神经损伤与再生.ppt

1神神经损伤与再生与再生2损伤与再生损伤与再生损伤损伤是是造成机体部分细胞和组织丧失后，造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补的过程，称机体对所形成缺损进行修补的过程，称为修复，修复后可完全或部分恢复原组为修复，修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。修复过程起始于损伤，织的结构和功能。修复过程起始于损伤，损伤处坏死的细胞、组织碎片被清除后，损伤处坏死的细胞、组织碎片被清除后，由损伤周围的同种细胞来修复，称由损伤周围的同种细胞来修复，称再生。再生。3再生可分为生理性及病理性再生。生理再生可分为生理性及病理性再生。生理性再生是指在生理过程中，有些细胞、性再生是指在生理过程中，有些细胞、组织不断老化、消耗、由新生的同种细组织不断老化、消耗、由新生的同种细胞不断补充，始终保持着原有的结构和胞不断补充，始终保持着原有的结构和功能。病理状态下细胞、组织缺损后发功能。病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生即病理性再生。生的再生即病理性再生。4一、神经元的生理性死亡一、神经元的生理性死亡在神经系统的发育过程中，为适应发育需在神经系统的发育过程中，为适应发育需要，有大批神经元按一定的时间程序和在要，有大批神经元按一定的时间程序和在一定的部位发生死亡，这称为程序性细胞一定的部位发生死亡，这称为程序性细胞死亡。在发育中的神经系统的不同部位内，死亡。在发育中的神经系统的不同部位内，程序性细胞死亡的程度有所不同，但一般程序性细胞死亡的程度有所不同，但一般数量很大，可超过细胞总数的数量很大，可超过细胞总数的5050.5现已知，大部分神经元在迁移到适当位置现已知，大部分神经元在迁移到适当位置并长出胞突后，会有很多程序性细胞死亡。并长出胞突后，会有很多程序性细胞死亡。即使在活跃分裂的成神经细胞层内，也常即使在活跃分裂的成神经细胞层内，也常出现许多退变的细胞。实验性消除某一种出现许多退变的细胞。实验性消除某一种神经元群体的靶结构或切除其传入纤维后，神经元群体的靶结构或切除其传入纤维后，会增加该细胞群的死亡率；会增加该细胞群的死亡率；6而实验性地扩大其靶区（通过同种移植）而实验性地扩大其靶区（通过同种移植）又会减少细胞死亡数量，使正常时预定要又会减少细胞死亡数量，使正常时预定要死亡的神经元存活下来。因此，靶结构的死亡的神经元存活下来。因此，靶结构的存在和充分的传入冲动是发育过程中神经存在和充分的传入冲动是发育过程中神经元存活和成熟的关键因素。元存活和成熟的关键因素。7随着当今社会的飞速发展随着当今社会的飞速发展,周围神经损伤再周围神经损伤再生已成为学者们研究的焦点生已成为学者们研究的焦点,人们对影响周人们对影响周围神经损伤再生的各个环节进行了大量的科围神经损伤再生的各个环节进行了大量的科研探索研探索,已将现分子生物学的先进成果应用已将现分子生物学的先进成果应用到周围神经损伤再生的研究中来到周围神经损伤再生的研究中来,并在理论并在理论和技术上取得了巨大成果。和技术上取得了巨大成果。8二、神经纤维的溃变与再生二、神经纤维的溃变与再生神经纤维受损伤，如神经被切断后，切神经纤维受损伤，如神经被切断后，切断处远侧段的神经纤维全长发生溃变，断处远侧段的神经纤维全长发生溃变，轴突和髓鞘发生碎裂和溶解，逐渐由巨轴突和髓鞘发生碎裂和溶解，逐渐由巨噬细胞所吞噬，但施万细胞不断增生，噬细胞所吞噬，但施万细胞不断增生，形成细胞索，将断端连接起来。