6疾病对临床用药的影响.ppt

不同疾病状态下的临床用药不同疾病状态下的临床用药西安医学院西安医学院 药剂教研室药剂教研室影响药物作影响药物作用的因素用的因素药物因素（剂量、剂型、给药途径、给药物因素（剂量、剂型、给药途径、给 药次数）药次数）机体因素机体因素生理因素生理因素遗传因素遗传因素药物相互作用药物相互作用病理因素病理因素药动学药动学药效学药效学主要内容主要内容一、一、疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响二、二、疾病对药效学的影响疾病对药效学的影响三、三、疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量第一节第一节 疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响（一）消化道疾病（一）消化道疾病1、改变胃排空时间、改变胃排空时间 小肠是大多数药物吸收的主要小肠是大多数药物吸收的主要部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收一、疾病对药物吸收的影响一、疾病对药物吸收的影响引起胃排空引起胃排空延迟延迟的常见疾病的常见疾病 偏头痛、偏头痛、帕金森帕金森抑郁症抑郁症，神经性厌食神经性厌食术后术后糖尿病糖尿病 甲状腺机能减退甲状腺机能减退引起胃排空引起胃排空增快增快的常见疾病的常见疾病 胃酸过多胃酸过多十二指肠溃疡十二指肠溃疡甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进小肠憩室小肠憩室焦虑、兴奋焦虑、兴奋有利于在小肠被动转有利于在小肠被动转运的药物的吸收运的药物的吸收不利于主动转运药物不利于主动转运药物的吸收的吸收（一）消化道疾病（一）消化道疾病2、改变肠蠕动、改变肠蠕动 肠蠕动使药物与肠粘膜肠蠕动使药物与肠粘膜接触面接触面增大增大然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩短，减少了药物的短，减少了药物的有效吸收时间有效吸收时间，F下降下降如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻地高辛、诺氟沙地高辛、诺氟沙星的吸收减少星的吸收减少（一）消化道疾病（一）消化道疾病3、改变胃肠道分泌功能、改变胃肠道分泌功能 胆汁分泌缺乏胆汁分泌缺乏/减少减少脂肪消化受阻，导致脂肪脂肪消化受阻，导致脂肪泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少胃酸分泌缺乏胃酸分泌缺乏/减少减少弱酸、弱碱性药物的吸收弱酸、弱碱性药物的吸收均受到影响均受到影响（二）肝脏疾病（二）肝脏疾病门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常减慢减慢药物在肠道内的吸收速率药物在肠道内的吸收速率门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环 首过首过效应效应生物利用度生物利用度（三）肾衰竭（三）肾衰竭1、消化功能紊乱、消化功能紊乱如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿，减如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿，减少药物吸收；胃内氨含量增高，少药物吸收；胃内氨含量增高，pH升高升高弱酸性药弱酸性药物胃内吸收降低物胃内吸收降低2、低蛋白血症、低蛋白血症，血中游离药物浓度血中游离药物浓度3、脱盐、脱水、脱盐、脱水肌肉和肠壁血流量肌肉和肠壁血流量，被动转运药，被动转运药物量减少物量减少4、肾脏转化功能、肾脏转化功能VitD（25-（OH）-VitD31，25（OH）-VitD3）活化障碍）活化障碍钙吸收钙吸收（四）循环衰竭（四）循环衰竭n 心力衰竭心力衰竭胃肠血流量胃肠血流量，药物吸收药物吸收 n周围循环衰竭，如：休克周围循环衰竭，如：休克皮下及肌肉血流量皮下及肌肉血流量，须静注给药须静注给药第一节第一节 疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响体内分布体内分布血浆蛋白含量及与药物的结合能力血浆蛋白含量及与药物的结合能力体液体液pH药物脂溶性药物脂溶性二、疾病对药物分布的影响二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率p人体血浆中含人体血浆中含60多种蛋白，其中多种蛋白，其中3种蛋白与大多种蛋白与大多数药物结合有关数药物结合有关 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白 脂蛋白脂蛋白 