南大：阿片类镇痛药.ppt

阿片类镇痛药阿片类镇痛药2021/3/292021/3/29星期一星期一1 1概念麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物，剂量过大时则可产生昏睡。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但研究显示慢性疼痛患者长期使用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。2021/3/292021/3/29星期一星期一2 2阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。2021/3/292021/3/29星期一星期一3 3有阿片受体分布的结构与缩瞳相关的中脑盖前核；与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核；与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构。脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核胶质区；这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌2021/3/292021/3/29星期一星期一4 4阿片受体亚型8 8种亚型。种亚型。种亚型。种亚型。中枢神经系统内中枢神经系统内中枢神经系统内中枢神经系统内4 4种亚型：种亚型：种亚型：种亚型：、。吗啡类药物对不同的阿片受体，亲和力和内在活吗啡类药物对不同的阿片受体，亲和力和内在活吗啡类药物对不同的阿片受体，亲和力和内在活吗啡类药物对不同的阿片受体，亲和力和内在活性均不完全相同。性均不完全相同。性均不完全相同。性均不完全相同。2021/3/292021/3/29星期一星期一5 5、，每一种受体都有不同亚型。吗啡是、三种受体的激动剂，对三受体作用强度依次减弱。2021/3/292021/3/29星期一星期一6 6镇痛作用机制阿片类药物作用于受体后引起膜电位超极化可减少神经末阿片类药物作用于受体后引起膜电位超极化可减少神经末阿片类药物作用于受体后引起膜电位超极化可减少神经末阿片类药物作用于受体后引起膜电位超极化可减少神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P P物质等神经递物质等神经递物质等神经递物质等神经递质，阻断神经冲动的传递而产生镇痛等效应。质，阻断神经冲动的传递而产生镇痛等效应。质，阻断神经冲动的传递而产生镇痛等效应。质，阻断神经冲动的传递而产生镇痛等效应。外周神经有阿片受体；外周神经有阿片受体；外周神经有阿片受体；外周神经有阿片受体；与脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的受体结合，与脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的受体结合，与脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的受体结合，与脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的受体结合，抑制抑制抑制抑制 P P 物质的释放，阻止疼痛传入脑内；物质的释放，阻止疼痛传入脑内；物质的释放，阻止疼痛传入脑内；物质的释放，阻止疼痛传入脑内；作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。2021/3/292021/3/29星期一星期一7 7阿片类药物的分类阿片类药物的分类 按化学结构：吗啡类天然的阿片生物碱（吗啡、可待因）异喹啉类，罂粟碱，有平滑肌松弛作用2021/3/292021/3/29星期一星期一8 8分类按来源天然阿片类天然阿片类天然阿片类天然阿片类半合成衍生物半合成衍生物半合成衍生物半合成衍生物(如双氢可待因，二乙酰吗啡如双氢可待因，二乙酰吗啡如双氢可待因，二乙酰吗啡如双氢可待因，二乙酰吗啡)合成的阿片类镇痛药合成的阿片类镇痛药合成的阿片类镇痛药合成的阿片类镇痛药 又分为四类：又分为四类：又分为四类：又分为四类：苯丙吗啡烷类苯丙吗啡烷类苯丙吗啡烷类苯丙吗啡烷类 ，如哌替啶、芬太尼等；，如哌替啶、芬太尼等；，如哌替啶、芬太尼等；，如哌替啶、芬太尼等；吗啡喃类吗啡喃类吗啡喃类吗啡喃类 ，如左吗喃；，如左吗喃；，如左吗喃；，如左吗喃；苯异吗啡烷类苯异吗啡烷类苯异吗啡烷类苯异吗啡烷类 ，如喷他佐辛；，如喷他佐辛；，如喷他佐辛；，如喷他佐辛；二苯甲烷类二苯甲烷类二苯甲烷类二苯甲烷类 ，如美，如美，如美，如美沙沙沙沙酮。