GIOP新进展与干预现状.pptx

AD3-2016-B-06GIOP新进展与干预现状AD3-2016-B-06第一章GIOP新进展第二章GIOP的干预现状第三章国内外GIOP指南的推荐意见比较第四章阿法骨化醇对GIOP的治疗价值目 录AD3-2016-B-06第一章GIOP新进展第二章GIOP的干预现状第三章国内外GIOP指南的推荐意见比较第四章阿法骨化醇对GIOP的治疗价值目 录AD3-2016-B-06GC导致骨丢失和骨折风险增加的机制RizzoliR,BiverE.NatRevRheumatol.2015Feb;11(2):98-109.直接作用：成骨细胞、破骨细胞、骨细胞间接作用：激素、神经肌肉系统AD3-2016-B-06GC 阻断 Wnt-catenin 信号通路，抑制成骨细胞分化Wnt-catenin信号通路是促进成骨细胞（OB)生成的重要通路。GC可提高细胞外Wnt抑制因子DKK-1和 Sclerostin的表达，阻断Wnt与受体复合物结合，激活GSK-3使-catenin失去稳定性，抑制成骨细胞的 Wnt-catenin经典途径，抑制OB分化魏秋实等.中国骨质疏松杂志.2013;19(6):626-630.LaCorteR,etal.CurrPharmDes2010，16（32）：35863592AD3-2016-B-06糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达pGC抑制破骨细胞凋亡，促进破骨分化成熟GC刺激RANKL的产生，同时抑制OPG的生成RANKL：RANKL与破骨前体细胞和成熟破骨细胞表面表达的RANK受体结合，促进破骨细胞的的分化、活化并抑制其凋亡；OPG：为一种诱骗受体，可以竞争性的与RANKL结合，从而封闭RANKL与破骨细胞表面的RANK结合，抑制破骨细胞的分化成熟p延长破骨细胞的生命周期、抑制其肌动蛋白的成环作用BaschantU,etal.NatRevRheumatol.2012Nov;8(11):645-55.AD3-2016-B-06GC可诱导骨骼肌萎缩GC抑制抑制PI3K/Akt通路通路,促进肌肉分解代谢促进肌肉分解代谢GC-诱导的肌肉萎缩，增加肌蛋白质分解的和减少肌蛋白质合成。GC通过增加一些萎缩基因表达，如FOXO，Atrogin-1，和MURF-1，激活两种蛋白水解系统。GC激活泛素蛋白酶体和溶酶体系统，增加肌肉蛋白质水解。GC抑制肌肉蛋白合成，主要通过抑制mTOR/S6激酶1通路。肌肉蛋白质标志变化，是通过肌肉生产两种生长因子改变，即胰岛素样生长因子（IGF）-I（肌肉的合成代谢生长因子）和肌肉生长抑制素（肌肉分解代谢生长因子）。GC诱导的肌肉萎缩的特点是快肌（糖酵解的肌肉）的萎缩，降低肌纤维截面积并减少肌原纤维蛋白含量。SchakmanO.,etal.TheIntlJofBioche&CellBio45(2013)21632172AD3-2016-B-06糖皮质激素使肌力下降，诱发骨质疏松Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关AD3-2016-B-062010年，Weinstein报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少 RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570AD3-2016-B-06糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570p糖皮质激素治疗时，会降低成骨细胞HIF-1的和VEGF转录活性，增加TSP-1的活性。注：VEGF血管成长因子;TSP-1血管抑制因子;HIF-1低氧诱导因子AD3-2016-B-06长期应用GC显著减少维生素D受体表达观察地塞米松(Dex)不同作用时间对大鼠骨量、骨组织维生素D受体(VDR)和40只3.5月龄的sprague-dawley(SD)雌性大鼠，随机分为Dex组和对照组，每组20只，分别干预4周和9周。Dex组肌肉注射Dex2.5mg/kg，每周2次，对照组注射等量生理盐水。干预4周和9周分别用双能X线骨密度仪测骨密度，逆转录聚合酶链反应和免疫组化法检测骨组织VDRmRNA和蛋白的表达水平田丽花等.中国骨质疏松杂志.2015;21(7):769-773.长期应用长期应用GC(9周），显著减少周），显著减少VDRmRNA表达表达VDRmRNA表达表达AD3-2016-B-06动物实验：GC减少肾脏1-羟化酶的表达,增加肾脏24羟化酶的表达Akeno etal,J.Endocrinol(2000)164,339-348研究地塞米松对小鼠肾脏维生素D-1-羟化酶和24-羟化酶表达的影响。