白蛋白白蛋白与大多酸性与大多酸性药药物物结结合合与大多碱性和中性药物结合与大多碱性和中性药物结合v蛋白质摄入不足或吸收障碍蛋白质摄入不足或吸收障碍v蛋蛋白白质质消消耗耗过过多多（失失血血、严严重重烧烧伤伤、恶恶性肿瘤、肾病综合征）性肿瘤、肾病综合征）v蛋白质合成障碍蛋白质合成障碍（肝脏疾病）（肝脏疾病）引起血浆蛋白减少的因素引起血浆蛋白减少的因素 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率p慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、心力衰竭、术后心力衰竭、术后p白蛋白减少白蛋白减少药物与血浆蛋白结合率下降药物与血浆蛋白结合率下降p血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积 使药物与血浆蛋白结合率下降使药物与血浆蛋白结合率下降p血中游离型药物浓度增加血中游离型药物浓度增加（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率p低蛋白血症的患者低蛋白血症的患者，应用，应用高蛋白结合率高蛋白结合率的药物时，由于的药物时，由于游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁脲、华法林、洋地黄毒苷）脲、华法林、洋地黄毒苷）p应从小剂量开始，并加强监护应从小剂量开始，并加强监护p低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌血症、败血症的治疗血症、败血症的治疗（二）疾病改变血液（二）疾病改变血液pH值值p血液血液pH7.4p血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等p酸血症，碱血症酸血症，碱血症 p药物血浆蛋白结合率受药物血浆蛋白结合率受pH影响影响p血浆血浆pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药物脂溶性，进而影响扩散分布物脂溶性，进而影响扩散分布 如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥）如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥）易分布进入中枢组织，毒性增加易分布进入中枢组织，毒性增加（三）心、肾衰竭改变药物分布（三）心、肾衰竭改变药物分布p肾功能衰竭患者肾功能衰竭患者体内体内酸性药物酸性药物的蛋白结合率明显降低的蛋白结合率明显降低p原因：原因：1）自尿中丢失大量蛋白质）自尿中丢失大量蛋白质 2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白结构改变）白蛋白结构改变 4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合位香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合位点点球蛋白比例球蛋白比例,与球蛋白结合的药物结合量与球蛋白结合的药物结合量(如奎尼丁如奎尼丁)（三）心、肾衰竭改变药物分布（三）心、肾衰竭改变药物分布p肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有：肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有：苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、磺胺类等磺胺类等（三）心、肾衰竭改变药物分布（三）心、肾衰竭改变药物分布p心衰心衰组织血流量下降（肾脏血流量减少显著组织血流量下降（肾脏血流量减少显著(30%50%)，其次是皮肤和肝脏等），其次是皮肤和肝脏等）Vd减小减小第一节第一节 疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响（一）肝脏疾病的影响（一）肝脏疾病的影响p代谢器官代谢器官肝脏肝脏p一般来说一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比成正比p影响因素影响因素肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝细肝细胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道畅通与否血液的分流、胆道畅通与否三、疾病对药物生物转化的影响三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病的影响（一）肝脏疾病的影响多数药物生物转化多数药物生物转化（肝药酶（肝药酶，肝血流量，肝血流量）,t1/2药效药效/毒性毒性 有些药物在肝脏活化有些药物在肝脏活化疗效疗效，如泼尼松如泼尼松 