核苷酸代谢Metabolismofnucleotide.pptx

第九章第九章 核苷酸代谢核苷酸代谢 Chapter 9 Metabolism of nucleotidel核核 苷苷 酸酸(nucleotide)nucleotide)是是 构构 成成 核核 酸酸(nucleic nucleic acid)acid)的的基基本本单单位位，人人体体所所需的核苷酸都是由机体自身合成的。需的核苷酸都是由机体自身合成的。l食食物物中中的的核核酸酸或或核核苷苷酸酸类类物物质质基基本本上上不能被人体直接利用。不能被人体直接利用。l教学内容教学内容:嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢 嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢l教学目的教学目的:1.了解核苷酸的生理功能了解核苷酸的生理功能2.掌握核苷酸合成代谢的基本途径掌握核苷酸合成代谢的基本途径3.了解核苷酸的分解代谢途径了解核苷酸的分解代谢途径l教学重点难点教学重点难点:核苷酸的从头合成途径和补救途径核苷酸的从头合成途径和补救途径教学课时：教学课时：2l食物中的核酸通常以核蛋白的形式存在。核蛋白在食物中的核酸通常以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸作用，分解为核酸和蛋白质。胃中受胃酸作用，分解为核酸和蛋白质。l核核酸酸在在小小肠肠由由胰胰核核酸酸酶酶催催化化，水水解解产产生生单单核核苷苷酸酸；后后者者在在核核苷苷酸酸酶酶的的催催化化下下，进进一一步步水水解解产产生生磷磷酸酸和和核苷。核苷。l核苷在核苷酶的催化下，最后水解产生戊糖和含氮核苷在核苷酶的催化下，最后水解产生戊糖和含氮碱。这些水解产物中，只有碱。这些水解产物中，只有磷酸和戊糖磷酸和戊糖可被吸收利可被吸收利用。用。l核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：作作为为合合成成核核酸酸的的原原料料：如如用用ATPATP，GTPGTP，CTPCTP，UTPUTP合合成成RNARNA，用用dATPdATP，dGTPdGTP，dCTPdCTP，dTTPdTTP合成合成DNADNA。作作为为能能量量的的贮贮存存和和供供应应形形式式：除除ATPATP之之外外，还还有有GTPGTP，UTPUTP，CTPCTP等。等。参参与与代代谢谢或或生生理理活活动动的的调调节节：如如环环核核苷苷酸酸cAMPcAMP和和cGMPcGMP作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。参参与与构构成成酶酶的的辅辅酶酶或或辅辅基基：如如在在NADNAD+，NADPNADP+，FADFAD，FMNFMN，CoACoA中均含有核苷酸的成分。中均含有核苷酸的成分。作作为为代代谢谢中中间间物物的的载载体体：如如用用UDPUDP携携带带糖糖基基，用用CDPCDP携携带带胆胆碱碱，胆胆胺胺或或甘甘油油二二酯酯，用用腺腺苷苷携携带带蛋蛋氨氨酸酸（SAMSAM）等。等。Section 1 Section 1 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢 Metabolism of purine nucleotide一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径：（一）从头合成途径：1 1概念：概念：l通通过过利利用用一一些些简简单单的的前前体体物物，如如5-5-磷磷酸酸核核糖糖，氨氨基基酸酸，一一碳碳单单位位及及COCO2 2等等，逐逐步步合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程称称为为从从头头合合成成途途径径(de de novo novo synthesis)synthesis)。这这一一途途径径主主要要见见于于肝肝脏脏，其次为小肠和胸腺。其次为小肠和胸腺。2 2合成步骤：合成步骤：可分为三个阶段：可分为三个阶段：次黄嘌呤核苷酸的合成：次黄嘌呤核苷酸的合成：首首先先在在磷磷酸酸核核糖糖焦焦磷磷酸酸合合成成酶酶的的催催化化下下，消消耗耗ATPATP，由由5-5-磷磷酸酸核核糖糖合合成成PRPP(1-PRPP(1-焦焦磷磷酸酸-5-5-磷磷酸酸核核糖糖)。然然后后再再经经过过大大约约1010步步反反应应，合合成成第第一一个个嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸次黄苷酸（次黄苷酸（IMPIMP）。磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶5-5-磷酸核糖磷酸核糖 PRPPPRPPIMPIMP ATPATP 5-5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸5-5-磷酸磷酸核糖胺核糖胺甘氨酸甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧核苷酸羧核苷酸（1 1）IMPIMP的生物合的生物合成成5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-琥珀基琥珀基-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5-5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸（IMPIMP）甲酰甲酰THFATHFA5-5-磷酸核糖磷酸核糖 +ATP+ATP(11)腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：lIMPIMP在在腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由的催化下，由天天冬氨酸冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-AMP-S S），），然后裂解产生然后裂解产生AMPAMP；IMPIMP也可在也可在IMPIMP脱氢酶脱氢酶的催化下，以的催化下，以NADNAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（酸（XMPXMP），），后者再在后者再在鸟苷酸合成酶鸟苷酸合成酶催化下，催化下，由由谷氨酰胺谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（提供氨基合成鸟苷酸（GMPGMP）。）。AMP-SAMPIMPXMPGMPAspNAD+Gln（2 2）IMPIMP转变为转变为GMPGMP和和AMPAMP 三磷酸嘌呤核苷的合成：三磷酸嘌呤核苷的合成：（二）补救合成途径：（二）补救合成途径：又又称称再再利利用用合合成成途途径径(salvage salvage pathway)pathway)。指指利利用用分分解解代代谢谢产产生生的的自自由由嘌嘌呤呤碱碱合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程。这这一一途途径径可可在在大大多多数数组组织织细细胞胞中中进行。其反应为：进行。