替格瑞洛PKPD研究.pptx

安立泽安立泽临床研究数据分享临床研究数据分享替格瑞洛替格瑞洛 PK/PD D5130C00086 研究方案简介研究方案简介内内 容容研究简介研究简介l研究题目l研究设计l研究目的l研究人群l研究期间的限制l合并用药和研究后的治疗l早期退出标准研究题目研究题目一一项开放性、开放性、单中心、随机、中心、随机、IV期研究，在中国期研究，在中国稳定性冠心病患者中定性冠心病患者中评估估单剂量和多量和多剂量量 45mg、60mg及及 90 mg替格瑞洛的替格瑞洛的药代代动力学、力学、药效学效学和安全性和安全性研究研究设计（1）随访（末次用药随访（末次用药2-5日后，第日后，第9日至第日至第12日日）第第1日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药60 mg第第3-6日：日：替格瑞洛替格瑞洛60 mg每日两次每日两次第第7日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药60 mg第第8日：日：离开离开CPU第第1日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药45 mg第第3-6日：日：替格瑞洛替格瑞洛45 mg每日两次每日两次第第7日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药45 mg第第8日：离开日：离开CPU第第1日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药90 mg第第3-6日：日：替格瑞洛替格瑞洛90 mg每日两次每日两次第第7日：日：上午替格瑞上午替格瑞洛单剂量给药洛单剂量给药90 mg第第8日：日：离开离开CPU治疗组治疗组B治疗组治疗组A治疗组治疗组C筛选（第筛选（第-21日至第日至第-3日）日）进入进入CPU（第（第-2日）日）治疗分配治疗分配（第（第-1日）日）访视访视1访视访视2访视访视3 研究研究设计（2）在接受研究第在接受研究第1 1 日第日第1 1次研究药物给药之前，患者将接受次研究药物给药之前，患者将接受为期为期1919日的筛选评估。患者将于第日的筛选评估。患者将于第-2-2 日日进入研究中心进入研究中心，一直在研究一直在研究中心中心直至第直至第7 7日研究程序结束；患者将于第日研究程序结束；患者将于第8 8日日出院。此外，患者在末次用药出院。此外，患者在末次用药2-5 2-5 日后需返回日后需返回CPUCPU接受随接受随访访视。每例患者参与研究（包括筛选期）持续约访访视。每例患者参与研究（包括筛选期）持续约3333日日。约约36 36 例稳定性冠心病患者将参与研究，例稳定性冠心病患者将参与研究，1212例患者将各自例患者将各自随机分配至随机分配至3 3个治疗组（治疗组个治疗组（治疗组A A、治疗组、治疗组B B及治疗组及治疗组C C）。）。患者将接受替格瑞洛治疗，第患者将接受替格瑞洛治疗，第1 1日单剂量、接下来日单剂量、接下来4 4日（第日（第3 3至至6 6日）每日两次、第日）每日两次、第7 7日单剂量。第日单剂量。第2 2 日，不给予患者日，不给予患者任何治疗，但会采集患者的血液样本。任何治疗，但会采集患者的血液样本。主要研究目的主要研究目的本研究的主要目的，旨在明确单剂量和多剂量替格瑞洛本研究的主要目的，旨在明确单剂量和多剂量替格瑞洛（45mg45mg、60mg60mg及及90 mg90 mg）在长期接受低剂量）在长期接受低剂量ASAASA治疗（治疗（75-75-100mg/100mg/日）的中国稳定性冠心病患者中抑制血小板聚集日）的中国稳定性冠心病患者中抑制血小板聚集（IPAIPA）的特性。）的特性。