有些药物肝脏首过消除有些药物肝脏首过消除、生物利用度、生物利用度如：如：利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等啡、哌替啶等肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓普萘洛尔血浆浓度（度（g/Lg/L）肝硬化肝硬化正常正常h药物药物给药途径给药途径正常正常T1/2(h)病种病种病态病态T1/2(h)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚口服口服2肝硬化肝硬化3.3哌替啶哌替啶静注静注3.370.82急性病毒性肝急性病毒性肝炎、肝硬化炎、肝硬化6.992.747.040.92地西泮地西泮口服口服32.78.9急性病毒性肝急性病毒性肝炎炎74.527.5氨茶碱氨茶碱口服口服1.4肝硬化肝硬化6.7氢化可的松氢化可的松静注静注1.63肝硬化肝硬化5.33林可霉素林可霉素静注静注3.420.14酒精性肝硬化酒精性肝硬化4.460.93肝病对药物半衰期的影响肝病对药物半衰期的影响（二）肾脏疾病的影响（二）肾脏疾病的影响p 肾脏也存在肾脏也存在P450酶系，是仅次于肝脏的代谢器官，酶系，是仅次于肝脏的代谢器官，代谢代谢能力为肝的能力为肝的15%，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5-羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。肾功不全肾功不全氧化代谢加速氧化代谢加速如：苯妥英钠如：苯妥英钠还原、水解、乙酰化还原、水解、乙酰化生物转化障碍生物转化障碍如：胰岛素的如：胰岛素的水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应n肺部疾病的影响肺部疾病的影响 呼吸系统的疾病呼吸系统的疾病泼尼松龙泼尼松龙肝代谢肝代谢，半衰期，半衰期；慢性哮喘慢性哮喘甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲代谢代谢 急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全肝内供血肝内供血茶茶碱碱肝内代谢肝内代谢 ，半衰期，半衰期 n心衰心衰肝肾血流量肝肾血流量利多卡因利多卡因的清除率减少的清除率减少50n甲状腺功能甲状腺功能亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢（三）其他疾病的影响（三）其他疾病的影响第一节第一节 疾病对药动学的影响疾病对药动学的影响n药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等处排出或泪腺等处排出n肾脏途径最为重要肾脏途径最为重要 四、疾病对药物排泄的影响四、疾病对药物排泄的影响1 1、肾脏疾病的影响、肾脏疾病的影响（1 1）肾小球滤过率的改变）肾小球滤过率的改变主要经肾排泄的药物，半衰主要经肾排泄的药物，半衰期延长，易在体内蓄积期延长，易在体内蓄积n急性肾小球肾炎、肾脏缺血急性肾小球肾炎、肾脏缺血滤过率降低，排泄减慢滤过率降低，排泄减慢（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素）（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素）n肾病综合征肾病综合征蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤 过排除的速度加快过排除的速度加快 肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游离肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游离 型均可滤过型均可滤过1 1、肾脏疾病的影响、肾脏疾病的影响（2 2）肾小管分泌功能的改变）肾小管分泌功能的改变n主动过程主动过程n酸性载体酸性载体有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺类、有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺类、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米）丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米）n碱性载体碱性载体有机碱有机碱n肾病酸中毒肾病酸中毒内源性酸性产物内源性酸性产物竞争抑制竞争抑制酸性药物的排泌。酸性药物的排泌。n有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿尿毒症毒症病人应用病人应用利尿剂必须加大剂量利尿剂必须加大剂量。