生Michael加成，生成加成，生成1,5-二酮，然后二酮，然后分子内分子内羟醛缩合，形成羟醛缩合，形成一个新的六元环，再经一个新的六元环，再经消除脱水消除脱水生成生成,-不饱和不饱和二环（多环）酮的反应。二环（多环）酮的反应。（三）Robinson环化反应5556第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一一、Witting 反应反应磷叶立德（ylide）与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯基膦的反应。57磷叶立德是一种呈黄色至红色的化合物，可由三苯基膦与有机卤化物作用生成季鏻盐（三苯基卤化鏻），再在非质子溶剂中加碱处理，失去一分子卤化氢而成。58卤化鏻加碱脱HX的过程中，碱的选择取决于卤化鏻中-C-H键的酸性，吸电子基团取代的卤化鏻酸性较大，在碳酸钠的水溶液中处理即可得Wittig试剂，酸性较弱的烷基卤化鏻则需用NaH、BuLi、CH3SOCH2-等较强的碱在非质子溶剂中处理方能制得。59除醛、酮外，酯也可进行Wittig反应。一般情况下，醛的反应活性比酮高，酯的反应最慢。60利用羰基不同的活性可进行选择性反应利用羰基不同的活性可进行选择性反应。61Wittig反应的优点反应的优点：第一第一个个是产物中所生成的碳碳双键处于原来是产物中所生成的碳碳双键处于原来羰基的位置，没有醛酮双键位置不同的异构体，羰基的位置，没有醛酮双键位置不同的异构体，并可以制得能量上不利的环外双键化合物。如：并可以制得能量上不利的环外双键化合物。如：62第二第二是与是与,-不饱和羰基化合物反应时不发生不饱和羰基化合物反应时不发生1,4-加成，因此双键位置较固定，适合于萜类、加成，因此双键位置较固定，适合于萜类、共轭多烯类化合物的合成。例如维生素共轭多烯类化合物的合成。例如维生素A1乙酯乙酯的合成：的合成：63641.Knoevenagel反应活泼活泼亚甲基的化合物在氨或胺或其羧酸亚甲基的化合物在氨或胺或其羧酸盐的催化下与醛酮缩合，脱水而得盐的催化下与醛酮缩合，脱水而得,-不不饱和饱和化合物化合物二、羰基二、羰基-亚甲基化反应亚甲基化反应65常用常用碱性催化剂有吡啶、哌啶碱性催化剂有吡啶、哌啶、二、二乙胺、氨等碱乙胺、氨等碱或它们的羧酸盐或它们的羧酸盐。常用甲苯。常用甲苯、苯等有机溶剂共沸、苯等有机溶剂共沸带水，使反应完全带水，使反应完全。6667丙二酸与醛的缩合产物受热后即自行丙二酸与醛的缩合产物受热后即自行脱羧。脱羧。丙二酸丙二酸单酯、氰乙酸等也可单酯、氰乙酸等也可进行类似进行类似的缩合反应。的缩合反应。68丙二酸与醛（酮）在吡啶或吡啶与哌啶混合物的催化下缩合得到-取代丙烯酸的反应。此反应优点是反应条件温和，速度快，收率好，产品纯度高，适于各种取代的芳香醛和脂肪醛，,-不饱和酸副产物非常少甚至没有。69芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合，生成-芳基丙烯酸及其酯类化合物的反应。本反应实质是酸酐的亚甲基与醛进行的一种羟醛缩合。2 Perkin反应反应70芳香醛连有吸电子取代基时，反应易进行，收率高；环上连有烷基等给电子取代基时，反应难进行，收率低。Perkin反应的产物主要为E-构型。如：邻羟基、邻氨基芳香醛反应时常伴随闭环。