2016-ESMO肺癌免疫治疗研究进展.pptx

2016 ESMO肺癌免疫治疗研究进展2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展一线LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLCLBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合LBA7：CheckMate 026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC二线LBA44：OAK，AtezolizumabLAB45：SUNRISE，Bavituximab早期肺癌及SCLCLBA41：Nivolumab新辅助治疗1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究安全性1077P：免疫相关不良反应的荟萃分析KEYNOTE-024:PEMBROLIZUMAB(PEMBRO)VS PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY(CHEMO)AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NSCLC WITH A PD-L1 TUMOR PROPORTION SCORE(TPS)50%LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达 （TPS）50%晚期NSCLCM Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8晚期NSCLC治疗模式含铂化疗维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLCIb期研究KEYNOTE-001证实在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27）3，ORR达到58，24个月OS达到61M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8TPS：肿瘤分数（瘤分数（细胞膜胞膜PD-L1染色的染色的肿瘤瘤细胞比例）胞比例）KEYNOTE-010:PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8PD-L1 TPS 1%TPS=肿瘤比例评分(肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=344):43%Pembro10mg/kg(n=345):52%多西他赛(n=343):35%HR0.71(95%CI0.58-0.88)HR0.61(95%CI0.49-0.75)时间(月)OS(%)100806040202520151050012个月Pembro2mg/kg(n=139):53%Pembro10mg/kg(n=151):58%多西他赛(n=152):38%HR0.54(95%CI0.38-0.77)HR0.50(95%CI0.36-0.70)时间(月)OS(%)PD-L1 TPS50%PD-L1表达与PembrolizumabKEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50作为PD-L1 TPS边界值已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8阴性KEYNOTE-024 研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DORM Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含铂双药化疗（46周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）PDaa 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准含铂双药化疗方案选择培美曲塞500mg/m2 卡铂 AUC 5或6，d1，q3w培美曲塞500mg/m2 顺铂 75mg/m2，d1，q3w紫杉醇200mg/m2 卡铂 AUC 5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2 d1、8卡铂 AUC 5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2 d1、8顺铂75 mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗KEYNOTE-024 研究设计：评价系统疗效评估PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako）肿瘤影像学评估：每9周肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估治疗方案变更影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8KEYNOTE-024 研究设计：统计学假设计划样本量：300例单侧 2.5预设两次中期分析及最终OS分析第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS175例PFS事件及110例OS事件单侧2.0（预设PFS HR 0.55，可信度97）如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验IA2的数据截至日期：2016年5月9日189例PFS事件及108例OS事件中位随访时间11.2个月（6.39.7）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8患者流M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA81934例患者进入筛查1729个样本提交进行PD-L1检测1653个样本可评估PD-L11153个TPS50%500个TPS50%(30%)PD-L1筛查305例患者随机分配aPembrolizumab154例接受分配154例接受治疗74例正在进行80例终止 -51例疾病进展 -17例AE -6例死亡 -4例患者退出 -1例医生决定 -1例完全缓解ITT人群中23%(35/154)的患者接受后续的治疗排除正在接受治疗患者44%的患者(35/80)接受后续的治疗33/35接受含铂方案治疗15例正在进行 29例完成治疗106例中止治疗 -69例疾病进展 -16例AE -9例死亡 -5例患者退出 -7例医生决定化疗151例接受分配150例b接受治疗48%10%66例在研究中交叉只pembro组9例接受额外抗PD-1治疗ITT人群中的50（75/151）排除正在接受治疗患者的54（75/136）患者基线特征Pembro组N154化疗组N151中位年龄（范围），年64.5（3390）66.0（3885）男性，n（）92（60）95（63）东亚人群，n（）21（14）19（13）ECOG PS 1，n（）99（64）98（65）鳞癌，n（）29（19）27（18）吸烟史，n（）吸烟34（22）31（21）曾吸烟115（75）101（67）不吸烟5（3）19（13）脑转移，n（）18（12）10（7）分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8KENOTE-024:PFS与OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究ORRPembro组组化化疗组疗组6060505040403030202010100 0Pembro组缓解N69化疗组缓解N42TTR，月中位（范围）2.2（1.48.2）2.2（1.812.2）DOR，月中位（范围）NR（1.9 14.5）6.3（2.1-12.6）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%17%P=0.0011基于基于RECIST v1.1，IRC数据截至日期：数据截至日期：2016年年5月月9日日PFS亚组分析M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA80.1110Pembrolizumab更好化疗更好HR(95%Cl)(N=305)65岁(n=141)65岁(n=164)男性(n=187)女性(n=118)东亚(n=40)非东亚(n=265)0(n=107)1(n=197)鳞癌(n=56)非鳞癌(n=249)正吸烟(n=65)曾吸烟(n=216)未吸烟(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年龄性别入组地区ECOG PS组织学吸烟状态PD-L1 TPS化疗方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虚线代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日药物暴露与安全性总结Pembro组N154化疗组N151暴露时间，中位（范围）7.0月（1天18.7月）3.5月（1天16.8月）治疗相关不良反应，n（）113（73）135（90）34级40（26）77（51）严重33（21）31（21）致停药11（7）16（11）致死1（10%)M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA850453035302520151050恶心贫血乏力食欲腹泻中性粒细胞减少呕吐发热便秘口腔炎中性粒细胞计数血小板减少Pembrolizumab化疗级别1-2 3-4血小板计数白细胞计数截止日期：2016年5月9日发生率(%)Pembrolizumab的免疫介导的不良事件M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA850453035302520151050甲状腺机能减退甲状腺机能亢进肺炎输注反应严重皮肤毒性甲状腺炎结肠炎肌炎垂体炎 肾炎 胰腺炎T1DM级别总发生率任何级别：29%3-4级：10%无5级事件截止日期：2016年5月9日发生率(%)1-23-4总结本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab显著改善OS（HR0.60）尽管化疗组超过50以上患者交叉接受PembrolizumabPembrolizumab较化疗组显著增加ORR：45 vs 28Pembro组观察到6例CR患者与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8结论对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准上市申请已提交多个机构审批M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8RANDOMIZED,PHASE 2 STUDY OF CARBOPLATIN AND PEMETREXED WITH OR WITHOUT PEMBROLIZUMAB AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NSCLC:KEYNOTE-021 COHORT GLBA 46KEYNOTE-021G队列：卡铂/培美曲塞Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期研究Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46背景无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗维持治疗Pembrolizmab抗PD-1的高亲和力，人源化单克隆IgG4k k 抗体阻断PD-1与PD-L1和L2的结合单药治疗晚期NSCLC显示疗效1-4EU批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC二线 以上治疗1.Garon EB et al.N Eng J Med,2015;372:2018-2028.2.Chatterjee M et al,Ann Oncol.2016;27:1291-1298.3.Herbst et al,Lancet 2016;387:1540-1550.4.Reck M et al.Presented at ESMO congress,October 7-11,2016 Vienna,abstr LBA8.Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46联合化疗和免疫治疗的原理化疗有多方面的免疫调节效应，包括1：降低免疫抑制性细胞的数量和活性（例如：调节性T细胞，M2 巨噬细胞，髓系来源抑制性细胞）诱导免疫原性死亡增加肿瘤抗原递呈激活和诱导树突状细胞成熟增加效应T细胞功能化疗能够诱导肿瘤细胞PD-L1表达2-41.Apoteh L et al.Ann Oncol.2015;26;1813-1823.2.Peng J et al,Cancer Res.2015;75:5034-5045.3.Grabosch S et al,J Immunother Cancer.2015;3(suppl 2):P302.4.Zhang P et al.Cancer Sci.2016;doi:1111/cas.13072Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46KEYNOTE-021(NCT02039674)Pembrolizmab为基础的联合治疗晚期NSCLC的多队列1/2期研究：C队列：pembrolizumab 