形成细胞索，将断端连接起来。9与胞体相连的近侧段则发生逆行性溃变，与胞体相连的近侧段则发生逆行性溃变，即轴突和髓鞘的断裂由切断处向胞体方向即轴突和髓鞘的断裂由切断处向胞体方向进行，溃变一般只发展到邻近断端的第一进行，溃变一般只发展到邻近断端的第一侧支终止。神经元的胞体肿胀，细胞核从侧支终止。神经元的胞体肿胀，细胞核从中央移到胞体边缘，胞质内尼氏体明显减中央移到胞体边缘，胞质内尼氏体明显减少，甚至消失，故胞质着色浅淡。少，甚至消失，故胞质着色浅淡。10神经损伤与再生涉及细胞之间，细胞与细胞神经损伤与再生涉及细胞之间，细胞与细胞外基质之间的许多复杂的病理生理变化过程。外基质之间的许多复杂的病理生理变化过程。神经断裂伤为最严重的神经损伤，常导致断神经断裂伤为最严重的神经损伤，常导致断端回缩，轴浆溢出，轴膜塌陷，轴索溃变，端回缩，轴浆溢出，轴膜塌陷，轴索溃变，髓鞘崩解，巨噬细胞聚集，吞噬并清除这些髓鞘崩解，巨噬细胞聚集，吞噬并清除这些退变产物，神经断端间的间隙则为肉芽组织退变产物，神经断端间的间隙则为肉芽组织所充填。所充填。11神经损伤后神经损伤后,轴索的变性波及整个远侧段和近轴索的变性波及整个远侧段和近侧残段，停止在新轴索形成的那个部位。在轴侧残段，停止在新轴索形成的那个部位。在轴索退变产物及巨噬细胞分泌物的作用下，施万索退变产物及巨噬细胞分泌物的作用下，施万细胞分裂增殖，在神经管细胞分裂增殖，在神经管(基底板基底板)的内面排的内面排列成行，与基底板一起成为再生轴索的脚手架。列成行，与基底板一起成为再生轴索的脚手架。12新的轴索芽枝向前生长，侵入肉芽组织，在新的轴索芽枝向前生长，侵入肉芽组织，在细胞间隙内寻找一个阻力最小的途径。一细胞间隙内寻找一个阻力最小的途径。一根轴索常发出许多分支，以便最大限度地提根轴索常发出许多分支，以便最大限度地提供到达靶器的机会，但只有很少的轴索芽真供到达靶器的机会，但只有很少的轴索芽真正能到达远侧段。正能到达远侧段。13再生的轴索穿过再生的轴索穿过2mm 2mm 长的肉芽组织一般需要长的肉芽组织一般需要7 71010天，天，,一但进入远侧段，轴索的生长因一但进入远侧段，轴索的生长因为有神经鞘管为有神经鞘管(基底板基底板)提供的导向就大为加提供的导向就大为加强，每天生长速度为强，每天生长速度为2 23mm 3mm。施万细胞和再。施万细胞和再生的轴索关系极为密切，轴索提供的分裂素生的轴索关系极为密切，轴索提供的分裂素促进施万细胞的分裂与增殖，而施万细胞分促进施万细胞的分裂与增殖，而施万细胞分泌的细胞粘附分子和神经营养因子则有利于泌的细胞粘附分子和神经营养因子则有利于轴索的贴壁生长。轴索的贴壁生长。14神经再生过程中，近端神经的运动支选择神经再生过程中，近端神经的运动支选择性向远端神经运动支生长，提供运动神经性向远端神经运动支生长，提供运动神经轴索恰当的再生通路。然而，传入感觉神轴索恰当的再生通路。然而，传入感觉神经与之相应的靶器有高度精确的选择性，经与之相应的靶器有高度精确的选择性，不同感觉类型不同感觉类型(如触觉、痛温觉等如触觉、痛温觉等)在轴在轴索再生后并不发生混淆。感觉神经没有索再生后并不发生混淆。感觉神经没有特异性特异性,但具有靶器特异性。但具有靶器特异性。15研究发现，在由几个神经元构成的神经研究发现，在由几个神经元构成的神经通路内，如果一个神经元受损，与其有通路内，如果一个神经元受损，与其有突触联系的神经元亦可发生萎缩或溃变，突触联系的神经元亦可发生萎缩或溃变，称为跨神经元溃变。