其中亚急性重型肝炎9例.ppt

重型肝炎的诊断和治疗重型肝炎的诊断和治疗 上海瑞金医院感染科上海瑞金医院感染科 周霞秋周霞秋定 义 国内对病情严重预后不良国内对病情严重预后不良的病毒性肝炎均称为重型肝炎的病毒性肝炎均称为重型肝炎分分 型型u 急性重型肝炎急性重型肝炎u 亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎u 慢性重型肝炎慢性重型肝炎病病 因因l多种肝炎病毒多种肝炎病毒 如如:甲、乙、丙、丁、戊甲、乙、丙、丁、戊l巨细胞病毒巨细胞病毒 EB病毒病毒 疱疹病毒、腺疱疹病毒、腺病毒、登革热病毒等病毒、登革热病毒等l因国家、地区、年龄因国家、地区、年龄 发病季节、性别发病季节、性别等因素而异等因素而异全国重型肝炎全国重型肝炎“七五七五”攻关组攻关组七五”National tackle key problem group for hepatitis grave发病机理发病机理l发病机理与免疫关系发病机理与免疫关系l体液免疫体液免疫l细胞免疫细胞免疫l其它其它(网状内皮细胞、细胞因子网状内皮细胞、细胞因子)细胞凋亡在重型肝炎发病机理中的作用细胞凋亡在重型肝炎发病机理中的作用l肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因l凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件l肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关引起肝细胞坏死凋亡的主要机制引起肝细胞坏死凋亡的主要机制l细胞因子网络平衡失调细胞因子网络平衡失调l氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过氧化氧化l肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调（钙离子失衡导致内质网氧化应激）（钙离子失衡导致内质网氧化应激）l线粒体功能障碍线粒体功能障碍重型肝炎临床诊断重型肝炎临床诊断l极度乏力、严重消化道症状、腹胀或腹水极度乏力、严重消化道症状、腹胀或腹水extrl黄疸进行性加深黄疸进行性加深(SB)171mol/L或或每天每天上升上升17 mol/L l明明显显出出血血倾倾向向PTa40%l肝性肝性脑脑病病急性重型肝炎的诊断标准急性重型肝炎的诊断标准 急性起病急性起病2周内出现伴有肝周内出现伴有肝性脑病的肝衰竭。性脑病的肝衰竭。亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 有或无肝病史，起病在有或无肝病史，起病在 224周出周出现现肝衰竭症状肝衰竭症状慢性重型肝炎的诊断标准慢性重型肝炎的诊断标准 在慢性肝病、肝硬化基础上，肝在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。功能进行性减退。亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类l根据病情可分为早、中根据病情可分为早、中、晚三期晚三期p早期：符合肝衰竭的基本条件早期：符合肝衰竭的基本条件(SB、出血倾向、症状出血倾向、症状),未出现肝未出现肝 性脑病和腹水性脑病和腹水亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类p中期：符合肝衰竭的基本条件中期：符合肝衰竭的基本条件,有轻度有轻度。肝性脑病、肝性脑病、有腹水有腹水,有出血倾向有出血倾向 20%20%PTaPTa30%30%亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类p晚期：晚期：符合肝衰竭的基本条件符合肝衰竭的基本条件,有有 以上肝性脑病，以上肝性脑病，脑水肿脑水肿,有多脏有多脏 器功能紊乱或多脏器衰竭。器功能紊乱或多脏器衰竭。