1 1、肾脏疾病的影响、肾脏疾病的影响（3 3）肾小管重吸收）肾小管重吸收(简单扩散简单扩散)功能的改变功能的改变尿液尿液pHpH肾小管性酸中毒：肾小管性酸中毒：尿液尿液pH弱碱性药物解离弱碱性药物解离重吸收重吸收排泄排泄低钾碱血症：低钾碱血症：尿液尿液pH弱酸性药物解离弱酸性药物解离重吸收重吸收排泄排泄 肾浓缩功能肾浓缩功能：尿流加速、尿液稀释尿流加速、尿液稀释重吸收重吸收药物排泄药物排泄 肾功不全：肾功不全：有些药物有些药物活性产物蓄积活性产物蓄积毒性毒性,如磺酰脲类、哌替啶等如磺酰脲类、哌替啶等2 2、肝脏疾病的影响、肝脏疾病的影响肝功减退肝功减退肝细胞对药物的贮存、分泌能力肝细胞对药物的贮存、分泌能力药物药物经胆汁排泄经胆汁排泄，如地高辛、红霉素、利福平等。，如地高辛、红霉素、利福平等。n胆道疾患影响药物从胆汁中排泄胆道疾患影响药物从胆汁中排泄n胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。第二节第二节 疾病对药效学的影响疾病对药效学的影响n受体数目的改变受体数目的改变n受体功能的改变（受体受体功能的改变（受体-效应机制）效应机制）n受体后效应机制的改变受体后效应机制的改变一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变n n受体受体受体受体n体内体内介导细胞信号介导细胞信号的功能的功能蛋白质蛋白质，能识别微量化，能识别微量化学物质，并特异性与之结合，进而通过中介信息学物质，并特异性与之结合，进而通过中介信息放大系统，触发后续的生物效应。放大系统，触发后续的生物效应。位于靶细胞细胞膜上位于靶细胞细胞膜上：如胆碱受体、肾上腺素受如胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体体、组胺受体位于胞浆内：位于胞浆内：如肾上腺皮质激素受体、性激素受如肾上腺皮质激素受体、性激素受体体位于细胞核内：位于细胞核内：如甲状腺素的一部分受体如甲状腺素的一部分受体受体受体受体的调节受体的调节受体的调节受体的调节n很多因素（生理、很多因素（生理、病理病理、药理）会导致受体、药理）会导致受体数目、数目、亲和力、效应亲和力、效应发生改变发生改变n受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的重要因素重要因素n一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的浓度或作用之间呈浓度或作用之间呈负相关负相关内源性配体内源性配体神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、NA）激素（皮质激素、胰岛素）激素（皮质激素、胰岛素）自身活性物质（自身活性物质（5-羟色胺、组胺、前列腺素）羟色胺、组胺、前列腺素）外源性配体外源性配体药物药物配体配体能与受体特异性结合的物质能与受体特异性结合的物质一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压（一）高血压 n受交感神经、肾素受交感神经、肾素-血管紧张素、血容量调节血管紧张素、血容量调节n内源性内源性儿茶酚胺儿茶酚胺和和肾素肾素浓度对临床用药影响大浓度对临床用药影响大去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素NANA、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素ADAD、多巴胺、多巴胺、多巴胺、多巴胺DADA一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压（一）高血压受体下调受体下调(down regulation)n心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强，心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强，受体受体长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（NA、AD）中，）中，致使受体下调致使受体下调【受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激动受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激动剂后，可使受体数目下调剂后，可使受体数目下调（负相关负相关）】【表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降，表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降，出现脱敏或耐受现象出现脱敏或耐受现象】一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压（一）高血压受体下调受体下调(down