次要研究目的次要研究目的明确单剂量和多剂量（明确单剂量和多剂量（45mg45mg、60mg60mg及及90 mg90 mg）替格瑞洛在）替格瑞洛在长期接受低剂量长期接受低剂量ASAASA的中国稳定性冠心病患者中的的中国稳定性冠心病患者中的P2Y12P2Y12反反应单位（应单位（PRUPRU）（通过）（通过VerifyNowVerifyNow测得）特性。测得）特性。明确单剂量和多剂量（明确单剂量和多剂量（45mg45mg、60mg60mg及及90 mg90 mg）替格瑞洛在）替格瑞洛在长期接受低剂量长期接受低剂量ASAASA治疗的中国稳定性冠心病患者中的治疗的中国稳定性冠心病患者中的PKPK。评估替格瑞洛在长期接受低剂量评估替格瑞洛在长期接受低剂量ASAASA治疗的中国稳定性冠治疗的中国稳定性冠心病患者中的安全性。心病患者中的安全性。研究人群（研究人群（1 1）n主要入组标准主要入组标准1 1）在任何研究特定程序开始之前，患者必须提供已签字和签署日期的书面知在任何研究特定程序开始之前，患者必须提供已签字和签署日期的书面知情同意书。情同意书。2 2）中国（由中国法规定义的）女性或男性患者，年龄中国（由中国法规定义的）女性或男性患者，年龄1818岁，其静脉适合插岁，其静脉适合插管或重复静脉穿刺。管或重复静脉穿刺。3 3）证实有稳定性冠心病（证实有稳定性冠心病（CHDCHD），符合以下所有条件，且服用），符合以下所有条件，且服用ASA75ASA75 100mg 100mg 每日进行治疗的患者：每日进行治疗的患者：根据根据20072007年发表的中国心脏病学会年发表的中国心脏病学会指南，经诊断为稳定性心绞痛，且根据加拿大心血管学会心绞痛分级，心指南，经诊断为稳定性心绞痛，且根据加拿大心血管学会心绞痛分级，心绞痛的严重程度可划分为绞痛的严重程度可划分为I I级和级和IIII级的患者。级的患者。4 4）女性患者必须满足下列条件：女性患者必须满足下列条件：绝经后定义为在所有外源性激素治疗停止后至少绝经后定义为在所有外源性激素治疗停止后至少1212个月无月经，卵泡刺激个月无月经，卵泡刺激素（素（FSHFSH）水平在实验室定义的绝经后范围内。）水平在实验室定义的绝经后范围内。有接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（除输卵管结扎有接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（除输卵管结扎术外）等不可逆性绝育手术的文件记录。术外）等不可逆性绝育手术的文件记录。育龄女性尿妊娠试验必须为阴性。育龄女性尿妊娠试验必须为阴性。研究人群（研究人群（2 2）主要排除标准：主要排除标准：1 1）有口服抗凝血剂的任何指征（如，房颤、二尖瓣狭窄或植入人工心脏瓣有口服抗凝血剂的任何指征（如，房颤、二尖瓣狭窄或植入人工心脏瓣膜）或进行双联抗血小板治疗（如，氯吡格雷、普拉格雷或膜）或进行双联抗血小板治疗（如，氯吡格雷、普拉格雷或ASAASA）。同时）。同时长期接受剂量大于长期接受剂量大于100 mg/100 mg/日的日的ASAASA治疗。治疗。2 2）在初次研究药物给药前在初次研究药物给药前1414日内及研究治疗期间，合并使用强效日内及研究治疗期间，合并使用强效CYP3A CYP3A 受受体抑制剂、体抑制剂、CYP3ACYP3A底物（治疗指数较窄）或强效底物（治疗指数较窄）或强效CYP3ACYP3A诱导剂：诱导剂：强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素、强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素、萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。治疗指数较窄的底物：治疗指数较窄的底物：环孢霉素和奎尼丁。环孢霉素和奎尼丁。强效诱导剂：利福平、苯妥英及卡马西平。