如：肝肾综合征，严重自如：肝肾综合征，严重自 发性出血、严重发性出血、严重感染感染，难，难 以纠正的电解质紊乱以纠正的电解质紊乱重型肝炎的治疗模式重型肝炎的治疗模式 内科综合治疗内科综合治疗 人工肝支持系统人工肝支持系统 肝移植肝移植25例重型肝炎患者肝活检结果例重型肝炎患者肝活检结果 25例存活的重型肝炎患者例存活的重型肝炎患者(1例急例急性重型肝炎性重型肝炎24例亚急性重型肝炎例亚急性重型肝炎)在出院前接受第二次肝活检，在出院前接受第二次肝活检，结果表明绝大部分患者的治疗效结果表明绝大部分患者的治疗效果是好的，重型肝炎的治疗有效。果是好的，重型肝炎的治疗有效。国内报道病死率国内报道病死率l1974年为80%l1975年为65%l1980年为55%l全国重型肝炎攻关组七五期间收治的453例存活257例，死亡196例，病死率43.27%l早期诊断、早期治疗早期诊断、早期治疗l常规应用预防性措施，包括对肝细胞进常规应用预防性措施，包括对肝细胞进一步坏死，促进肝细胞再生的治疗一步坏死，促进肝细胞再生的治疗治疗原则治疗原则l强调在专门监护病房中密切观察，发现强调在专门监护病房中密切观察，发现问题及时处理问题及时处理l一般疗法及护理一般疗法及护理l未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂、未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂、碳水化合物及多种维生素为主。碳水化合物及多种维生素为主。l有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐(1g/天天)l静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。基础治疗基础治疗l抗病毒治疗病毒治疗l特异性抗病毒治疗、共识特异性抗病毒治疗、共识内科治疗内科治疗l干扰素干扰素l磷甲酸钠磷甲酸钠(foscarnet)l拉米夫啶拉米夫啶 通过抑制逆转录酶和多聚酶通过抑制逆转录酶和多聚酶 干扰干扰DNA合成，抑制乙型肝合成，抑制乙型肝 炎病毒炎病毒(HBV)和人免疫缺陷和人免疫缺陷 病毒病毒(HIV)疗效。疗效。抗病毒治疗抗病毒治疗l单纯疱疹病毒引起单纯疱疹病毒引起p可用阿昔洛韦可用阿昔洛韦(8-10mg/kg)。每天。每天3次静次静脉滴注。脉滴注。抗病毒治疗抗病毒治疗l免疫调控的合理应用免疫调控的合理应用l免疫抑制剂：激素免疫抑制剂：激素内科治疗内科治疗n胸腺素胸腺素(上海瑞金医院感染科上海瑞金医院感染科)u共共27例，其中亚急性重型肝炎例，其中亚急性重型肝炎9例例(早期早期2例，中期例，中期3例、例、晚期晚期4例例)；慢性重型肝炎慢性重型肝炎18例例(早期早期4例，中期例，中期7例、晚例、晚期期7例例)u胸腺素胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共皮下注射共12天天u3例未完成疗程即死亡。例未完成疗程即死亡。u4例治疗结束后例治疗结束后3个月死亡，病死率个月死亡，病死率25.9%。u4年随访，目前存活年随访，目前存活15例，肝功能正常，例，肝功能正常，8例例HBeAg消消失，抗失，抗HBe出现，出现，9例例HBV-DNA转阴。转阴。胸腺肽胸腺肽肝细胞再生（刺激）因子肝细胞再生（刺激）因子l临床应用结果表明临床应用结果表明u攻关组：攻关组：274例重型肝炎，例重型肝炎，HGF120mg+10%GS250ml,QD1个月，治疗组病死个月，治疗组病死率率38.37%；对照组病死；对照组病死率率51.96%(P0.05)肝性脑病、脑水肿的处理肝性脑病、脑水肿的处理肝性脑病的处理肝性脑病的处理谷氨酸钾钠的认识谷氨酸钾钠的认识q已有已有40多年的历史多年的历史q暂时性降低血氨暂时性降低血氨q不能改善脑组织内的氨浓度不能改善脑组织内的氨浓度q可引起代谢性碱中毒可引起代谢性碱中毒雅波司雅波司(L-鸟氨酸鸟氨酸-L-门冬氨酸门冬氨酸)鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改善支善支/芳比值，降低血氨，降低脑水肿。芳比值，降低血氨，降低脑水肿。