regulation)n普萘洛尔普萘洛尔对对高内源性儿茶酚胺（高内源性儿茶酚胺（内源性配体内源性配体）患者）患者减减慢心律作用明显慢心律作用明显n在涉及应用在涉及应用内源性配体的内源性配体的受体拮抗剂受体拮抗剂时必须考虑时必须考虑内源内源性配体的浓度性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要加以调对体内受体的影响，用药剂量要加以调整整内源性配体浓度过高时内源性配体浓度过高时 拮抗剂用量拮抗剂用量病情好转，配体浓度降低病情好转，配体浓度降低 拮抗剂用量拮抗剂用量一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压（一）高血压 n高肾素型高血压高肾素型高血压沙拉新（部分激动剂）沙拉新（部分激动剂）n1）具有微弱的血管紧张素）具有微弱的血管紧张素受体激动作用；受体激动作用；2）竞）竞争性拮抗血管紧张素争性拮抗血管紧张素的作用的作用n因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升压因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升压的危险的危险（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 n受体数目受体数目，受体功能突出，气管收缩受体功能突出，气管收缩，诱发哮喘，诱发哮喘n受体与腺苷酸环化酶受体与腺苷酸环化酶（AC）偶联有缺陷偶联有缺陷，体内，体内环腺环腺苷酸苷酸（cAMP）含量降低，使）含量降低，使受体受体的功能相对占优的功能相对占优势势n腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）能够将）能够将ATP转变成转变成环腺苷酸环腺苷酸 cAMP，引起细胞的，引起细胞的信号应答信号应答。（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 n大多儿茶酚胺类激素（如肾上腺素）都是通过这大多儿茶酚胺类激素（如肾上腺素）都是通过这一信息传递而发挥作用的一信息传递而发挥作用的n糖皮质激素可恢复糖皮质激素可恢复受体受体-腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能依赖性蛋白激酶系统功能，使，使cAMP含量含量升高，哮喘得以缓解升高，哮喘得以缓解（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 n支气管哮喘，常用支气管哮喘，常用受体激动剂受体激动剂进行治疗进行治疗n但长期使用但长期使用受体受体激动药能引起支气管平滑肌上的激动药能引起支气管平滑肌上的受受体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受n因此，治疗时，应用因此，治疗时，应用受体受体激动药（如沙丁醇胺）等激动药（如沙丁醇胺）等舒张支气管平滑肌，同时加用舒张支气管平滑肌，同时加用受体受体阻断阻断药可得到良药可得到良好疗效好疗效n或可加用适当或可加用适当糖皮质激素糖皮质激素一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 n 患者，女，患者，女，3636岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇发作，使用发作，使用沙丁胺醇沙丁胺醇雾化治疗，一段时间后患者雾化治疗，一段时间后患者感觉平喘效果欠佳，医生建议加用感觉平喘效果欠佳，医生建议加用倍氯米松倍氯米松雾化雾化治疗治疗n试分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用试分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用倍氯米松改善疗效的机制倍氯米松改善疗效的机制一、疾病引起受体数目的改变一、疾病引起受体数目的改变（三）糖尿病的胰岛素抵抗情况（三）糖尿病的胰岛素抵抗情况n胰岛素抵抗胰岛素抵抗指糖尿病患者每日应用超过指糖尿病患者每日应用超过200IU200IU的胰的胰岛素，没有出现明显的降糖效应岛素，没有出现明显的降糖效应 n胰岛素受体下调胰岛素受体下调胰岛素浓度较高所致胰岛素浓度较高所致n急性胰岛素抵抗急性胰岛素抵抗并发症引起并发症引起n慢性胰岛素抵抗慢性胰岛素抵抗抗体、内源性递质抗体、内源性递质二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝脏疾病（一）肝脏疾病n体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常脑代谢异常脑代谢异常脑神经细胞敏感性脑神经细胞敏感性n对对CNS抑制剂敏感性增高抑制剂敏感性增高n镇静催眠药、镇痛药、麻醉药镇静催眠药、镇痛药、麻醉药敏感性敏感性诱发肝性脑病诱发肝性脑病二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝脏疾病（一）肝脏疾病n常量的氯丙嗪、地西泮常量的氯丙嗪、地西泮 木僵，脑电波减慢。