骨转换标志物临床意义.ppt

骨转换标志物临床意义骨转换标志物临床意义临床意义临床意义骨标志物骨标志物临床意义临床意义PTH该免疫测定法适用于人血清和血浆中完整的甲状旁腺激素的体外定量检测，主要用于高钙血症和低钙血症的鉴别诊断Vit D用于定量测定人血清或血浆中总25羟基维生素D的含量,有助于评估维生素D缺乏症。P1NP用于体外定量检测人体血清或血浆中的总P1NP。该检测适用于绝经后女性骨质疏松症患者和Pagets骨病患者的疗效评估。-CTX用于体外定量检测人体血清或血浆中的I型胶原降解产物。该检测适用于绝经期后妇女和骨量减少个体抗骨重吸收治疗（如二磷酸盐类和激素替代治疗）的疗效评估。N-MID用于体外定量检测人体血清或血浆中的N-MID Osteocalcin。该检测适用于抗骨重吸收治疗（如骨质疏松症和高钙血症）的疗效评估【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨骼不断处于吸收与形成的转换过程中骨代谢指标的概念l在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物 -骨代谢生化指标：钙、磷 -骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物各国指南推荐的骨转换标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型 原 胶 原 N-端 前 肽（P1NP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）P1NP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 2011年3月第4卷第1期l无昼夜节律l与食物摄取无关l高骨骼特异性l稳定的分子结构l个体差异小 l 不受其他器官干扰l 重复性好P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)P1NP可任何时间采血-CrossLaps受昼夜节律影响而变化Wichers M,et al.;Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)1 清晨空腹检查清晨空腹检查2 两次检测尽量在同一时间两次检测尽量在同一时间骨转换标志物使用注意事项P1NP/-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效1.Tanko L.B.et al.Oral ibandronate:changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed treatment regimen.Bone 322003;687-6932.Delmas.P.D.et al,:Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal osteoporosis.J Chin Endocrinol.Metab.2007;92:1296-1304-CrossLaps监测疗效示意抗骨吸收治疗：双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低治疗有效者，骨标志物维持在低水平依从性差、停止治疗，会导致sCTX快速升高治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平Tanko et al.(2003)Bone,32:687-693.Further references:Okabe et al.(2004).Hanadottir et al.(2004),Somay-Rendu et al.(2003)P1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：用Teriparatide(特立帕肽，甲状旁腺激素肽)治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加总P1NP增加超过40就表明促骨形成治疗成功抗骨吸收治疗：对于抗骨再吸收治疗，骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40，表明治疗成功P1NP监测疗效示意Black.N Engl J Med,2003,349:1207-15诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值-CrossLaps-抗再吸收治疗total P1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物total P1NP或-CrossLaps抗骨吸收治疗后-CrossLaps无明显降低抗骨吸收治疗后-CrossLaps明显下降（35-55%）促骨形成治疗后total P1NP无明显升高促骨形成治疗后total P1NP明显上升（40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案IOF：P1NP/-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程骨骨测定定相关免疫相关免疫测定定临床化学床化学测定定总P INP-CTXN-Mid 骨骨钙钙素素PTH维维生生素素 25(OH)-DCaPAPBAP*骨骨质疏松症疏松症(+)+NNNNNN/(+)老年性骨老年性骨质疏松症疏松症(+)+(+)(+)(-)NNnd(+)软骨病骨病+(-)(-)-(+)+成骨不全症成骨不全症+(+)NNn.d.NNNNPaget病病+(+)NNNN+甲状旁腺功能亢甲状旁腺功能亢进症或高血症或高血钙症症n.d.+N+-+肾性骨病性骨病(+)(+)N+(-)(-)+(+)(+)转移性骨病移性骨病+N+N+N-(-)+N(+)(+)(+)AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1 N-末端前肽前胶原来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与 Merlin,骨质疏松症（1998）N=正常浓度范围；+=浓度增加；(+)=浓度轻微增加；-=浓度降低；(-)=浓度轻微降低；n.d.=无数据骨转换标志物的鉴别诊断功能维生素维生素D定义与结构定义与结构维生素维生素D是一种激素源，而不是维生素是一种激素源，而不是维生素维生素D是一种 脂溶性脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1 主要形式是维生素维生素D2（钙化醇）与维生素维生素D3（胆骨化醇）。