称为跨神经元溃变。16神经元胞体是细胞的营养中心，只有在胞神经元胞体是细胞的营养中心，只有在胞体没有死亡的条件下才有纤维再生的可能。体没有死亡的条件下才有纤维再生的可能。胞体约于损伤后第胞体约于损伤后第3 3周开始恢复，胞质内的周开始恢复，胞质内的尼氏体重新出现，胞体肿胀消失，胞核恢尼氏体重新出现，胞体肿胀消失，胞核恢复中央位置。复中央位置。17胞体的完全恢复约需胞体的完全恢复约需3-63-6个月，恢复中的个月，恢复中的胞体不断合成新的蛋白质及其他产物输向胞体不断合成新的蛋白质及其他产物输向轴突，使残留的近侧段轴突末端生长出许轴突，使残留的近侧段轴突末端生长出许多新生的轴突支芽。多新生的轴突支芽。181.1.周围神经纤维的再生周围神经纤维的再生周围神经损伤是导致肢体功能残废的重要原周围神经损伤是导致肢体功能残废的重要原因因,周围神经损伤后的形态变化和功能改变周围神经损伤后的形态变化和功能改变有密切联系。切断远侧段的周围神经纤维，有密切联系。切断远侧段的周围神经纤维，虽然其轴突和髓鞘发生溃变，但包裹神经纤虽然其轴突和髓鞘发生溃变，但包裹神经纤维的基膜仍保留呈管状。维的基膜仍保留呈管状。19此时施万细胞大量增生，一面吞噬解体的此时施万细胞大量增生，一面吞噬解体的轴突和髓鞘，一面在基膜管内排列成修补轴突和髓鞘，一面在基膜管内排列成修补索，靠近断口处的施万细胞形成细胞桥把索，靠近断口处的施万细胞形成细胞桥把两断端连接起来。两断端连接起来。20从近侧段神经纤维末端长出的轴突支芽，从近侧段神经纤维末端长出的轴突支芽，越过此施万细胞桥，进入基膜管内，当其越过此施万细胞桥，进入基膜管内，当其中最大的一支沿着施万细胞索生长并到达中最大的一支沿着施万细胞索生长并到达原来神经纤维末梢所在处，则再生成功。原来神经纤维末梢所在处，则再生成功。施万细胞和基膜对轴突的再生起重要的诱施万细胞和基膜对轴突的再生起重要的诱导作用。导作用。21如两端距离过远，损伤处结缔组织增生，如两端距离过远，损伤处结缔组织增生，都可影响神经纤维的再生。神经外科处理都可影响神经纤维的再生。神经外科处理受损神经，采用神经缝合以缩短两断端的受损神经，采用神经缝合以缩短两断端的距离，切除神经间的疤痕组织，使两断端距离，切除神经间的疤痕组织，使两断端神经束相应地相互接好，则用利于轴突的神经束相应地相互接好，则用利于轴突的再生。再生。222.2.中枢神经纤维的再生中枢神经纤维的再生中枢神经纤维的损伤常导致脊髓或脑功能中枢神经纤维的损伤常导致脊髓或脑功能的永久性丧失。的永久性丧失。中枢神经纤维的再生比周中枢神经纤维的再生比周围神经困难。神经纤维无施万细胞，亦无围神经困难。神经纤维无施万细胞，亦无基膜包裹。基膜包裹。23当中枢神经纤维受损伤时，星形胶质细胞当中枢神经纤维受损伤时，星形胶质细胞增生肥大，在损伤区形成致密的胶质瘢痕，增生肥大，在损伤区形成致密的胶质瘢痕，大多数再生轴突支不能越过此胶质瘢痕；大多数再生轴突支不能越过此胶质瘢痕；即使能越过，也没有如同周围神经纤维那即使能越过，也没有如同周围神经纤维那样的基膜管和施万细胞索引导再生轴突达样的基膜管和施万细胞索引导再生轴突达到目的地。到目的地。24根据胚胎神经元容易生长及周围神经能再根据胚胎神经元容易生长及周围神经能再生的特点，把胚胎脑组织、周围神经或周生的特点，把胚胎脑组织、周围神经或周围神经的组成成分（如基膜或基膜的化学围神经的组成成分（如基膜或基膜的化学成分）移植的脑内，以促进中枢神经再生。