强效诱导剂：利福平、苯妥英及卡马西平。洛伐他汀或辛伐他汀的给药剂量洛伐他汀或辛伐他汀的给药剂量 40mg/40mg/日。日。研究人群（研究人群（3 3）3）出血风险增加，包括：出血风险增加，包括：近期（初次研究药物给药前近期（初次研究药物给药前3030日内）胃肠道出血日内）胃肠道出血 颅内、眼内、腹膜后或脊髓部位的任何出血史颅内、眼内、腹膜后或脊髓部位的任何出血史近期（初次研究药物给药前近期（初次研究药物给药前3030日内）严重外伤日内）严重外伤持续的不能控制的高血压（收缩压持续的不能控制的高血压（收缩压SBP 180 mmHg SBP 180 mmHg 或舒张压或舒张压 DBP DBP 100 mmHg100 mmHg）可增加出血风险的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（可增加出血风险的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（von von WillebrandsWillebrands）筛选期无法停止的必须的非甾体类抗炎药（筛选期无法停止的必须的非甾体类抗炎药（NSAIDNSAID）的合并治疗。）的合并治疗。（如果目前正在服用，（如果目前正在服用，NSAIDNSAID的洗脱期至少持续的洗脱期至少持续7 7日或日或5 5个半衰期，以个半衰期，以较长时间为准。）较长时间为准。）患者在筛选期患者在筛选期3030日内服用过任何口服的或经肠外给药的抗凝血剂，包日内服用过任何口服的或经肠外给药的抗凝血剂，包括低分子量肝素。括低分子量肝素。血小板计数小于血小板计数小于100,000 mm3100,000 mm3或血红蛋白或血红蛋白 10 g/dL 10 g/dL研究人群（研究人群（4 4）4）有不能给予有不能给予ASAASA或替格瑞洛治疗的禁忌症或其他原因（如，对药物过敏，或替格瑞洛治疗的禁忌症或其他原因（如，对药物过敏，活动性出血、给药活动性出血、给药3030日内行重大手术、任何出血倾向日内行重大手术、任何出血倾向 凝血缺陷凝血缺陷，急，急/慢慢性肝病等）性肝病等）5 5）既往既往1 1年有过药物成瘾史或酗酒史。年有过药物成瘾史或酗酒史。6 6）药物滥用尿检筛选结果呈阳性药物滥用尿检筛选结果呈阳性7 7）酗酒筛查阳性（通过呼气酒精检测）酗酒筛查阳性（通过呼气酒精检测）8 8）现时吸烟者，然而，若目前吸烟数量现时吸烟者，然而，若目前吸烟数量5500 mL 500 mL 1212）研究期间，计划行血管重建（如研究期间，计划行血管重建（如PCIPCI和和CABGCABG）的患者）的患者1313）既往既往3030日内患有任何急日内患有任何急/慢性非稳定性疾病，或研究者认为可能导致患慢性非稳定性疾病，或研究者认为可能导致患者出现风险或影响研究结果的状况（如活动性癌症、不依从性风险及失访者出现风险或影响研究结果的状况（如活动性癌症、不依从性风险及失访的风险）的风险）1414）中度或重度肝功能不全史中度或重度肝功能不全史1515）研究者认为可能有心动过缓风险或研究者认为可能有心动过缓风险或HR50HR50的患者。的患者。1616）参与本次研究计划和实施参与本次研究计划和实施(适用于阿斯利康或其委托的工作人员或研究适用于阿斯利康或其委托的工作人员或研究中心工作人员中心工作人员)1717）目前研究中既往入选或进行过治疗随机化。目前研究中既往入选或进行过治疗随机化。1818）筛选期前筛选期前1212个月内患个月内患ACSACS或行过支架植入术的患者或行过支架植入术的患者1919）根据世界卫生组织根据世界卫生组织(WHO)(WHO)危险分层危险分层2 2、3 3、及、及4 4类的疑似类的疑似/证实的感染。证实的感染。