酮。酮。酮。2021/3/292021/3/29星期一星期一9 9受受 体体作作 用用1 1 脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌22呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性、脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉、脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大激素释放激素释放2021/3/292021/3/29星期一星期一1010分类按药理作用激动药(吗啡、芬太尼、哌替啶等)激动一拮抗药(喷他佐辛、纳布啡等)部分激动药(丁丙诺啡)拮抗药(纳洛酮等)2021/3/292021/3/29星期一星期一1111激动拮抗药又称部分激动药主要激动受体也激动受体对受体则有不同程度的拮抗作用这类药物通过这类药物通过这类药物通过这类药物通过 受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板天花板天花板天花板”效应，很少产生依赖性；通过效应，很少产生依赖性；通过效应，很少产生依赖性；通过效应，很少产生依赖性；通过 受体产生精神作用和幻受体产生精神作用和幻受体产生精神作用和幻受体产生精神作用和幻觉。根据激动觉。根据激动觉。根据激动觉。根据激动拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。2021/3/292021/3/29星期一星期一1212阿片类促效药（阿片类促效药（1）1、天然阿片生物碱:吗啡、可待因、阿片生物碱混合物(鸦片全碱；Pantopon)类似药:n n氢可酮氢可酮hydrocodonehydrocodonen n 氢吗啡酮氢吗啡酮 hydrormprphonehydrormprphonen n羟可酮羟可酮 oxycodoneoxycodonen n 羟吗啡酮羟吗啡酮 oxymorphoneoxymorphone2021/3/292021/3/29星期一星期一1313阿片类促效药（阿片类促效药（2）2.合成药物苯哌啶衍化物n n唛啶唛啶meperidine;Demerol,Pethidinemeperidine;Demerol,Pethidine吗啡南(morphinan)衍化物n n左啡诺左啡诺 LevorphanolLevorphanol二苯基庚烷衍化物n n美沙酮美沙酮 methadonemethadone丙氧芬丙氧芬2021/3/292021/3/29星期一星期一1414阿片促效阿片促效-拮抗药拮抗药吗啡南衍化物n n布托啡诺布托啡诺 butorphanolbutorphanol菲(phenanthrene)衍化物n n纳布啡纳布啡 nalbuphinenalbuphine本吗啡酮(benzomorphan)衍化物n n喷他佐辛喷他佐辛 pentazocinepentazocine去甲地巴因(oripavine)衍化物n n丁丙诺啡丁丙诺啡buprenorphinebuprenorphine2021/3/292021/3/29星期一星期一1515吗啡、哌替啶(Pethidine)为受体激动剂强啡肽为受体激动剂脑啡肽为受体激动剂喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(MixedAgonist-Antagonist)纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂2021/3/292021/3/29星期一星期一1616阿片类药物的常用等效剂量阿片类药物的常用等效剂量 单位单位单位单位(mg)(mg)肌内和皮下肌内和皮下口服口服硫酸吗啡硫酸吗啡101020-3020-30硫酸可待因硫酸可待因200200唛啶唛啶75-10075-100300300盐酸美沙酮盐酸美沙酮10102020盐酸丁丙诺啡盐酸丁丙诺啡0.3-0.40.3-0.4盐酸纳布啡盐酸纳布啡1010乳酸乳酸(盐酸盐酸)喷他佐辛喷他佐辛50-6050-601801802021/3/292021/3/29星期一星期一1717临床应用（临床应用（1）1 1、急性疼痛，中度到重度，全身应用时能改变对于、急性疼痛，中度到重度，全身应用时能改变对于、急性疼痛，中度到重度，全身应用时能改变对于、急性疼痛，中度到重度，全身应用时能改变对于疼痛的心理反应以及对疼痛的感知。