成分）移植的脑内，以促进中枢神经再生。25多年来很多科学家为研究神经再生进行不多年来很多科学家为研究神经再生进行不懈的努力，近年来已注意到一类能促进神懈的努力，近年来已注意到一类能促进神经生长的化学物质称神经营养因子的作用。经生长的化学物质称神经营养因子的作用。26三、神经营养因子三、神经营养因子神经发育生物学家曾设想：神经元和靶组神经发育生物学家曾设想：神经元和靶组织的接触之所以能使细胞免于死亡，可能织的接触之所以能使细胞免于死亡，可能存在着某种维持细胞存活的因子。存在着某种维持细胞存活的因子。27神经营养因子的发现（神经营养因子的发现（19511951年）证实了这年）证实了这一设想。神经营养因子不仅能增进交感与一设想。神经营养因子不仅能增进交感与交感神经节细胞胞突的生长，也可增加节交感神经节细胞胞突的生长，也可增加节细胞的数量，使神经节肥大，这是神经营细胞的数量，使神经节肥大，这是神经营养因子防止或减少神经细胞死亡的结果。养因子防止或减少神经细胞死亡的结果。28神经营养因子神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)(neurotrophic factors,NTFs)是一类能对中枢和周围神经发挥广泛作用的营是一类能对中枢和周围神经发挥广泛作用的营养物质，大致可分为神经营养素和细胞活性因养物质，大致可分为神经营养素和细胞活性因子，是由不同细胞产生的具有多种生物效应的子，是由不同细胞产生的具有多种生物效应的多肽分子，在高代谢多肽分子，在高代谢(如损伤和炎症如损伤和炎症)情况下，情况下，其合成增加，活性提高。其合成增加，活性提高。29神经营养因子神经营养因子(NTFs)(NTFs)的发现开辟了肽类生长的发现开辟了肽类生长因子的新纪元，随着因子的新纪元，随着2020世纪世纪8080年代后生物技年代后生物技术的发展，术的发展，,一系列具有神经营养作用的因子一系列具有神经营养作用的因子被发现。按分子结构、受体类型等的不同被发现。按分子结构、受体类型等的不同,目目前将前将NTFsNTFs分为神经营养素家族和其他分为神经营养素家族和其他NTFsNTFs两两大类。前者包括神经营养因子、脑源性神经大类。前者包括神经营养因子、脑源性神经营养因子、神经营养素营养因子、神经营养素,胶质细胞源性神经营胶质细胞源性神经营养因子。养因子。30其基本功能是促进和维持初级感觉神经元其基本功能是促进和维持初级感觉神经元的存活和神经突的生长。神经营养素家族的存活和神经突的生长。神经营养素家族受体既存在于感觉神经元受体既存在于感觉神经元,也存在于运动神也存在于运动神经元经元,当神经营养素由周围靶器合成逆向运当神经营养素由周围靶器合成逆向运输至特异性神经元胞体时即与受体结合发挥输至特异性神经元胞体时即与受体结合发挥生物学效应。周围神经中雪旺细胞合成神经生物学效应。周围神经中雪旺细胞合成神经营养因子营养因子,该活动受轴索接触性调节。该活动受轴索接触性调节。31某些神经元的靶结构（如肌肉）的提取物能某些神经元的靶结构（如肌肉）的提取物能促进体外培养的神经元胞突生长。靶组织产促进体外培养的神经元胞突生长。靶组织产生的神经营养因子主要由神经末梢摄入，并生的神经营养因子主要由神经末梢摄入，并通过逆向轴突运输输送到神经元胞体；也可通过逆向轴突运输输送到神经元胞体；也可通过血液到达神经元表面的神经营养因子受通过血液到达神经元表面的神经营养因子受体而发挥其滋养作用。