美罗培南的开发缘由.ppt

美美罗培南的开培南的开发缘由由以开以开发具有具有优越安全性的碳青霉越安全性的碳青霉烯为目的目的1.序序论 美美罗培南研究开培南研究开发的的经过 现有碳青霉有碳青霉烯类药物的比物的比较主 要 内 容2.为何何选择 内内酰胺胺类抗生素？抗生素？因可以同因可以同时兼有安全性兼有安全性和和有有效性效性1.1.优异的异的选择性毒性（阻断性毒性（阻断细胞壁合成）胞壁合成）2.2.细胞内移行性低胞内移行性低3.内内酰胺胺类抗菌抗菌药物的物的变迁迁头孢菌素菌素类1 19 95 53 3 头孢菌素菌素第第代代第第代代(一部一部)第第代代第第代代碳青霉碳青霉烯类1 19 97 76 6 硫霉素硫霉素提高提高稳定性定性第第代代（复方制复方制剂）安安全全性性 抗抗（-）菌菌活活性性新新一一代代（单方方）？（抗抗M M R RS SA A e et tc c.）扩大抗菌谱提高稳定性1 19 92 29 9青霉素青霉素G G提高提高对内内酰胺胺酶的的稳定性定性P PC C a as se e稳定型定型抗抗G G菌活性菌活性 氨氨苄青青抗抗G菌活性菌活性 抗抗绿脓活性活性 广广谱青霉素青霉素C H3NORC O O HSC H3R2NOR 1C O O H碳青霉烯类青霉素类提高提高稳定性定性单酰胺胺类 内内酰胺胺酶抑制抑制剂提高提高对内内酰胺胺酶的的稳定性定性抗抗G菌活性菌活性 抗抗绿脓活性活性 抗抗G菌活性菌活性 4.碳青霉碳青霉烯类抗生素的抗生素的发现硫霉素（1976,J.S.Kahan et.al.）1.1.抗菌力抗菌力强且抗菌且抗菌谱广广2.2.新的化学新的化学结构构 (碳青霉碳青霉烯结构构)3.3.物理化学物理化学稳定性低定性低4.4.体内体内稳定性低定性低 （被（被DHP-I DHP-I 分解）分解）5.5.肾毒性、中枢毒性等副作用毒性、中枢毒性等副作用 5.为何何选择碳青霉碳青霉烯类化合物？（化合物？（1 1）基本结构（内酰胺环）的反应性1.物理化学稳定性低2.抗菌活性超强6.为何何选择碳青霉碳青霉烯化合物？（化合物？（2 2）能够克服硫霉素的毒性中枢毒性中枢毒性肾毒性是毒性是-内内酰胺胺类药物的副作用物的副作用可以通可以通过对化学修化学修饰予以改善予以改善7.碳青霉碳青霉烯类的研究开的研究开发目目标（硫霉素硫霉素 美美罗培南）培南）硫霉素扬其长，避其短 广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高 抗菌活性 改善安全性（肾毒性,中枢毒性）提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性8.碳青霉碳青霉烯类抗生素的化学抗生素的化学-结构与活性相关构与活性相关-结构的构的变化化导致物理化学的性致物理化学的性质的改的改变 NH OOC O OSN H3化化学学修修饰1562导入置入置换基基9.美美罗培南研究开培南研究开发的的缘由由从天然型到脱天然型从天然型到脱天然型研研发更有效、更安全的碳青霉更有效、更安全的碳青霉烯类药物物10.研研发目目标与策略与策略目目标开开发具有具有优异异临床床疗效和效和优越越安全性安全性的的单方碳青霉方碳青霉烯类抗生素抗生素(实现开开发与与头孢菌素相同，可大菌素相同，可大剂量量应用的碳青霉用的碳青霉烯类药物）物）攻克的攻克的课题降低降低副作用副作用（减减轻肾毒性、中枢毒性）毒性、中枢毒性）提高提高抗菌活性（抗菌活性（特特别是是抗抗绿脓杆杆菌菌的抗菌的抗菌活性）活性）改善体内的改善体内的药代代动力学参数力学参数（物理化学（物理化学性性质、提高提高对DHP-IDHP-I的的稳定性定性）11.药物物设计的基本方的基本方针维持持现有的有的抗菌力、抗菌力、强碱碱性性能减少到什么程度能减少到什么程度？为提高提高对DHP-IDHP-I的的稳定性定性、必、必需采用其它方法需采用其它方法降低中枢与降低中枢与肾脏毒性毒性提高化学提高化学稳定性定性提高提高对DHP-IDHP-I的的稳定性定性物理化学性质的改变12.领导展开最展开最优化的研化的研发 抗菌活性抗菌活性 以体外以体外MICMIC的的测定定、PBPsPBPs亲和和性性的的测定定为中心开展中心开展研究研究DHP-I DHP-I 稳定定性性对各种各种 DHP-I DHP-I 在体外开展在体外开展稳定性定性试验肾毒性毒性家兔家兔 (iv)(iv)模型模型（血清生血清生化学的化学的检查、组织病理学的病理学的检查）中枢毒性中枢毒性大鼠大鼠脑室内室内给药模型的建立模型的建立（诱发痉挛作用的作用的评价价）排除了血排除了血脑屏障的影响，屏障的影响，对中枢直接作用中枢直接作用进行行评价价掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性开展最优化有效研发 13.美美罗培南的特点（小培南的特点（小结）优优异安全性异安全性（低中枢毒性低（低中枢毒性低肾脏肾脏毒性）毒性）3H3H2 20 0优异稳定性的結晶对DHP-I高度稳定性 对-内酰胺酶高度稳定性高度的化学稳定性强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）14.美美罗培南（美平）的研培南（美平）的研发 时间表 13年 设计调查、合成技术的训练 25年最适合化研究 候补化合物的选定 616年 开发研究1994 意大利上市1995 日本上市 1999 中国上市 之后依次在世界各国上市15.