对严重急性疼痛的心理反应以及对疼痛的感知。对严重急性疼痛的心理反应以及对疼痛的感知。对严重急性疼痛的心理反应以及对疼痛的感知。对严重急性疼痛疼痛疼痛疼痛(创伤，烧伤、手术创伤，烧伤、手术创伤，烧伤、手术创伤，烧伤、手术)的短期治疗有效，此时应的短期治疗有效，此时应的短期治疗有效，此时应的短期治疗有效，此时应足量用药，在疼痛复发前追加药物。足量用药，在疼痛复发前追加药物。足量用药，在疼痛复发前追加药物。足量用药，在疼痛复发前追加药物。2 2、慢性疼痛，轻中度应先用解热镇痛药，如果无效、慢性疼痛，轻中度应先用解热镇痛药，如果无效、慢性疼痛，轻中度应先用解热镇痛药，如果无效、慢性疼痛，轻中度应先用解热镇痛药，如果无效可以合用阿片类。非肿瘤引起的慢性疼痛，一般可以合用阿片类。非肿瘤引起的慢性疼痛，一般可以合用阿片类。非肿瘤引起的慢性疼痛，一般可以合用阿片类。非肿瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片类，但如果其他药物和方法都无效，则不用阿片类，但如果其他药物和方法都无效，则不用阿片类，但如果其他药物和方法都无效，则不用阿片类，但如果其他药物和方法都无效，则可以应用，甚至长期应用。可以应用，甚至长期应用。可以应用，甚至长期应用。可以应用，甚至长期应用。2021/3/292021/3/29星期一星期一1818临床应用（临床应用（2）3、神经病变性疼痛，可在压迫、手术、病毒感染(疱疹)或肿瘤所引起的感觉神经损伤后发生。疼痛的性质是灼痛和刺痛，这种疼痛对阿片类很少有反应。4、肿瘤疼痛，在三阶梯方案中弱阿片药在第二阶梯中应用，强阿片药在第三阶梯中应用。2021/3/292021/3/29星期一星期一1919不良反应和注意事项不良反应和注意事项呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、起立性低血压、尿潴留、多汗、瘙痒、镇静和精神混乱。2021/3/292021/3/29星期一星期一2020受受 体体作作 用用1 1 脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌22呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性、脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉、脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大激素释放激素释放2021/3/292021/3/29星期一星期一2121耐药和药物依赖（耐药和药物依赖（1）阿片类药物长期使用后可产生耐药性，因此当病人需要增加药量时，应判断是病情进展还是耐药。绝大多数病人用阿片类镇痛后，可以毫无困难地停药。大剂量用药后的减量方法，每日减少前一日用量的1/4。当剂量减少到10mg时(吗啡等效剂量)保持此剂量2天，即可停药。2021/3/292021/3/29星期一星期一2222耐药和药物依赖（耐药和药物依赖（2）易于发生心理依赖者情绪不稳定的人对影响心理药物(包括酒精)有依赖的人有情感性疾病的人对这些人要小心监护，但不应不用。2021/3/292021/3/29星期一星期一2323鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（1）鞘内和硬膜外应用阿片类药可产生较长时间的镇痛，而硬膜外方法用得最多。最常用的阿片类是无防腐剂的吗啡注射液。不同阿片类药物在起效时间、扩散节段和持续时间上是不同的。大多数亲脂性阿片类药的作用开始时间快、而扩散和持续时间则随其亲水性的增加而增加。2021/3/292021/3/29星期一星期一2424鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（2）吗啡是亲水性最强的阿片类之一，硬膜外注射5mg可使疼痛缓解24小时以上(国外资料)我们用于肿瘤疼痛时2mg可缓解6-30小时，平均16小时。