体而发挥其滋养作用。32神经营养因子对特定神经元的存活和促神经营养因子对特定神经元的存活和促生长作用只限定在发育的特定时间，随生长作用只限定在发育的特定时间，随着发育的继续，会改变其原来的作用，着发育的继续，会改变其原来的作用，转而促进神经元发生其它的功能表现。转而促进神经元发生其它的功能表现。33神经营养因子是神经再生微环境中的重要神经营养因子是神经再生微环境中的重要成分，具有维持神经元存活和促轴索再生成分，具有维持神经元存活和促轴索再生作用。应用外源性神经营养因子可产生类作用。应用外源性神经营养因子可产生类似靶源性神经营养因子的损伤神经元保护似靶源性神经营养因子的损伤神经元保护作用。作用。34虽然不同的神经营养因子对神经元的保护虽然不同的神经营养因子对神经元的保护具有一定的选择性，但在多数情况下，不具有一定的选择性，但在多数情况下，不同的神经营养因子可作用于同一神经元受同的神经营养因子可作用于同一神经元受体，起协同和补充作用；也有同一神经营体，起协同和补充作用；也有同一神经营养因子激活多个受体，产生复合生物学效养因子激活多个受体，产生复合生物学效应。应。35神经营养因子能作用于交感神经元、某神经营养因子能作用于交感神经元、某些感觉神经元和中枢胆碱能神经元，对些感觉神经元和中枢胆碱能神经元，对它们的存活和维持功能起重要作用。它们的存活和维持功能起重要作用。神经生物学研究者一致认为受损伤的周神经生物学研究者一致认为受损伤的周围神经再生需要合适的微环境围神经再生需要合适的微环境,其中神经其中神经营养因子是一个极其重要的影响因素。营养因子是一个极其重要的影响因素。36人们对神经营养因子的研究在不断深入，对人们对神经营养因子的研究在不断深入，对它们的作用及机理正日趋了解，但神经营养它们的作用及机理正日趋了解，但神经营养因子对周围神经再生的作用机制仍存在很多因子对周围神经再生的作用机制仍存在很多空白，包括各神经营养因子的靶细胞的确定，空白，包括各神经营养因子的靶细胞的确定，是否在不同机体环境下或在其他物质的参与是否在不同机体环境下或在其他物质的参与下，可对不同细胞产生不同作用。下，可对不同细胞产生不同作用。37神经营养因子合成过程中与周围环境因素神经营养因子合成过程中与周围环境因素包括施万细胞、细胞外基质和细胞因子复包括施万细胞、细胞外基质和细胞因子复杂的相互作用；自身信号转导通路中各个杂的相互作用；自身信号转导通路中各个环节、因素的相互联系；各个神经营养因环节、因素的相互联系；各个神经营养因子之间的相互作用是怎样的；如何利用神子之间的相互作用是怎样的；如何利用神经营养因子进行最有效的治疗；包括时间、经营养因子进行最有效的治疗；包括时间、剂量、运用方式和位点等等。剂量、运用方式和位点等等。38近年的研究证实，除神经营养因子外，还有近年的研究证实，除神经营养因子外，还有多种类似神经营养因子作用的蛋白质，也具多种类似神经营养因子作用的蛋白质，也具有神经生长因子的作用。有神经生长因子的作用。当这些因子缺乏时，当这些因子缺乏时，有可能导致神经系统产生某些疾病，或导致有可能导致神经系统产生某些疾病，或导致受损伤的神经元轴突再生失败。神经营养因受损伤的神经元轴突再生失败。神经营养因子及其对神经系统损伤和疾病具有潜在的治子及其对神经系统损伤和疾病具有潜在的治疗作用。疗作用。随着对神经再生研究的深入随着对神经再生研究的深入,对神对神经营养因子的利用和研究必将更加广泛。经营养因子的利用和研究必将更加广泛。