2020）目前服用噻氯匹定或西洛他唑目前服用噻氯匹定或西洛他唑2121）对对ASAASA、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛耐受不良或过敏史、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛耐受不良或过敏史2222）研究者判定体格检查结果或实验室检查值存在具有临床意义的偏差研究者判定体格检查结果或实验室检查值存在具有临床意义的偏差2323）血清学检查（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎血清学检查（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎IgGIgG、HIV AbHIV Ab）阳性）阳性2424）担忧患者不能遵守研究程序或随访。担忧患者不能遵守研究程序或随访。研究人群（研究人群（5 5）研究流程研究流程评估评估/研究活动研究活动访视访视1访视访视2访视访视3筛选筛选第第-21至至-3日日研究日研究日随访随访-2-112345678末次用药后末次用药后2-5日日11知情同意X1入选/排除标准XX入CPUX相关病史与手术史XX人口统计学X生命体征（血压和脉搏）XXXXXXXXXX体格检查2XXX体重和身高X尿液药物滥用筛选 3XX呼气酒精检测 XX安全性实验室血液学X4X4X血液化学尿液分析血清学检查（乙型肝炎表面抗原；抗HCV IgG；HIV）X凝血试验（PT、TT及aPTT）X12-导联心电图检查X超声心动图X24小时动态心动图5妊娠试验6 XXFSH7（女性）X随机筛选X用于IPA和P2Y12评估的血液样本8XXXX PK血液样本8XXXX研究用药给药（IP）9XXXXXX依从性/药物核算/XXXXXX不良事件监测X10X10X10合并用药离开CPUXPK PDPK PD样本采集时间表样本采集时间表评估评估研究第研究第1日日第第2日日第第3日日研究第研究第7日日 PK分析所需样本0、0.5、1、2、3、6和12小时24小时和36小时48小时0、0.5、1、2、3、6、12 小时 IPA 和P2Y12（由VerifyNow测得）分析所需样本0、0.5、1、2、3、6和12小时24小时和36小时48小时0、0.5、1、2、3、6、12 小时研究期间的限制研究期间的限制1 1）研究第研究第1 1日和第日和第7 7日上午给药前，至少禁食（饮水除外）日上午给药前，至少禁食（饮水除外）8 8小时，给药后继小时，给药后继续禁食续禁食2 2小时。直至给药前小时。直至给药前1 1小时或给药后小时或给药后1 1小才允许饮水。允许给药所需饮小才允许饮水。允许给药所需饮水（水（240 mL240 mL）。）。2 2）在在CPUCPU住院期间只能食用或者饮用提供的标准膳食和饮料（水除外）住院期间只能食用或者饮用提供的标准膳食和饮料（水除外）。3 3）需避免摄入以下物质：需避免摄入以下物质：入选研究访视前入选研究访视前7272小时、住院期间及至随访访视期间禁止饮酒小时、住院期间及至随访访视期间禁止饮酒从开始研究用药（从开始研究用药（IPIP）治疗前）治疗前7 7日至研究治疗期结束期间，避免摄入葡萄柚、柚汁、塞维利亚橘日至研究治疗期结束期间，避免摄入葡萄柚、柚汁、塞维利亚橘子、塞维利亚橙果酱或其他含有葡萄柚子、塞维利亚橙果酱或其他含有葡萄柚/塞维利亚橘子的产品塞维利亚橘子的产品在研究用药（在研究用药（IPIP）第一次给药前）第一次给药前2 2周至随访期间，避免服用其他任何新药（包括中药），除非研周至随访期间，避免服用其他任何新药（包括中药），除非研究者事先同意。究者事先同意。禁止献血直至研究用药（禁止献血直至研究用药（IPIP）末次给药后）末次给药后3 3个月。个月。从签署知情同意书到随访期最后一次医学检查之后避免药物滥用。从签署知情同意书到随访期最后一次医学检查之后避免药物滥用。4)4)从访视从访视2 2第第-2-2日起至第日起至第7 7日给药后日给药后1212至至2424小时，患者持续需待在研究科室。