鞘内吗啡0.5mg以下或硬膜外5mg以下很少引起呼吸抑制(国外资料)。与硬膜外吗啡有关的术后恶心呕吐可以用氟哌啶或东莨菪碱贴片使之减轻。鞘内吗啡扩散到脑干以上水平才会引起呼吸抑制和恶心呕吐，如经腰部硬膜外给药大约给药后10小时左右发生。2021/3/292021/3/29星期一星期一2525唛啶人工合成药，又称哌替丁、杜冷丁。唛啶人工合成药，又称哌替丁、杜冷丁。唛啶人工合成药，又称哌替丁、杜冷丁。唛啶人工合成药，又称哌替丁、杜冷丁。与吗啡相似，但无镇咳作用，也很少引起便秘，与吗啡相似，但无镇咳作用，也很少引起便秘，与吗啡相似，但无镇咳作用，也很少引起便秘，与吗啡相似，但无镇咳作用，也很少引起便秘，适于产科镇痛。适于产科镇痛。适于产科镇痛。适于产科镇痛。长期使用唛啶时，可有大量活性代射产物去甲唛长期使用唛啶时，可有大量活性代射产物去甲唛长期使用唛啶时，可有大量活性代射产物去甲唛长期使用唛啶时，可有大量活性代射产物去甲唛啶蓄积，后者是强力中枢神经兴奋剂，可引起颤啶蓄积，后者是强力中枢神经兴奋剂，可引起颤啶蓄积，后者是强力中枢神经兴奋剂，可引起颤啶蓄积，后者是强力中枢神经兴奋剂，可引起颤搐、震颤、痛性多灶性肌阵挛以及癫痫大发作。搐、震颤、痛性多灶性肌阵挛以及癫痫大发作。搐、震颤、痛性多灶性肌阵挛以及癫痫大发作。搐、震颤、痛性多灶性肌阵挛以及癫痫大发作。纳洛酮可以促使这种发作。如有先兆，应停药，纳洛酮可以促使这种发作。如有先兆，应停药，纳洛酮可以促使这种发作。如有先兆，应停药，纳洛酮可以促使这种发作。如有先兆，应停药，改用其他阿片类，可给安定拮抗。改用其他阿片类，可给安定拮抗。改用其他阿片类，可给安定拮抗。改用其他阿片类，可给安定拮抗。2021/3/292021/3/29星期一星期一2626盐酸美沙酮盐酸美沙酮又译美散痛。药理作用性质与吗啡相似，但口服与注射同样有效。能够防止或缓解吗啡样药物引起的戒断症状。本身的戒断症状较轻、易于治疗。可用于术后和肿瘤疼痛。2021/3/292021/3/29星期一星期一2727乳酸喷他佐辛镇痛新乳酸喷他佐辛镇痛新 是第一个有市售的是第一个有市售的促效促效-拮抗药。拮抗药。它是它是和和受体促效剂受体促效剂对对受体有弱拮抗作用受体有弱拮抗作用可用于中度疼痛和产科镇痛可用于中度疼痛和产科镇痛毒性作用是发音困难，妄想和幻觉。毒性作用是发音困难，妄想和幻觉。2021/3/292021/3/29星期一星期一2828 盐酸纳布啡化学上与羟吗啡酮及纳洛酮有关。盐酸纳布啡化学上与羟吗啡酮及纳洛酮有关。盐酸纳布啡化学上与羟吗啡酮及纳洛酮有关。盐酸纳布啡化学上与羟吗啡酮及纳洛酮有关。它兼有促效药和拮抗药的性质。它兼有促效药和拮抗药的性质。它兼有促效药和拮抗药的性质。它兼有促效药和拮抗药的性质。非胃肠道用纳布啡的镇痛效能大约是吗啡的非胃肠道用纳布啡的镇痛效能大约是吗啡的非胃肠道用纳布啡的镇痛效能大约是吗啡的非胃肠道用纳布啡的镇痛效能大约是吗啡的0.5-0.90.5-0.9。镇痛作用有高限，即使静脉用药超过镇痛作用有高限，即使静脉用药超过镇痛作用有高限，即使静脉用药超过镇痛作用有高限，即使静脉用药超过0.4mg/kg0.4mg/kg，也不增，也不增，也不增，也不增加效果。静注加效果。静注加效果。静注加效果。静注2 2分钟起效，肌注或皮下注射则为分钟起效，肌注或皮下注射则为分钟起效，肌注或皮下注射则为分钟起效，肌注或皮下注射则为1515分钟。分钟。分钟。分钟。作用持续作用持续作用持续作用持续3-63-6小时。小时。小时。小时。可用于中重度疼痛，术后和肿瘤疼痛时，可经硬膜外给药，可用于中重度疼痛，术后和肿瘤疼痛时，可经硬膜外给药，可用于中重度疼痛，术后和肿瘤疼痛时，可经硬膜外给药，可用于中重度疼痛，术后和肿瘤疼痛时，可经硬膜外给药，其效果大约也是吗啡的其效果大约也是吗啡的其效果大约也是吗啡的其效果大约也是吗啡的0.5-0.90.5-0.9。纳布啡的不良反应和吗啡。纳布啡的不良反应和吗啡。纳布啡的不良反应和吗啡。纳布啡的不良反应和吗啡相似，最常见是镇静。相似，最常见是镇静。相似，最常见是镇静。相似，最常见是镇静。在美国该药未归入控制使用条例中，它引起滥用倾向较小。在美国该药未归入控制使用条例中，它引起滥用倾向较小。在美国该药未归入控制使用条例中，它引起滥用倾向较小。在美国该药未归入控制使用条例中，它引起滥用倾向较小。2021/3/292021/3/29星期一星期一2929芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼FentanylCitrateFentanylCitrate镇痛强度是吗啡的镇痛强度是吗啡的50-10050-100倍，时间是吗啡的倍，时间是吗啡的1/31/3。