2或10mg/kg Q3W+卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC（N=24）抗瘤活性-ORR：71%，与PD-L1表达水平无关-PFS：中位10.2个月-OS：中位时间尚未达到安全性-1 DLT（pembrolizumab 10mg/kg出现1例3级毒性表皮坏死）-无预期外的毒性反应-无治疗相关死亡-除了DLTa a，没有其它导致治疗中断的治疗相关AEsa.ASCO 2016 poster 报道后，一例复道后，一例复发皮疹是皮疹是发在研究在研究结束后卡束后卡铂使用使用阶段，段，这个事件个事件认为不属于不属于DLTGadgeel SM et al,Presented at 2016 ASCO Annual Meeting,June 3-7,2016,Chicago,IL,USA;abstr 9016Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46KEYNOTE-021 G队列Pembrolizumab 200mg Q3w 2年+卡铂 AUC 5mg/ml/min+培美曲塞 500mg/m2 Q3W 4周期卡铂 AUC 5mg/ml/min+培美曲塞 500mg/m2 Q3W 4周期主要纳入标准未经治疗的IIIB或IV期非鳞NSCLCEGFR敏感突变和ALK融合阴性可供PD-L1检测的标本ECOG评分0-1无未经治疗的脑转移无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗R 1:1N=123Pembrolizumab 200mg Q3w 2年PD研究终点主要研究终点：ORR（RECIST v1.1，设盲，独立中央评审）关键次要研究终点：PFS其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性PD=疾病疾病进展展a.随机分随机分层因素因素：PD-L1 TPS1%vs 1%b.允允许培美曲塞培美曲塞500mg/m2 Q3W维持治持治疗Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46统计学设计研究总体alpha：严格控制到单侧2.5%首先应用到ORR（约108例患者，检测ORR30%的差异的效能是89%）如果pembro+化疗证实了ORR的优越性，PFS的优越性将被检测，单侧2.5%（68个PFS事件，检测PFS HR 0.5的效能是81.5%）分析时间：最后一例患者入组后6个月数据截止时间：2016.8.8中位随访时间：10.6个月（范围：0.8-19.3）Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46研究治疗的分布28例仍在治疗31例终止-17例进展-6例AEs-4例放弃-3例医生决定-1例禁止治疗19例仍在治疗43例终止-31例进展-6例AEs-3例放弃-2例医生决定-1例禁止治疗单纯化疗63例分配62例治疗43例培美曲塞维持(69%)Pembrolizumab+化疗60例分配59例治疗50例培美曲塞维持(85%)123例患者随机分配219例患者筛查 数据截止日期：2016/8/8Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46基线特征Pembro+化疗N=60单纯化疗N=63中位年龄（范围），岁 62.5(40-77)66.0(37-80)女性，n（%）38(63)37(59)ECOG评分 1，n（%）35(58)34(54)腺癌，n（%）58(97)55(87)疾病IV期，n（%）59(98)60(95)吸烟状态，n（%）现在/既往45(75)54(86)从不15(25)9(14)稳定脑转移，n（%）9(15)6(10)PD-L1 TPS，n（%）15%的治疗相关AEs数据截止：2016年8月020406080100发生率(%)1-23-4Pembro+化疗化疗级别645832272720191919171717404453151811111110102413乏力恶心贫血皮疹呕吐腹泻AST升高便秘食欲减退ALT升高呼吸困难中性粒细胞减少Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46免疫相关AEsa Pembrolizumab联合化疗组有3例患者同时出现甲亢和甲减，单纯化疗组没有同时发生甲亢和甲减的患者。数据截止：2016年8月0246816发生率(%)1-23-4Pembro+化疗化疗级别5158甲状腺功能减退输注反应肺炎严重皮肤毒性101214甲状腺功能亢进253322Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46总结Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC优于单纯卡铂/培美曲塞化疗。化疗联合Pembro后ORR较单纯化疗提高了近一倍：55%vs 29%进展和死亡风险几乎减半：PFS HR0.53，联合治疗组mPFS超过一年OS两组相似：半年存活率92%Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可耐受，安全谱可管理Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗的有效选择Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46CHECKMATE 026:A PHASE 3 TRIAL OF NIVOLUMAB VS INVESTIGATORS CHOICE(IC)OF PLATINUM-BASED DOUBLET CHEMOTHERAPY(PT-DC)AS FIRST-LINE THERAPY FOR STAGE IV/RECURRENT PROGRAMMED DEATH LIGAND 1(PD-L1)POSITIVE NSCLCLBA7_PR Checkmate 026:Nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗的3期研究Checkmate 026Nivolumab能给患者提供长期高质量的生存，是多种恶性肿瘤的标准治疗，其中也包括了用于经治NSCLC(基于checkmate 017和057的结果)Checkmate 012(一线NSCLC 1期研究；nivolumab 单药队列：n=52)提示随着PD-L1表达水平的升高，nivolumab的临床活性亦增强；在PD-L1低表达或未表达患者中同样观察到了活性 Checkmate 026（NCT02041533）是一个开放标签的国际3期研究，旨在比较nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗疗效及安全性Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 