q 乳梨醇乳梨醇 （lactitol）（）（-半乳糖半乳糖-山梨醇苷）：山梨醇苷）：0.5-0.75g/kg/日日 分次口服分次口服 酸化肠道、轻泻的作用、降低血氨、酸化肠道、轻泻的作用、降低血氨、减少内毒素血症减少内毒素血症乳果糖（乳果糖（loctulose）的应用的应用 脱水剂脱水剂-25%山梨醇（山梨醇（Sorbitol）-20%甘露醇（甘露醇（Mannitol）-每次每次250ml快速加压静滴于快速加压静滴于20-30min滴滴完，每完，每4-6小时小时1次次脑水肿防治脑水肿防治提高对全身炎症反应综合征提高对全身炎症反应综合征提高对全身炎症反应综合征提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识的治疗认识的治疗认识v减少肠道内毒素的吸收减少肠道内毒素的吸收l乳果糖、乳梨醇乳果糖、乳梨醇 -降低肠降低肠道道PH、降低血氨降低血氨 -抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生 -轻泻可排出肠道内腐败物质轻泻可排出肠道内腐败物质提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识的治疗认识的治疗认识v减少肠道内毒素的吸收减少肠道内毒素的吸收l微生态制剂微生态制剂 -纠正菌群失调纠正菌群失调 -减少内毒素产生减少内毒素产生l肠道内营养肠道内营养 -保护肠粘膜正常结构和屏障功能保护肠粘膜正常结构和屏障功能提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识的治疗认识的治疗认识v提高机体的免疫功能提高机体的免疫功能l胸腺素胸腺素1l增强巨噬细胞、中性白细胞活性增强巨噬细胞、中性白细胞活性l抑制内毒素引起的细胞因子级链反应抑制内毒素引起的细胞因子级链反应l降低内毒素血症降低内毒素血症l降低降低TNF、IL-6菌毒并治菌毒并治v抗生素应用抗生素应用l抗感染抗感染l导致内毒素释放导致内毒素释放v抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群l内酰胺类内酰胺类l喹诺酮类喹诺酮类l氨基糖甙类氨基糖甙类多粘菌素多粘菌素Bl抗内毒素作用抗内毒素作用l对肾脏有毒性对肾脏有毒性l未能直接用于人体抗内毒素的治疗未能直接用于人体抗内毒素的治疗应用药物胶链技术应用药物胶链技术l多粘菌素多粘菌素与与Dextran70 连接连接l可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力l须进一步验证须进一步验证内毒素抗体内毒素抗体内毒素抗体的临床应用和疗效、内毒素抗体的临床应用和疗效、安全性有待进一步探讨安全性有待进一步探讨细胞因子拮抗剂细胞因子拮抗剂 可溶性可溶性CD14和和LPS结合位点的单结合位点的单克隆抗体，目前正在研究中。克隆抗体，目前正在研究中。血液净化技术血液净化技术v血浆置换（血浆置换（PE）l白蛋白与白蛋白与LPS亲合性高，可部分清除患者血浆亲合性高，可部分清除患者血浆的游离内毒素的游离内毒素v连续血液净化连续血液净化l可去除血循环中的细胞因子可去除血循环中的细胞因子lPE+CHDF(连续性血液滤过透析连续性血液滤过透析)治疗治疗ALF肝肝性脑病的存活率可达性脑病的存活率可达55%。出血的防治出血的防治qq凝血因子的补充凝血因子的补充：vv新鲜血浆：新鲜血浆：增强患者免疫调控能力增强患者免疫调控能力 补充多种凝血因子（特别是补充多种凝血因子（特别是因子）因子）补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微循环循环 补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑水肿、消除腹水及水肿水肿、消除腹水及水肿 增加机体抗感染能力增加机体抗感染能力肝肾综合征的分型肝肾综合征的分型 I 型型 II型型心脏指数心脏指数 正常或降低正常或降低 升高升高血压血压 正常或降低正常或降低 降低（下降降低（下降4kpa）周围血管阻力周围血管阻力 正常或升高正常或升高 降低降低下降容量下降容量 降低降低 正常正常尿钠含量尿钠含量 10mmol/L 10mmol/L动静脉氧差动静脉氧差 正常正常 减少减少发病数发病数 少见少见 多见多见其他表现其他表现 有难治性腹水，肝静有难治性腹水，肝静 肝性脑病肝性脑病 脉锲嵌压升高，下腔脉锲嵌压升高，下腔 肝脏损害的进一步肝脏损害的进一步 静脉与右房如静脉与右房如 压力递度压力递度 诱因出血、手术等诱因出血、手术等,增加增加表表2 9例肝肾综合征患者特利加压素（例肝肾综合征患者特利加压素（terlioressin）或安慰剂组对血液动力学、肾功能或安慰剂组对血液动力学、肾功能 