其脂溶性大，从中枢神经系统向外再分布。其脂溶性大，从中枢神经系统向外再分布。芬太尼所需的剂量随年龄而减少，可能与中枢神芬太尼所需的剂量随年龄而减少，可能与中枢神经的敏感性增高有关，或者可能是芬太尼的分布经的敏感性增高有关，或者可能是芬太尼的分布容积减少而使其初始血浓度增高。容积减少而使其初始血浓度增高。不良反应主要不良反应主要是骨骼肌张力增加，呼吸抑制和心博缓。是骨骼肌张力增加，呼吸抑制和心博缓。2021/3/292021/3/29星期一星期一3030经皮敷贴剂经皮敷贴剂 芬太尼的理化特性非常适用作经皮敷贴剂，芬太尼的分子量、亲脂性和强度足以使该药透过皮肤发挥其药理作用，在动物和临床研究中发现其对皮肤的刺激性轻微。而吗啡的亲脂性和强度均不能满足经皮给药的要求。2021/3/292021/3/29星期一星期一3131Durogesic是一种芬太尼经皮敷贴剂，由4层结构组成，设计的要求能持续释放芬太尼进入血液循环达72h。其背层是保护层可防止芬太尼外漏；该层下方贮存芬太尼凝胶可供3d使用；期内层由特殊的膜组成，能控制释放芬太尼，以决定芬太尼经皮的速度；最内层为敷贴层，由医用矽制成，可使Durogesic牢固地敷贴于皮肤上，并能经皮给首次量芬太尼。2021/3/292021/3/29星期一星期一3232Durogesic含芬太尼，其经皮进入人血循环的途径，即芬太尼透过皮肤角质层、表皮，而弥散至真皮，最后进入血循环。按芬太尼释放的速率，Durogesic可分为4种规格，即25、50、75和100g/h。但释放速率不稳定。2021/3/292021/3/29星期一星期一3333盐酸羟考酮（盐酸羟考酮（oxycodone hydrocloride）奥施康定和泰勒宁泰勒宁药物成分盐酸羟考酮（oxycodonehydrocloride）5毫克对乙酰氨基酚（acetaminophen）500毫克2021/3/292021/3/29星期一星期一3434临床药理学泰勒宁是具有中枢神经止痛作用的羟考酮和周围神经止痛作用的对乙酰氨基酚组成的复方胶囊。药物依赖性实验研究证明，羟考酮是吗啡结构改造后所得到的镇痛作用强，成瘾性最弱的理想药物。采用0-10数字疼痛强度分级法，综合临床研究证明，泰勒宁的止痛作用包括了缓释吗啡的止痛作用，处于5-8级，作用范围更宽。血浆半衰期为5h，为吗啡的一倍。2021/3/292021/3/29星期一星期一3535泰勒宁镇痛作用范围由中等程度到剧烈疼痛，比由可待因和对乙酰氨基酚组方的氨酚待因作用强，也比曲马多作用强，适用于“疼痛三阶梯”治疗法二、三阶梯使用。泰勒宁可以代替吗啡片剂使用，精神类管理，处方用药，特别是急救创伤、烧伤、扭挫伤，比麻醉药品管制下的吗啡，易得易用，泰勒宁（Tylox）是目前美国市场上占有很大份额的镇痛药。2021/3/292021/3/29星期一星期一3636治疗适应症泰勒宁适用于术后痛、创伤痛、烧伤痛、关节痛、神经痛、牙痛、头痛，缓解由扭挫伤、骨折、椎骨间盘移位等各种原因引起的中度和重度急慢性疼痛，特别是手术后疼痛，癌痛等。2021/3/292021/3/29星期一星期一3737镇痛效果临床验证用于骨科术后镇痛，泰勒宁只服用一日：1粒/3次/日，中度以上疼痛缓解率达100%。受试者60例，泰勒宁（羟考酮+对乙酰氨基酚）30例，泰诺因（可待因+对乙酰氨基酚）30例。每4小时服药一次，每次一粒，日服3次，连续观察12小时。服药后0.5小时起至12小时个时间点，泰勒宁组疼痛强度差（PID）均高于泰诺因组，存在明显的统计学差异（P0.001），全天镇痛效果也有明显差异（P0.001）。2021/3/292021/3/29星期一星期一3838用于妇科、骨科术后镇痛，泰勒宁只服用1次：1粒/次，中度以上疼痛缓解率达59.3%-85.2%。受试者为妇科（17例）与骨科（10例）术后镇痛，服药1次，每次1粒，连续观察6小时。用药后2-4小时，镇痛强度最高，5小时后开始下降。2021/3/292021/3/29星期一星期一3939用于晚期癌症患者镇痛，泰勒宁服用一周：3-6粒/日，总有效率达100%。受试者为晚期癌症患者，共15例，服药一周，连续观察7日。在日剂量3粒的情况下，服药一日后总有效率可达57.1%，四日后达100%。在日剂量6粒的情况下，服药一日后，总有效率达100%。