木僵，脑电波减慢。氯丙嗪氯丙嗪脑内浓度脑内浓度 血浆浓度血浆浓度 地西泮地西泮脂溶性高、脂溶性高、t t1/21/2长、代谢产物具长、代谢产物具 相似活性且相似活性且t t1/21/2更长更长 改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积 二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝脏疾病（一）肝脏疾病n严重肝病禁用吗啡、巴比妥类、哌替啶、氯丙嗪等严重肝病禁用吗啡、巴比妥类、哌替啶、氯丙嗪等（过于敏感，诱发肝昏迷、脑电图改变）（过于敏感，诱发肝昏迷、脑电图改变）n肝硬化、水肿腹水肝硬化、水肿腹水时，高效利尿剂引起低血钾，诱时，高效利尿剂引起低血钾，诱发肝性脑病（肝昏迷）发肝性脑病（肝昏迷）（应用保钾利尿药）（应用保钾利尿药）n低血钾低血钾时，强心苷的毒性增加（心肌兴奋性增强）时，强心苷的毒性增加（心肌兴奋性增强）二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（二）肾脏疾病（二）肾脏疾病n体液调控紊乱体液调控紊乱n肾衰引起尿毒症，肾衰引起尿毒症，血脑屏障减弱血脑屏障减弱对镇静药催眠药，对镇静药催眠药，阿片镇痛药阿片镇痛药敏感性敏感性 n对抗凝药、对抗凝药、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂敏感敏感n对易致对易致钠潴留钠潴留药（如保泰松）药（如保泰松）易心衰、体液平衡失易心衰、体液平衡失调调n保钾药保钾药高血钾症高血钾症二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心脏疾病（三）心脏疾病n地高辛，抗心律失常药（治疗阈窄）。地高辛，抗心律失常药（治疗阈窄）。n低钾血症、高钙血症时低钾血症、高钙血症时地高辛毒性增强地高辛毒性增强n严重呼吸系统疾病（伴缺氧者）严重呼吸系统疾病（伴缺氧者）地高辛敏感地高辛敏感性增强性增强引发心率失常引发心率失常二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心脏疾病（三）心脏疾病l1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药l2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！用药必须谨慎！l3、窦房结功能低下时，对地高辛、窦房结功能低下时，对地高辛、阻滞剂、维拉帕阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性米、地尔硫唑等敏感性，应禁用！，应禁用！二、疾病引起受体敏感性的改变二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心脏疾病（三）心脏疾病l4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、如氨茶碱、左旋多巴、三环三环类抗抑郁药等。类抗抑郁药等。l5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，如如冠心病冠心病久用久用阻断剂治疗停止后，对阻断剂治疗停止后，对激动剂的高敏性激动剂的高敏性会持续数日会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。心梗。三、疾病引起受体后效应机制的改变三、疾病引起受体后效应机制的改变n受体激活后，通过一系列的生化过程，最终导致效应器受体激活后，通过一系列的生化过程，最终导致效应器官的功能变化，即为官的功能变化，即为受体后效应机制受体后效应机制强心苷作用机制强心苷作用机制:与心肌细胞膜上与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。起心肌收缩力增加等效应。n以以地高辛地高辛对不同类型心衰的效应为例对不同类型心衰的效应为例不同病因所致的心衰，其不同病因所致的心衰，其Na+-K+-ATP酶后效应机制酶后效应机制受到抑制或损害的程度不一样受到抑制或损害的程度不一样，使强心苷的的临床效果，使强心苷的的临床效果不一样不一样三、疾病引起受体后效应机制的改变三、疾病引起受体后效应机制的改变n疾病抑制疾病抑制Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶后效应机制酶后效应机制 低输出量型心衰低输出量型心衰强心苷效果好强心苷效果好（由于受体后效应机（由于受体后效应机制未受损）制未受损）增加心肌收缩力，降低前、后负荷，增加增加心肌收缩力，降低前、后负荷，增加心输出量心输出量高输出量型心衰高输出量型心衰治疗效果差治疗效果差 （由于（由于存在心肌缺氧存在心肌缺氧和能量代谢障碍和能量代谢障碍，强心苷受体后效应机制受到影响），强心苷受体后效应机制受到影响）如：甲亢、贫血继发的心衰，肺源型心脏病所致心力衰竭如：甲亢、贫血继发的心衰，肺源型心脏病所致心力衰竭三、疾病引起受体后效应机制的改变三、疾病引起受体后效应机制的改变n低血钾低血钾抑制抑制Na+-K+-ATP酶活性酶活性促发强促发强心苷毒性作用心苷毒性作用n心肌缺血易导致心律失常。