和激素的作用和激素的作用 对照组对照组 安慰剂组安慰剂组 特别加压素特别加压素 基础动脉压基础动脉压(mmHg)804 833 765安慰剂或特利加压素治疗安慰剂或特利加压素治疗 后后60分钟的动脉压分钟的动脉压(mmHg)795 885*基础心率基础心率(心率心率/分分)803 852 823安慰剂或特别加压素治疗安慰剂或特别加压素治疗后后60分钟的心率分钟的心率 852 783肌酐清除率（肌酐清除率（ml/分分)152 163 274*尿钠排泄（尿钠排泄（mmol/24h）0.60.1 0.60.1 9.37.2尿量（尿量（ml/24h）62867 57256 81176*血浆浓度（血浆浓度（pg/ml）肾素肾素 23166 20270 11238*醛固酮醛固酮 135233 1227378 1098413*心钠素心钠素 0.30.3 1.20.6*动脉压和心率测定值是每天晚上动脉压和心率测定值是每天晚上8时时*:与基线和安慰剂比较，与基线和安慰剂比较，P0.05；*:与对照组和安慰剂比较，与对照组和安慰剂比较，P0.05；*：与对照组比较，与对照组比较，P0.05 感染的防治感染的防治l细菌感染细菌感染v选用无肝肾毒性的抗生素选用无肝肾毒性的抗生素v氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素vfortuml厌氧菌感染厌氧菌感染v灭滴灵灭滴灵v甲硝达唑甲硝达唑500mg bid 静滴静滴前列腺素前列腺素E1（prostagland E1 PGE1）200 g加入加入GS250500ml缓慢滴注，缓慢滴注，1015日为一疗程日为一疗程N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸（NAC）qq是谷胱甘肽（是谷胱甘肽（Glutathione，GSH）前体前体GSH是机体保持细胞完整性，维持细胞是机体保持细胞完整性，维持细胞生理功能所必需。生理功能所必需。qq改善心肺功能改善心肺功能vv剂量：剂量：140mg/kg，2天后该为天后该为70mg/kg，疗程疗程2周周静脉应用静脉应用静脉应用静脉应用NACNAC对对对对1515例急性肝衰竭全身血液动力学作用例急性肝衰竭全身血液动力学作用例急性肝衰竭全身血液动力学作用例急性肝衰竭全身血液动力学作用平均值（范围）平均值（范围）平均值（范围）平均值（范围）（1313例非甲非乙，例非甲非乙，例非甲非乙，例非甲非乙，2 2例甲型肝炎）例甲型肝炎）例甲型肝炎）例甲型肝炎）*:P0.05,*:P0.01,*:P0.001基础值基础值治疗后治疗后Blood kinetics changes after using of NAC in 15 acute hepatic failure before afterarterial pressure 80(48113)89(40-118)Heart rate 96(53-170)98(57-170)*Cardiac index 4.8(2.4-14.0)5.4(2.9-15.0)*Running volum index 50(28-150)55(37-153)Left ventrical work index 48(19-139)55(17-160)*Body blood vessel drag index 1318(434-2611)1090(453-2507)*Brain blood vessel drag index 130(6-361)138(11-529)Right artery pressure 10(2-18)10(0-19)PCWP 13(8-22)13(6-23)P0.5*p0.01*p0.001*全国攻关组结果全国攻关组结果全国攻关组结果全国攻关组结果分组治疗情况，共分分组治疗情况，共分分组治疗情况，共分分组治疗情况，共分7 7组组组组1 1、综合疗法、综合疗法、综合疗法、综合疗法 组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）2 2、综合疗法、综合疗法、综合疗法、综合疗法组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品）3 