2021/3/292021/3/29星期一星期一4040泰勒宁临床试验与镇痛有效率分析结论镇痛强度：泰勒宁为中等强度镇痛药，对于各种手术后以及晚期癌症引起的中度或重度急慢性疼痛具有良好的镇痛效果，有效率达100%。使用剂量：术后镇痛每次1-2粒，每间隔4-6h重复服药一次，用于癌症慢性疼痛每24h服3-6粒，分三次服用。2021/3/292021/3/29星期一星期一4141药物动力学生物利用度研究表明，口服泰勒宁吸收快，羟考酮血浆浓度2小时达到高峰，半衰期为2-3小时。对乙酰氨基酚约65分钟达到高峰，半衰期为1-4小时。6小时后，血浆浓度依然保留19%和16%，主要有肝脏代谢，尿中排出。2021/3/292021/3/29星期一星期一4242药物依赖性研究经北京医科大学中国药物依赖性研究所实验证明，泰勒宁胶囊在相应临床推荐日剂量下使用，不会出现身体依赖性。在滥用泰勒宁的情况下（如3倍或5倍临床推荐日剂量），可能会出现一定的身体依赖性。但受对乙酰氨基酚剂量的限制，服用3-5倍泰勒宁不可能，因此不会出现依赖性。2021/3/292021/3/29星期一星期一4343禁忌症泰勒宁（羟考酮和对乙酰氨基酚胶囊）不应使用于对其任何成分过敏的患者，对于肝功能不全以及甲状腺机能严重减退、阿狄森症和前列腺肥大、尿道狭窄者慎用。2021/3/292021/3/29星期一星期一4444安全性安全性 经北京医科大学第一临床等4所医院对47例泰勒宁单次服药用于手术后疼痛和15例泰勒宁服用一周用于癌症疼痛的临床验证，不良反应主要有头晕、嗜睡、胃不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹等，发生率很低，一般无严重不良反应。2021/3/292021/3/29星期一星期一4545药物及其他相互作用病人服用泰勒宁的同时服用其他麻醉药，如一般的麻醉药、酚噻嗪、安定腰、镇静催眠药或其他中枢神经系统抑制药（包括酒精）可能会出现加重中枢神经系统抑制，如果要考虑结合治疗，其中一种或两种药的量应减少一些。抗胆碱能药（副交感神经阻滞药）和羟考酮不可同时使用。2021/3/292021/3/29星期一星期一4646剂量和用药方法剂量和用药方法 n n泰勒宁卫口服剂型，成人剂量为疼痛时每泰勒宁卫口服剂型，成人剂量为疼痛时每6 6小小时服用时服用1 1粒，术后疼痛为每次服粒，术后疼痛为每次服1-21-2粒，每间隔粒，每间隔4-64-6小时重复服药一次，用于癌症慢性疼痛为每小时重复服药一次，用于癌症慢性疼痛为每2424小时服小时服3-63-6里，分里，分3 3次服用。次服用。贮存在室温（15-30摄氏度）条件下防潮保存。根据药典规定，保存于密封、避光容器，有效期为3年。2021/3/292021/3/29星期一星期一4747丁丙诺啡丁丙诺啡对和K受体有部分促效作用，对受体有拮抗性。效力比吗啡强20-30倍，作用时间达6小时，是由于与阿片受体分离的慢。用于手术、肿瘤和分娩疼痛，可长期用于慢性疼痛。国内该药刚开始应用盐酸丁丙诺啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）2021/3/292021/3/29星期一星期一4848作用和用途丁丙诺啡是鸦片类生物碱蒂巴因（thebaine）的衍化物。丁丙诺啡对三种阿片受体亚型、和结合部位都有亲和力。体外结合试验，丁丙诺啡对他们的亲和力基本相似，但在体结合试验，对他们的选择性不完全相同，对和受体的识别部位亲和力基本相似，而对受体部位亲和力相对较小，比阿片受体亲和力大约低4-20倍。2021/3/292021/3/29星期一星期一4949小剂量的丁丙诺啡对受体部位有较高的选择性和内在活性，大剂量对受体亲和力有选择性但内在活性较低。即既对和受体有部分促效作用，又对受体有拮抗性质。2021/3/292021/3/29星期一星期一5050丁丙诺啡在多种动物镇痛模型显示较强的镇痛活性，作用强度比吗啡强数十倍至上百倍。由于其是亲脂性化合物，注射或舌下含化起效快。在一定剂量范围内，镇痛作用有量效关系。若剂量进一步增加，镇痛作用不仅不增加反而减弱。整个量效关系曲线呈倒U型。2021/3/292021/3/29星期一星期一5151丁丙诺啡对人的镇痛作用是吗啡的25-40倍（也有说20-30倍），肌注0.3mg的丁丙诺啡于10mg的吗啡具有同等的镇痛药效。丁丙诺啡0.15mg与杜冷丁50mg等效。舌下含化0.2-0.4mg丁丙诺啡含片能有效解除中度至中度的疼痛。它的作用时间可达6小时，长于吗啡、喷他佐辛和麦啶。2021/3/292021/3/29星期一星期一5252作用时间长的原因是由于与鸦片受体分离得慢，而不是由于从血清中清除得慢。