心肌缺血易导致心律失常。第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时的临床用药一、肝脏疾病时的临床用药 肝炎肝炎 肝脏纤维化和肝脏纤维化和肝硬化肝硬化 胆汁郁积症胆汁郁积症 肝脏血管疾病肝脏血管疾病 肝脏局灶性疾病肝脏局灶性疾病 肝脏代谢性疾病肝脏代谢性疾病 肝脏先天性异常肝脏先天性异常 肝脏肿瘤肝脏肿瘤胆胆胆胆汁汁汁汁排排排排泄泄泄泄障障障障碍碍碍碍肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶功功功功能能能能降降降降低低低低蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成能能能能力力力力降降降降低低低低门门门门脉脉脉脉血血血血流流流流量量量量减减减减少少少少常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类肝脏疾病临床用药要点：肝脏疾病临床用药要点：n禁用或慎用对肝有损害的药物。禁用或慎用对肝有损害的药物。n慎用经肝代谢且不良反应多的药物慎用经肝代谢且不良反应多的药物.n禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物n禁用或慎用经肝代谢活化后方起效的药物禁用或慎用经肝代谢活化后方起效的药物n注意降低剂量或延长给药间隔，注意降低剂量或延长给药间隔，TDMn权衡利弊权衡利弊 第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾脏疾病时的临床用药二、肾脏疾病时的临床用药严重肾功能不全：严重肾功能不全：禁用或慎用禁用或慎用四环素类，皮质激素类四环素类，皮质激素类直接肾毒性药物直接肾毒性药物：重金属盐、造影剂、氨基甙、水：重金属盐、造影剂、氨基甙、水杨酸盐、两性霉素杨酸盐、两性霉素B B、多粘菌素、碳酸锂、多西环、多粘菌素、碳酸锂、多西环素、对乙酰氨基酚等素、对乙酰氨基酚等易引起肾免疫性损伤的药物易引起肾免疫性损伤的药物：肼屈嗪、青霉素、普：肼屈嗪、青霉素、普鲁卡因、异烟肼、吲哚美辛、头孢噻唑等鲁卡因、异烟肼、吲哚美辛、头孢噻唑等第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾脏疾病时的临床用药二、肾脏疾病时的临床用药1 1、肾衰选药、肾衰选药 1 1）较低浓度即可生效或）较低浓度即可生效或毒性低毒性低的药物的药物2 2）避免用毒性大的药物）避免用毒性大的药物必须用时，必须用时，t t1/21/2短短不用长效制剂不用长效制剂间歇疗法间歇疗法3 3）治疗效果易判断或毒副作用易辨认的药物）治疗效果易判断或毒副作用易辨认的药物 第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾脏疾病时的临床用药二、肾脏疾病时的临床用药2.2.剂量调整剂量调整 根据根据肌酐清除率肌酐清除率调整调整 主要改变给药主要改变给药间隔时间间隔时间和和维持量维持量第三节第三节 疾病状态下的临床用药原则疾病状态下的临床用药原则二、肾脏疾病时的临床用药二、肾脏疾病时的临床用药2.2.剂量调整剂量调整 调整公式：调整公式：K肾外清除速率常数肾外清除速率常数实例分析实例分析n患者，男，患者，男，57岁，体重岁，体重85kg，因发热、精神症状、恶心、，因发热、精神症状、恶心、呕吐呕吐24小时到医院就诊。患者同时存在高血压性肾损害导小时到医院就诊。患者同时存在高血压性肾损害导致的致的慢性肾衰竭慢性肾衰竭。n查体：体温查体：体温39，颈强直，克氏征、布氏征、巴氏征均，颈强直，克氏征、布氏征、巴氏征均（+）n实验室检查：血象实验室检查：血象WBC18109/L，葡萄糖，葡萄糖1.99mmol/L，氯化物氯化物85mmol/L，蛋白，蛋白2.8g/L，GSF涂片为革兰氏阴性球涂片为革兰氏阴性球菌菌。实例分析实例分析n诊断：诊断：流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎n治疗方案：治疗方案：青霉素青霉素400万单位，没万单位，没4小时小时1次次n4日后，患者出现日后，患者出现脑病症状脑病症状（识别能力下降、方向感（识别能力下降、方向感消失、嗜睡、右侧面颊肌肉抽搐）消失、嗜睡、右侧面颊肌肉抽搐）n考虑为青霉素剂量过大引起的考虑为青霉素剂量过大引起的神经毒性反应神经毒性反应，经检查，经检查，患者出现的神经症状完全与血浆患者出现的神经症状完全与血浆CSF中青霉素浓度高中青霉素浓度高相吻合相吻合实例分析实例分析请问请问n哪些因素参与了这些毒性反应的发生过程？