小时，患者持续需待在研究科室。若研究者认为必要，停留时间可能会因安全性原因而延长。若研究者认为必要，停留时间可能会因安全性原因而延长。5)5)生育潜力期患者及其性伴侣，必须同意在研究期间及最后一次给药后生育潜力期患者及其性伴侣，必须同意在研究期间及最后一次给药后3 3个月个月内使用两种有效避孕方法内使用两种有效避孕方法合并用药和研究后的治疗合并用药和研究后的治疗研究期间，不允许患者服用以下药物：研究期间，不允许患者服用以下药物：1)ADP1)ADP受体阻滞剂（如氯吡格雷、噻氯匹定及普拉格雷）、双嘧达莫或西洛受体阻滞剂（如氯吡格雷、噻氯匹定及普拉格雷）、双嘧达莫或西洛他唑。他唑。2)2)长期口服抗凝剂治疗或长期低分子量肝素治疗。长期口服抗凝剂治疗或长期低分子量肝素治疗。3)3)研究治疗期间，不能停止的口服或静脉内合并以下治疗，包括强效细胞研究治疗期间，不能停止的口服或静脉内合并以下治疗，包括强效细胞色素色素 P450 3A P450 3A（CYP3ACYP3A）抑制剂、）抑制剂、CYP3ACYP3A底物（治疗指数较窄）、或强效底物（治疗指数较窄）、或强效CYP3ACYP3A诱导剂诱导剂 强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素（但不是红霉素或强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素（但不是红霉素或阿奇霉素）、萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。阿奇霉素）、萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。治疗指数较窄的底物：环孢霉素和奎尼丁。治疗指数较窄的底物：环孢霉素和奎尼丁。辛伐他汀或洛伐他汀辛伐他汀或洛伐他汀 给药剂量给药剂量40 mg40 mg每日。每日。强效诱导剂：利福平、利福布汀、苯妥英、卡马西平及苯巴比妥。强效诱导剂：利福平、利福布汀、苯妥英、卡马西平及苯巴比妥。如需止痛，可允许患者服用非如需止痛，可允许患者服用非NSAIDNSAID止痛药，包括对乙酰氨基酚止痛药，包括对乙酰氨基酚/扑热息痛扑热息痛至多至多4 g/4 g/日。禁止使用日。禁止使用ASAASA止痛。止痛。早期退出标准早期退出标准中止研究药物中止研究药物 患者决定。患者决定。不良事件不良事件研究者和研究者和/或阿斯利康基于安全性考虑的判断。或阿斯利康基于安全性考虑的判断。经研究者和经研究者和/或阿斯利康判断，对研究方案存在严重不依从或阿斯利康判断，对研究方案存在严重不依从错误入选（即不满足入选或排除标准要求的患者），或研究方案中未分错误入选（即不满足入选或排除标准要求的患者），或研究方案中未分配研究药物的患者。配研究药物的患者。患者停用研究用药的程序患者停用研究用药的程序 对于任何停用研究用药的受试者，应询问停用的原因和是否存在任何不对于任何停用研究用药的受试者，应询问停用的原因和是否存在任何不良事件。如有可能，研究者将对他们进行访视并评价。不良事件将得到良事件。如有可能，研究者将对他们进行访视并评价。不良事件将得到随访（见第随访（见第6.3.36.3.3及及6.3.46.3.4节），并且患者应归还所有研究药物。节），并且患者应归还所有研究药物。退出研究退出研究 受试者可随时自由地退出研究（撤销知情同意），且无损于他们的进一受试者可随时自由地退出研究（撤销知情同意），且无损于他们的进一步治疗。应询问这些患者是否出现不良事件以及出现不良事件的原因。步治疗。应询问这些患者是否出现不良事件以及出现不良事件的原因。如有可能，研究者将对其进行访视和评价。不良事件将得到随访，并且如有可能，研究者将对其进行访视和评价。不良事件将得到随访，并且受试者应归还所有研究药物。受试者应归还所有研究药物。谢谢 谢！谢！