1维生素维生素D3暴露于阳光阳光或人工光源紫外线B射线后在皮肤生成天然形式见于动物来源食物（食物（深海鱼、蛋黄、肝脏）用于食物强化强化（橙汁、牛奶）以及药物添加剂添加剂（药丸、滴剂）维生素维生素D2天然形式见于蔬菜来源食物食物（蘑菇）用于强化强化与补充补充仅供内部使用仅供内部使用1.Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes,IOM,DRI for Calcium,Phosphorus,Magnesium,Vitamin D,and Fluoride,1st edition,National Academies Press:Washington DC,1999维生素维生素 D生物骨骼功能已众所周知生物骨骼功能已众所周知.维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要维生素维生素 D 缺乏缺乏作用与后果作用与后果骨骼骨骼佝偻病、软骨病佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡衰弱、疼痛、失去平衡 跌倒风险跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I 型糖尿病、多发性硬化、Sjgren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn 氏病癌症浓度低于 20 ng/ml 与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险 30 至 50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer 氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hmodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险Vitamin D total 罗氏诊断最新一代维生素罗氏诊断最新一代维生素 D检测检测为补充Vit D的患者提供了监测手段一般患者一般患者补充补充Vit D3 患者患者补充补充Vit D2 患者患者体内可检测到的体内可检测到的内源性内源性Vit D(25-OH)D3(25-OH)D3(25-OH)D3+(25-OH)D2(25-OH)Vit D3测试测试可检测可检测可检测可检测可检测可检测D3不可检测不可检测D2 Vit D total 测试测试可检测可检测可检测可检测可检测可检测D3+D2检测值比较和意义检测值比较和意义Vit D total 与与(25-OH)Vit D3 数值与意义相当数值与意义相当Vit D total 与与(25-OH)Vit D3 数值与意义相当数值与意义相当Vit D total检测值为检测值为D3+D2，数值上大于，数值上大于(25-OH)Vit D3，更全面反，更全面反应体内维生素状况应体内维生素状况*正常人体内Vit D2浓度无法检测到，除非补充Vit D2药物缺乏：20ng/ml (50 nmol/L)维生素D中毒：200ng/ml (500 nmol/L)(中国骨质疏松杂志2014年9月第20卷第9期)临床临床(25-OH)VitD3水平水平判读推荐判读推荐 维生素维生素D D与成人骨骼健康应用指南（与成人骨骼健康应用指南（20142014年标准版）年标准版）-中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会有效抑制有效抑制PTHPrevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int(1997)7:439443法国1569名患者 506岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）抑制抑制PTH 临界值临界值 VD=31.2ng/ml(78nmol/l)有效抑制有效抑制PTH 387位患者 年龄70.8 4.51岁男性181位，年龄70.7 4.64 岁女性206位，年龄70.8 4.41岁抑制PTH 临界值（three phase）phase 1-2 13.2ng/ml phase 2-3 28.8ng/mlThree-Phase Model Harmonizes Estimatesof the Maximal Suppression of ParathyroidHormone by 25-Hydroxyvitamin D in Persons65 Years of Age and Older，The Journal of Nutrition Nutritional Epidemiology有效预防骨折有效预防骨折Meta 分析防骨折12RCTs 患者42,279例；防髋部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-Ferrari HA et al(2009)Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency:a recta-analysis of randomized controlled trials.Arch Intern Med 169(6):551-561 有效预防跌倒有效预防跌倒Meta 分析8RCTs 患者2,426名；年龄65岁以上维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（95%CI 0.65-0.90）维生素D浓度11时时骨钙素大量降解骨钙素大量降解检测完整分子数值降低检测完整分子数值降低1491143 444919 2043C-terminal完整分子完整分子N-terminal中分子片段中分子片段MIG fragment1/31/31/31/31/31/3 血清骨钙素不稳定性血清骨钙素不稳定性 AA血清中约血清中约1/3为完整骨钙素，为完整骨钙素，1/3为骨钙素为骨钙素N端中分子片段，端中分子片段，1/3为为氨基酸短肽。氨基酸短肽。Elecsys测定骨钙素N-MID片段，稳定性好，灵敏度高N-MID Osteocalcin（N-MID端骨钙素）端骨钙素）了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的；甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。谢谢 谢谢