丁丙诺啡与阿片受体相互作用的动力学过程比较缓慢，尤其是解离速度很慢。丁丙诺啡一旦与受体结合就不容易解离而维持较长时间的药理作用。在含有阿片受体的平滑肌制备上，丁丙诺啡一旦对电刺激平滑肌的收缩产生抑制效应就难以被阿片受体拮抗和用洗脱的方法翻转，表明其与阿片受体相互作用存在不可逆性。2021/3/292021/3/29星期一星期一5353从整体药效拮抗试验也可看出，丁丙诺啡与受体结合后难解离的动力学特征。当阿片受体拮抗基狄普诺啡（dipernorphine）与丁丙诺啡同时用药就能对抗丁丙诺啡的镇痛作用，若先用丁丙诺啡，30min后给狄普诺啡，则需要10倍剂量的狄普诺啡才能对抗丁丙诺啡的镇痛达到前述相同的程度。丁丙诺啡的受体结合特征决定了其镇痛作用持续时间较长。临床上一般6-8h以上，若手术中用了丁丙诺啡，其镇痛作用可持续10h。2021/3/292021/3/29星期一星期一5454肌肉注射后，镇痛作用在15分钟内开始出现，静脉注射时作用出现更快。在许多临床试验以及临床应用中，丁丙诺啡能缓解中度到重度的与外科手术（例如腹部、胸部、骨科、子宫手术）、癌、神经痛、分娩、肾绞痛和心肌梗塞有关的疼痛。当该药用于治疗慢性疼痛几个月后，药效可因疼痛的性质而产生不同变化，但并不产生镇痛效能的耐药性。2021/3/292021/3/29星期一星期一5555丁丙诺啡可经啡肠胃道途径（静脉内、肌肉、皮下）使用。该药可经肝脏大量地首过代谢，因此口服无效。为避免此类情况，可以改为舌下用药，但这类制剂在美国尚无供应。该药亦可硬膜外应用，但此途径不可用于长期使用鸦片类药的病人，因未能引起严重的低血压（Christensen和Anderson，1982）。2021/3/292021/3/29星期一星期一5656该药对心血管的作用，在等效镇痛剂量时相似于吗啡。已观察到心律和收缩压轻度降低，但舒张压无变化或很少变化。心脏收缩力不受影响。丁丙诺啡已用于少数心肌梗塞病人以缓解疼痛，未见对血液动力学的显著临床影响；然而还需进一步研究，以确定丁丙诺啡在这种情况下的有用性。2021/3/292021/3/29星期一星期一5757阿片受体的拮抗活性低于镇痛剂量的丁丙诺啡能对抗完全激动剂的镇痛作用。这种效应与阿片拮抗剂纳曲酮的拮抗活性相当。对催乳素分泌的作用丁丙诺啡用药者，血浆催乳激素水平也有增高，但其不超过正常人的范围，所以，用丁丙诺啡对阿片和可卡因依赖者进行维持治疗，将降低肌体免疫功能的损伤，减少疾病传染和HIV感染的危险性。2021/3/292021/3/29星期一星期一5858不良作用和注意事项一般说，丁丙诺啡的不良反应类似于其他鸦片类镇痛药。最常见的是昏沉思睡（50-85%），且在用药后第一个小时最明显。恶心和呕吐的发生率为10-20%。其他反应有便秘、多汗、头晕、口干、瞳孔缩小、心动徐缓和低血压。2021/3/292021/3/29星期一星期一5959来自生产产家的材料认为丁丙诺啡连续长期给药，可使机体对其某些作用如镇痛、便秘等产生耐受性。所以长期应用没有发生严重的便秘。2021/3/292021/3/29星期一星期一6060来自生产厂家的材料认为丁丙诺啡有较弱的呼吸抑制效应，且与吗啡等阿片受体激动剂的呼吸抑制作用有重要区别。一是丁丙诺啡对Po2和Pco2的影响比吗啡轻，也比芬太尼和杜冷丁小；二是有升限效应（ceilingeffect），肌注0.3或0.6mg出现轻度的呼吸抑制；三是高剂量丁丙诺啡的呼吸抑制发作慢，持续时间比吗啡短。2021/3/292021/3/29星期一星期一6161而美国医学会的参考书指出同其他鸦片类镇痛药一样，丁丙诺啡可产生于等效镇痛剂量吗啡相似的呼吸抑制，但开始时间晚，持续时间长。在成人，最大的呼吸抑制可在肌肉注射0.3mg-0.6mg后引起。静脉内注射即使剂量大到7mg，也未曾报告有严重的呼吸抑制。2021/3/292021/3/29星期一星期一6262也许由于丁丙诺啡和鸦片受体分离缓慢，因而需要大剂量（10mg）纳洛酮才能使其产生的呼吸抑制作用逆转；逆转不会立即出现，但看来能缩短作用的持续时间（Gal，1989）。呼吸刺激药多沙普仑（doxapram）据报告可逆转呼吸减弱，然而，更好的处理方法是使用机械通气。如同其他鸦片类药一样，丁丙诺啡用于正在接受其他中枢神经抑制要的病人和头部外伤或呼吸疾病的病人时，应该谨慎，除非已备有机械呼吸支持。2021/3/292021/3/29星期一星期一6363该药基本上没有发音困难和致幻作用。该药物被列为FDA妊娠分类C。