研究设计*Gemcitabine+cisplatin 或 carboplatin,paclitaxel+carboplatin,或 pemetrexed+cisplatin 或 carboplatin主要入选标准：IV期或复发NSCLC既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗无对可及靶向治疗药物敏感的EGFR/ALK突变PD-L1 1%随机前至少2周接受过针对性治疗的CNS转移患者R直至疾病进展或毒性不可耐受研究者选择的含铂双药化疗*N=270Nivolumab 3mg/kg IV q2wN=271允许交叉至nivolumab主要研究终点：PFS（PD-L1 TC 5%）次要研究终点：PFS(PD-L1 TC 1%)OSORR随机分层因素：PD-L1表达（5%vs 5%）组织类型（鳞癌vs非鳞癌）直至疾病进展肿瘤扫描每6周一次直至48周后改为每12周一次Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 统计学考量主要目的主要终点PFS（经独立审核委员会判定）主要分析基于分层因素调整后主要分析人群PD-L1 TC 5%（N415）目标效果HR=0.71把握度80%最终分析时间时间决定；约18个月的随访时间Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者)Nivolumabn=271化疗n=270中位年龄,岁(范围)63.0(32-89)65.0(29-87)女,%32.145.2种族,%白人亚洲人/黑人或非洲裔美国人美洲印第安人/阿拉斯加原住民/其他84.111.1/2.20.4/2.289.66.3/3.70/0.4ECOG PS,%01/231.467.5/0.734.464.4/1.1吸烟状态,%现在既往从不吸烟19.268.611.120.467.410.7既往系统治疗,%辅助/新辅助8.1/1.89.3/1.5既往放射治疗,%37.639.6Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者)Nivolumabn=271化疗n=270从诊断到随机分组的中位时间(范围),月3个月6个月9个月12个月53.238.627.020.654.822.415.210.6研究治疗，%Nivolumab培美曲塞/卡铂培美曲塞/顺铂吉西他滨/卡铂吉西他滨/顺铂紫杉醇/卡铂100-43.732.712.54.96.1培美曲塞维持，%-38.0Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026主要研究终点（在PD-1+5%中根据IRRC评估PFS）Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR 1008060402000369121518212427Nivolumab化疗PFS(%)时间(月)所有随机患者(1%PD-L1+)：HR=1.17(95%CI:0.95,1.43)Nivolumab(N=211)化疗(N=212)中位PFS(月)(95%CI)4.2(3.0,5.6)5.9(5.4,6.9)1年PFS率(%)23.623.2HR=1.15(95%CI;0.91,1.45),P=0.2511Checkmate 026 安全性总结（所有接受治疗患者）Nivolumab(N=267)化疗(N=263)治疗相关选择性AE，%任何级别3-4级任何级别3-4级任何AE71.217.692.450.6SAE17.213.118.315.6导致治疗中断的AE9.77.913.36.5治疗相关的死亡,n(%)2(0.7)3(1.1)最常见的治疗相关AE,%疲劳21.01.135.45.3腹泻13.91.112.91.9纳差12.00.427.81.5恶心11.60.448.31.9呕吐5.6022.81.9便秘3.4011.00贫血3.40.443.017.5乏力3.0010.61.5血小板减少0.70.414.48.4中性粒细胞减少0018.311.0Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 治疗相关选择性Aea（所有接受治疗患者）Nivolumab(N=267)化疗(N=263)治疗相关选择性AE，%任何级别3-4级任何级别3-4级皮肤23.61.99.50.4胃肠14.62.212.91.9肝脏12.43.49.90.8肺5.22.20.40过敏/输液反应4.10.41.10.4肾脏1.90.46.80Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR a.选择性AE是指可能具有免疫性病因需要定期监测/干预的不良事件，包括从接受首剂研究药物至最后一次用药至用药后30天内或nivolumab交叉后首剂治疗Checkmate 026 后续系统治疗（PD-L1 5%）Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR a.接受治疗的患者中18.7%（n=209）仍在接受随机的研究治疗b.接受治疗的患者中5.3%（n=206）仍在接受随机的研究治疗c.患者可能接受了超过1次的后续系统治疗Nivolumaba(N=211)化疗 b(N=212)接受任何后续系统治疗，C%43.664.2免疫治疗1.460.4交叉接受Nivolumab（研究期间）057.5研究后接受Nivolumab0.93.3Ipilimumab0.50ALK/EGFR TKI5.72.8研究性治疗0.90.9化疗以及其他抗肿瘤系统治疗药物41.714.2Checkmate 026 OS(PD-1+5%)Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Nivolumab(N=211)化疗(N=212)中位OS(月)(95%CI)14.4(11.7,17.4)13.2(10.7,17.1)1年OS率(%)56.353.61008060402000369121518212430HR=1.02(95%CI;0.80,1.30)27Nivolumab化疗化疗组中60.4%的患者进行后续nivolumab治疗Nivolumab组中43.6%的患者进行后续全身治疗OS(%)时间(月)所有随机患者(1%PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33)Checkmate 026 疗效汇总（PD-L1 5%）Nivolumab(N=211)化疗(N=212)ORR,%(95%CI)26.1(20.3,32.5)33.5(27.2,40.3)最佳总体反应率，%CRPRSDPD无法确定1.924.238.427.58.10.533.047.29.99.4中位反应时间,月(范围)2.8(1.2,13.2)2.6(1.2,9.8)中位反应持续时间,月(95%CI)12.1(8.8,NE)5.7(4.2,8.5)Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR Checkmate 026 PFS以及OS亚组分析（所有随机患者）Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR 0.51240.5124全部亚组65岁65岁男女ECOG PS=0ECOG PS1鳞癌非鳞癌未吸烟曾吸烟正吸烟50%PD-L1+271Nivolumab123148184878518565206301865288270化疗137133148122931776420629182551261.19PFS1.211.171.051.361.691.010.831.292.511.141.031.071.08OS1.041.130.971.151.111.020.821.171.021.091.050.90患者(n)未分层的HRPFSOS未分层的HR(95%CI)NivolumabNivolumab化疗化疗Checkmate 026 总结Nivolumab未达到预设的主要研究终点，PFS对比单纯化疗未显示出优势安全性结果与Nivolumab已知的安全性事件相一致；较化疗相比，Nivolumab治疗相关的3-4级不良事件更少见OS结果在Nivolumab与化疗组相类似，均较历史对照相比存在优势化疗组中60.4%的患者后续接受了Nivolumab治疗探索性亚组分析结果与总体研究结果相一致Socinski,et al.ESMO 2016 LBA7_PR PRIMARY ANALYSIS FROM OAK,A RANDOMIZED PHASE III STUDY COMPARING ATEZOLIZUMAB WITH DOCETAXEL IN 2L/3L NSCLCLBA44 OAK研究主要分析:Atezolizumab对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的随机III期研究Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44背景Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动1,2在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m;HR=0.69)3,4OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究1.Herbst Nature 2014.2 Chen Immunity 2013.3.Fehrenbacher Lancet 2016;4.Smith J Clin Oncol 2016.Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44III期OAK研究设计Atezolizumab 1200mg iv q3w多西他赛 75mg/m2 iv q3w局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组aR1:1进展或无临床获益进展分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或IC PD-L1 1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safetya预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44基线特征，ITT(N=850)特征AtezolizumabN=425多西他赛N=425中位年龄，岁6364 65岁45%49%男性61%61%组织类型 非鳞癌74%74%鳞癌26%26%ECOG评分，0/137%/64%38%/62%之前治疗线数，1/275%/25%75%/25%吸烟史 从不20%17%目前/既往14%/66%16%/67%CNS转移，是/否9%/91%11%/89%已知EGFR状态 突变/野生10%/75%10%/73%Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44总体生存，ITT（N=850）a 分层HRAtezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少随访=19个月中位9.6个月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8个月(95%CI,11.8,15.7)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44总体生存，ITT（N=850）a 分层HRAtezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)12个月个月OS41%40%0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)18个月个月OS27%55%Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44OS,PD-L1表达 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者a 未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=241)多西他赛(n=222)HR,0.74a(95%CI,0.58,0.93)P=0.0102至少随访=19个月中位10.3个月(95%CI,8.8,12.0)中位15.7个月(95%CI,12.6,18.0)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44OS,PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0;45%患者a 未分层HR，b P值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=180)多西他赛(n=199)HR,0.75a(95%CI,0.59,0.96)P=0.0205b至少随访=19个月中位8.9个月(95%CI,7.7,11.5)中位12.6个月(95%CI,9.6,15.2)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44OS,PD-L1表达50%(TC)或10%(IC)TC3或IC3;16%患者a 未分层HR，b P值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=72)多西他赛(n=65)HR,0.41a(95%CI,0.27,0.64)P0.0001b至少随访=19个月中位8.9个月(95%CI,5.6,11.6)中位20.5个月(95%CI,17.5,NE)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)