世界世界世界世界近近近近1 1 1 1多个国家上市多个国家上市多个国家上市多个国家上市销销售售售售（20042004年年年年33月現在）月現在）月現在）月現在）16.碳青霉碳青霉烯类药物物间的特征比的特征比较17.碳青霉碳青霉烯类抗生素的抗菌抗生素的抗菌谱18.碳青霉碳青霉烯类抗生素安全性的抗生素安全性的发展展强碱性碱性强碱性碱性强碱性碱性11甲基甲基11甲基甲基弱碱性弱碱性二位二位侧链碱碱性降低性降低导入入11甲基甲基肾毒性（毒性（肾小管上皮小管上皮细胞的蓄胞的蓄积）：）：中枢毒性（中枢毒性（GABAGABA受体的受体的亲和性）：和性）：19.各代碳青霉各代碳青霉烯类药物的物的肾毒性毒性世代世代 药物物 用量用量(mg/kg)(mg/kg)肾脏毒性毒性 第一代第一代 帕尼培南帕尼培南 200200 5/5(100%)5/5(100%)200200 3/4(75%)3/4(75%)中中间代代 比阿培南比阿培南 250250 1/4(25%)1/4(25%)新新一代一代 美美罗培南培南 250250 0/4(0%)0/4(0%)(Rabbits,iv)(Rabbits,iv)(Shibayama,T.(Shibayama,T.et al.et al.:39th-ICAAC,No.1760):39th-ICAAC,No.1760)20.肾肾小球小球滤过肾动脉脉肾毒性毒性(肾小管上皮小管上皮细胞的坏死胞的坏死)阻断阻断肾毒性抑制毒性抑制剂有机阴离子游离抑制有机阴离子游离抑制剂Carbapenem的排泄的排泄美平美平(MEPM)亚胺培南胺培南(I P M)+西司他丁西司他丁(CS)帕尼培南帕尼培南(PAPM)+倍他米隆倍他米隆(BP)美平美平肾小管上皮小管上皮细胞排泌胞排泌21.亚胺培南胺培南/西司他丁用西司他丁用药病例的病例的痉挛的的发生率（生率（临床）床）中枢中枢神神经疾病史疾病史肾功能障碍功能障碍给药量量痉挛发生率（）生率（）正常量正常量0.30.3过量量1.31.3正正常量常量2.62.6过量量11.811.8正正常量常量11.311.3过量量24.424.4正正常量常量20.020.0过量量32.132.1(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988)(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988)+,-,-+-+,-,-+22.美美罗培南用培南用药病例病例痉挛的的发生生（临床）床）分析病例数分析病例数痉挛发生病例数生病例数(频率率0.03%)0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)2 2 (possibly drug related)(possibly drug related)0 0 日本日本26832683 欧欧美美3125312523.小鼠小鼠脑室室给药模型模型诱发痉挛作用的作用的评价价采用采用“脑室直接室直接给药”的中枢毒性的中枢毒性试验小鼠小鼠脑室室给药模型模型给药后后发生生痉挛状状态选择评价体系的要点价体系的要点排除化合物向排除化合物向脑内的渗透的影响，内的渗透的影响，对其其对中枢神中枢神经系系统的作用的作用进行直接行直接评价。价。24.小鼠小鼠脑室室给药诱发痉挛的作用的作用（碳青霉碳青霉烯类药物之物之间的比的比较）(Ref.:Jpn.J.Antibiot.,49:1-16,1996)药物物CD50(mg/animal)LD50(mg/animal)间歇性歇性痉挛强直性直性痉挛亚胺培南胺培南111717亚胺培南胺培南/西司他丁西司他丁（泰能（泰能）91313西司他丁西司他丁4899125帕尼培南帕尼培南294141帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆（克倍宁（克倍宁）203438倍他米隆倍他米隆300300300美美罗培南培南（美平（美平）30030030025.诱发痉挛的机制的机制-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)抑制性神抑制性神经递质美美 平平GABA 受受 体体脑神神经细胞胞碳青霉碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其抗生素的中枢毒性与其2位位侧链碱性的碱性的强弱弱 及及侧链的空的空间理化性理化性质有关有关突触后膜突触后膜脑神神经细胞胞突触前膜突触前膜亚胺培南胺培南26.碳青霉碳青霉烯类药物的用法用量物的用法用量IPM/CS MEPM 常用量（常用量（/day/day）1 13g/33g/34 4次次 1.51.53g/33g/3次次重症重症难治例治例(/day)(/day)4 4g g/4/4次次 6 6g/3g/3次次 BolusBolus静注静注治治疗化化脓性性脑膜炎膜炎美平美平符合符合大大剂量量给药短期治短期治疗的重症感染治的重症感染治疗方方针27.1.世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素2.超广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌，尤其是对绿脓杆菌有强力的抗菌活性3.对各种内酰胺酶稳定，临床疗效优异4.副作用发生率低，对中枢神经系统及肾脏安全美平的特点美平的特点28.