2021/3/292021/3/29星期一星期一6464药物依赖倾向为确定丁丙诺啡的药物依赖倾向而进行的研究结果显示，它的滥用倾向在动物和人都是低的，可能比可待因或丙氧芬更低。有研究认为丁丙诺啡不像阿片激动剂，停止用药后不产生严重的戒断症状和稽延性症状，只出现中度的发展缓慢的戒断症状。在对先前成瘾者的研究中，丁丙诺啡单次或长期使用可产生典型的吗啡样效应。2021/3/292021/3/29星期一星期一6565长期使用丁丙诺啡后所产生的戒断症状，其严重程度低于吗啡，而类似于可待因、丙氧芬、烯丙吗啡（nalorphine）、喷他佐辛和布托啡诺。戒断症状逐渐发生，14-15日时尚不到最大程度。2021/3/292021/3/29星期一星期一6666丁丙诺啡可阻断大剂量吗啡的效应约达30小时。基于这一发现，提示该镇痛药可能用于麻醉剂成瘾的维持治疗（Jasinski等，1978）。丁丙诺啡可抑制海洛因或其他鸦片类成瘾者的自行用药，但它对海洛因药物依赖的维持治疗是否有效，仍要进一步的研究才能确定（Mello和Mendelson，1980；Kosten和Kleber，1988）。2021/3/292021/3/29星期一星期一6767美国的一项售后监视研究，未发现其有药物依赖和滥用（Harcus等，1979），但在西欧曾有舌下片（在美国尚无供应）引起药瘾发作的记载。其成瘾倾向在广泛应用后可更好地进行评价。丁丙诺啡应和其他鸦片类药物一样受到处方管理。2021/3/292021/3/29星期一星期一6868来自生产厂家的材料认为丁丙诺啡在吗啡依赖动物有催促戒断反应的作用。丁丙诺啡的这种催促戒断性质与给药时间有关，当末次用吗啡4h内给予丁丙诺啡，其发挥竞争性拮抗吗啡的作用，猴出现戒断反应；若末次用吗啡8h后或临近出现戒断症状时给丁丙诺啡，则丁丙诺啡表现为替代作用，抑制吗啡的戒断反应。所以，临床上从海洛因和低剂量美沙酮过渡到丁丙诺啡，对依赖者是安全的和容易接受的。2021/3/292021/3/29星期一星期一6969丁丙诺啡被列为控制使用药物调理的第V类。2021/3/292021/3/29星期一星期一7070药代动力学丁丙诺啡肌肉注射后很快吸收。2-5分钟后出现血浆浓度峰值，5分钟后，浓度相同于静脉注射。肌肉注射后，丁丙诺啡主要以不变形式从粪便排出（68%），少量以不变形式和去烷基衍化物相结合从尿排出（27%）。2021/3/292021/3/29星期一星期一7171舌下用药时，吸收变化不定且延迟，血液中峰值大约3小时（范围为90-360分钟）出现，吸收于5小时内基本完成。15-45分钟内达到镇痛。看来在血浆浓度和药理作用之间并无直接关系。舌下用药后的生物利用度约为50%，口服后约为16%。该药高度结合于蛋白（约96%）。2021/3/292021/3/29星期一星期一7272来自生产厂家的材料指出丁丙诺啡是高亲脂性的物质，吸收后很容易分布到组织中。消除相非常缓慢。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.15min，生物利用度好（40%-90%）；舌下含化吸收较慢，Tman=200min，生物利用度为55%（15%-94%）。口服吸收期间，肠和肝就对其进行代谢，生物利用度很低，没有应用价值。2021/3/292021/3/29星期一星期一7373舌下含化是方便有效的途径，更适合于长期维持治疗。静脉注射后，丁丙诺啡的稳定状态分布容积为187.835.3L，血浆清除率为127588.9ml/min，清除半衰期接近5小时（Bullingham等，1983）。肾功能衰竭并不影响静脉注射丁丙诺啡的动力学（McQuay等，1986）。2021/3/292021/3/29星期一星期一7474剂量和制剂该药只推荐使用于无赖药性、无身体依赖的病人。肌内、静脉内（缓慢）：成人，0.3-0.6mg，需要时每6-8小时1次。13岁以下儿童的剂量尚未确定。Buprenex(NorwichEaton)溶液0.3mg/ml，每支1ml.2021/3/292021/3/29星期一星期一7575舌下用药，口服：这类制剂在美国尚无商品供应。成人慢性疼痛的常用舌下剂量为0.4mg，每日3次，相应的口服剂量为1-2mg（McQuay等，1986）。2021/3/292021/3/29星期一星期一7676总之，丁丙诺啡具有激动拮抗活性，镇痛强度大，作用时间长，呼吸抑制、便秘及其它副作用轻，依赖性潜力低；是临床用于疼痛治疗和阿片依赖脱毒治疗的有效、安全的药物。2021