3、人胎肝细胞（、人胎肝细胞（、人胎肝细胞（、人胎肝细胞（FLC FLC）组组组组4 4、肝细胞生长素（、肝细胞生长素（、肝细胞生长素（、肝细胞生长素（HGFHGF）组组组组5 5、前列腺素、前列腺素、前列腺素、前列腺素E1E1（PGE1PGE1）组组组组6 6、中西医结合组、中西医结合组、中西医结合组、中西医结合组7 7、血浆置换疗法组、血浆置换疗法组、血浆置换疗法组、血浆置换疗法组453例重型肝炎分组治疗效果对比例重型肝炎分组治疗效果对比当前治疗须要达到的共识当前治疗须要达到的共识q抗病毒治疗抗病毒治疗 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植后乙肝复发的作用。后乙肝复发的作用。对对60例，乙肝移植。（平均随访例，乙肝移植。（平均随访15个月）个月）v未治疗的，乙肝复发未治疗的，乙肝复发13.4%(8例例)v应用治疗的，无应用治疗的，无1例复发。例复发。当前治疗须要达到的共识当前治疗须要达到的共识q失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病毒明显复制毒明显复制拉米啶的治疗（合理应用）拉米啶的治疗（合理应用）抗病毒药抗病毒药不能逆转肝脏结构。不能逆转肝脏结构。可提高近期生存率，不能改变结局。可提高近期生存率，不能改变结局。如出现如出现YMDD变异，使病情可能恶化。变异，使病情可能恶化。出现疾病进展的对比出现疾病进展的对比双盲治疗以及双盲治疗以及双盲治疗以及双盲治疗以及中止中止中止中止治疗后随访治疗后随访治疗后随访治疗后随访出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间(月月)安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.00118%18%8%8%The New Engl.Jour.of Med.2004;351:15Child-Pugh 评分升高的对比评分升高的对比双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访拉米夫定拉米夫定P=0.023出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间(月月)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.0018.8%8.8%3.4%3.4%The New Engl.Jour.of Med.2004;351:15诊断发生诊断发生HCC的对比的对比双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR=0.47;P=0.0527.4%7.4%3.9%3.9%The New Engl.Jour.of Med.2004;351:15关于激素应用问题关于激素应用问题lSchiff E,1999年第年第9版版lSherlock S,2002年年11版。版。l不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激素。素。l国内也有不同意见，但严格说来缺乏多中心随国内也有不同意见，但严格说来缺乏多中心随机双盲对照研究。机双盲对照研究。目前我国重型肝炎的概况目前我国重型肝炎的概况 目目前前，我我国国急急性性和和亚亚急急性性重重型型肝肝炎炎较较少少见见，而而慢慢性性重重型型肝肝炎炎多多见见，临临床床上上慢慢性性重重型型肝肝炎炎以以腹腹水水多多见见而而肝肝性性脑脑病病少少见见，血血浆浆、白白蛋蛋白白减减少少更更明明显显，须须补补充充大大量量的的白白蛋蛋白白或或新新鲜鲜血血浆浆。要要注注意意利利尿尿剂剂的的应应用用，一一般般多多为为储储钾钾的的利利尿尿剂剂与与排排钾钾的的利利尿尿剂剂合合用用（如如安安替替舒舒通通和和速速尿尿联联合合用用药药），同同时时要要注注意意低低血血钾钾与与腹腹腔腔感感染染的的发发生生。在在慢慢性性重重型型肝肝炎炎时时一一般般不不用用胰胰高高血血糖糖素素胰胰岛岛素素治治疗疗，因因为为胰胰高高血血糖糖素素有有增增加加食食道道静静脉脉曲曲张张的的可可能能，肾上腺素皮质激素在慢性重型肝炎时不用的。肾上腺素皮质激素在慢性重型肝炎时不用的。Thank you