其反应为：腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶A +PRPP AMP +PPiA +PRPP AMP +PPi 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶I/G+PRPP IMP/GMP+PPiI/G+PRPP IMP/GMP+PPi（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：l能能够够抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸合合成成的的一一些些抗抗代代谢谢药药物物，通通常常是是属属于于嘌嘌呤呤、氨氨基基酸酸或或叶叶酸酸的的类类似似物物，主主要要通通过过对对代代谢谢酶酶的的竞竞争争性性抑抑制制作作用用，来来干干扰扰或或抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成，因因而而具具有有抗抗肿肿瘤治疗作用。瘤治疗作用。l在在临临床床上上应应用用较较多多的的嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸类类似似物物主主要要是是6-6-巯巯基基嘌嘌呤呤（6-6-MPMP）。6-MP6-MP的的化化学学结结构构与与次次黄黄嘌嘌呤呤类类似似，因因而而可可以以抑抑制制IMPIMP转转变变为为AMPAMP或或GMPGMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。从而干扰嘌呤核苷酸的合成。二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢 l嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的分分解解首首先先是是在在核核苷苷酸酸酶酶的的催催化化下下，脱脱去去磷磷酸酸生生成成嘌嘌呤呤核核苷苷，然然后后再再在在核核苷苷酶酶的的催催化化下下分分解解生生成成嘌嘌呤呤碱碱，最最后后经经氧氧化化生生成成尿尿酸酸(uric uric acid)acid)，经经尿尿液排出体外。液排出体外。l尿酸尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物终产物。但在。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。l痛痛风风症症患患者者由由于于体体内内嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸分分解解代代谢谢异异常常，可可致致血血中中尿尿酸酸水水平平升升高高，以以尿尿酸酸钠钠晶晶体体沉沉积积于于软软骨骨、关关节节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。一、一、嘌嘌呤呤的的分分解解第二节第二节 嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of pyrimidine nucleotide 一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径：（一）从头合成途径：l从头合成途径（从头合成途径（de novo synthesis)de novo synthesis)是指利是指利用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该过程主要在过程。该过程主要在肝脏的胞液肝脏的胞液中进行。中进行。嘧啶核苷酸的主要合成步骤为：嘧啶核苷酸的主要合成步骤为：1 1尿苷酸（尿苷酸（uridine monophosphate)uridine monophosphate)的合成：的合成：l在在氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶的的催催化化下下，以以GlnGln，COCO2 2，ATPATP为为原原料料合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸。后后者者在在天天冬冬氨氨酸酸转转氨氨甲甲酰酰酶酶的的催催化化下下，转转移移一一分分子子天天冬冬氨氨酸酸，从从而而合合成成氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸，然然后后再再经经脱脱氢氢、脱脱羧羧、环环化化等等反应，合成反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即第一个嘧啶核苷酸，即UMPUMP。天冬氨酸天冬氨酸Gln+COGln+CO2 2+2ATP +2ATP 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸 乳清酸乳清酸 UMPUMP 尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成途途径径 Gln+COGln+CO2 2+ATP +ATP 氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸2 2胞苷酸的合成：胞苷酸的合成：3 3脱氧嘧啶核苷酸的合成：脱氧嘧啶核苷酸的合成：（二）补救合成途径：（二）补救合成途径：l由由分分解解代代谢谢产产生生的的嘧嘧啶啶/嘧嘧啶啶核核苷苷转转变变为为嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的过过程程称称为为补补救救合合成成途途径径(salvage salvage pathway)pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制：抑制：l能能够够抑抑制制嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成的的抗抗代代谢谢药药物物也也是是一一些些嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的类类似似物物，通通过过对对酶酶的的竞竞争争性性抑抑制制而而干干扰扰或或抑抑制制嘧嘧啶啶核核苷苷酸的合成。酸的合成。l主主要要的的抗抗代代谢谢药药物物是是5-5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶（5-5-FUFU）。5-FU5-FU在在体体内内可可转转变变为为F-dUMPF-dUMP，其其结结构构与与dUMPdUMP相相似似，可可竞竞争争性性抑抑制制胸胸苷苷酸酸合成酶合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。的活性，从而抑制胸苷酸的合成。二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢 l嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸可可首首先先在在核核苷苷酸酸酶酶和和核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶的的催催化化下下，除除去去磷磷酸酸和和核核糖糖，产产生生的的嘧嘧啶啶碱碱可可在在体体内内进进一一步步分分解解代代谢谢。不不同同的的嘧嘧啶啶碱碱其其分分解解代代谢谢的的产产物物不不同同，其其降降解解过过程程主主要要在在肝脏进行。肝脏进行。（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：（二）胸腺嘧啶的降解：（二）胸腺嘧啶的降解：二、二、嘧嘧啶啶的的分分解解