哪些因素参与了这些毒性反应的发生过程？n该如何调整用药方案？该如何调整用药方案？分析分析n青霉素若应用恰当基本没有明显的毒性反应，但医生在用药中没青霉素若应用恰当基本没有明显的毒性反应，但医生在用药中没有考虑到患者的肾功能状态。脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，但有考虑到患者的肾功能状态。脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，但此药不易透过血脑屏障，故需要大剂量此药不易透过血脑屏障，故需要大剂量n导致神经毒性反应的可能原因包括：导致神经毒性反应的可能原因包括：1、患者的年龄较大、肾衰、患者的年龄较大、肾衰竭、体内易出现青霉素的蓄积；竭、体内易出现青霉素的蓄积；2、酸性药物与白蛋白结合能力、酸性药物与白蛋白结合能力下降，导致游离型药物浓度增加而过多的进入下降，导致游离型药物浓度增加而过多的进入CSF；3、尿毒症、尿毒症患者血脑批评张存在缺陷，导致患者血脑批评张存在缺陷，导致CSF中药物浓度过高；中药物浓度过高；4、血浆、血浆中青霉素浓度过高本身也会改变血脑屏障对青霉素的通透性中青霉素浓度过高本身也会改变血脑屏障对青霉素的通透性n在上述因素的共同作用下，肾功能不全的患者就极易出现在上述因素的共同作用下，肾功能不全的患者就极易出现CNS毒毒性反应性反应实例分析n患者，女，患者，女，68岁，支气管哮喘，因同时岁，支气管哮喘，因同时患有高血压、冠心病，服用普萘洛尔后患有高血压、冠心病，服用普萘洛尔后导致哮喘加剧，试分析其原因导致哮喘加剧，试分析其原因病例分析病例分析 A 68-year-old man with normal renal function started taking one digoxin tablet 0.25mg daily for atrial fibrillation(心房颤动),following myocardial intraction(心肌梗塞).The atrial fibrillation persisted,and one week later he commenced,also,quinidine(sustained release tablet)200mg twice daily.During the following three weeks,he experienced the gradual onset of nausea(恶心),vomiting(呕吐)and abdominal pain（腹痛）,and his serum digoxin level was then found to be 6.5nmol/L(therapeutic range 1.3-2.6 nmol/L).The patient recoverd from these symptoms when both drugs were ceased.l分析下述死亡病例的药物治疗中存在哪些问题。分析下述死亡病例的药物治疗中存在哪些问题。l王某，女，王某，女，60岁，有糖尿病，新近发生轻中度关节疼痛，岁，有糖尿病，新近发生轻中度关节疼痛，血清类风湿因子阳性，诊断为类风湿关节炎。服阿司匹林血清类风湿因子阳性，诊断为类风湿关节炎。服阿司匹林常规剂量，症状未能缓解，试用口服金制剂治疗，因严重常规剂量，症状未能缓解，试用口服金制剂治疗，因严重毒副反应而终止。鉴于她对阿司匹林反应性差，又不能耐毒副反应而终止。鉴于她对阿司匹林反应性差，又不能耐受金制剂治疗，经治医生改用甲氨蝶呤，口服受金制剂治疗，经治医生改用甲氨蝶呤，口服7.5mg/周，周，结果症状控制良好。数月后该医生为治疗其无症状性高尿结果症状控制良好。数月后该医生为治疗其无症状性高尿酸血症，处方丙磺舒。随后的甲氨蝶呤治疗导致患者发生酸血症，处方丙磺舒。随后的甲氨蝶呤治疗导致患者发生显著的全血细胞减少及败血症。显著的全血细胞减少及败血症。l停用丙磺舒，患者恢复，随后数月甲氨蝶呤治疗效果良好。停用丙磺舒，患者恢复，随后数月甲氨蝶呤治疗效果良好。但再出现发热，运动后喘气，无痰干咳，体检仅发现两肺野但再出现发热，运动后喘气，无痰干咳，体检仅发现两肺野干啰音，胸片显示双侧对称性肺间质浸润，医生按轻度心衰干啰音，胸片显示双侧对称性肺间质浸润，医生按轻度心衰给以呋噻米治疗，续用甲氨蝶呤。次周症状恶化，加用头孢给以呋噻米治疗，续用甲氨蝶呤。次周症状恶化，加用头孢氨苄治疗氨苄治疗“肺炎肺炎”，其他药物维持不变。最终症状加重住院，其他药物维持不变。最终症状加重住院，停用所有药物，实验室检查血气分析为低氧血症，双侧对称停用所有药物，实验室检查血气分析为低氧血症，双侧对称性间质性肺炎，怀疑由甲氨蝶呤引起，给叶酸治疗，但病情性间质性肺炎，怀疑由甲氨蝶呤引起，给叶酸治疗，但病情迅速恶化，需插管呼吸，肺活检确认迅速恶化，需插管呼吸，肺活检确认“甲氨蝶呤引起的间质甲氨蝶呤引起的间质性肺炎性肺炎”，开始糖皮质激素治疗，但患者于数日后死亡。，开始糖皮质激素治疗，但患者于数日后死亡。