小鼠分为两组：正常饮食组（NCD）、钙和维生素D缺乏饮食组（LCD），饲养2周，最后5天给予地塞米松2mg/kg/d,S.C.AD3-2016-B-06第一章GIOP新进展第二章GIOP的干预现状第三章国内外GIOP指南的推荐意见比较第四章阿法骨化醇对GIOP的治疗价值目 录AD3-2016-B-06GC广泛应用于临床多种领域GC使用率（使用率（%）总体使用率用于自身免疫性疾病用于呼吸系统疾病用于血液疾病用于肾脏疾病05101520253024.323.520.1212.810.3随机抽取某医院1000例住院患者调查GC使用率结果任辉等.中国骨质疏松杂志.2014;20(9):1138-1142.AD3-2016-B-06GC治疗显著增加骨折风险，增加患者病残率JBoneandMinerRes,2000;15(6):993-1000 糖皮质激素治疗可导致骨折的发生率增加。在一个大规模的统计调查中，糖皮质激素治疗引发非脊椎骨折的相对风险（RR）为1.33，脊椎骨折为2.6AD3-2016-B-06发生骨折的危险系数与GC用量正相关JBoneandMinerRes,2000;15(6):993-1000 当每日所接受的糖皮质激素用量小于2.5mg时，髋骨和椎骨的骨折危险系数分别为0.99和1.55，但随着剂量的提高，骨折的危险性也明显增加，在2.5-7.5mg/日时，骨折危险系数分别提高至1.77和2.59，在7.5mg/日，则增至2.27和5.18。AD3-2016-B-06患者骨折风险与GC疗程明显正相关周炜，等。中华内科杂志。2000;39(3):200*疗程1年与1年的BMD值相比，P0.001年龄：疗程1年，32.110.4岁;疗程1年，35.58.4岁*AD3-2016-B-06无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，糖皮质激素均显著增加骨折风险GC导致骨折相对风险为对照组24倍GC大剂量长期持续应用导致髋部骨折相对风险高达7倍，椎体骨折相对风险高达17倍SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2004;15:323-8.AD3-2016-B-06GIOP的防治认知度低任何话题任何话题 钙钙 二二膦酸盐膦酸盐 维生素维生素D D 负重负重锻炼锻炼 BMDBMD测试测试 锻炼锻炼（未指定（未指定类型类型）接受到相关建议的患者百分比接受到相关建议的患者百分比()227名正在口服强的松的风湿性疾病患者（91.2%为类风湿性关节炎患者）接受有关骨质疏松防治的问卷调查BlalockSJ,etal.ArthritisandRheumatism.2005,53(5):732-9.AD3-2016-B-06vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.糖皮质激素患者使用骨质疏松药物（二膦酸盐、糖皮质激素患者使用骨质疏松药物（二膦酸盐、HRT、维生素、维生素D、降钙素）、降钙素）的仅占的仅占4.0-5.5%英国研究：GIOP的治疗率低使用骨质疏松药物患者比例（）使用骨质疏松药物患者比例（）高高剂量剂量一项大型回顾性队列研究，选取英国综合医疗实践数据库（GPRD）中683例患者的数据，旨在评估使用口服糖皮质激素与骨折间的关系。根据糖皮质激素的给药剂量分为低剂量l组(2.5mgperday),中剂量组(2.57.5mgperday)，高剂量组(7.5mgperdayormore)。使用骨质疏松药物患者比例（）使用骨质疏松药物患者比例（）天天中剂量中剂量低剂量低剂量AD3-2016-B-06国内研究：GIOP的防治率低患者比例（患者比例（%）未干预GIOP防治GIOP010203040506045.5%29.63.121.5Ca+VD54.5%仅VD仅Ca在上海市和浙江省的7家医院内对使用糖皮质激素的605例风湿病患者进行多中心调查.纪宗斐等.中华风湿病学杂志.2014;18(8):520-524.AD3-2016-B-06第一章GIOP新进展第二章GIOP的干预现状第三章国内外GIOP指南的推荐意见比较第四章阿法骨化醇对GIOP的治疗价值目 录AD3-2016-B-06 2010ACR强调糖皮质激素在诱导GIOP/骨折方面无最低安全剂量Anincreasedriskofbothvertebralandnonvertebralfractureshasbeenreportedwithdosagesofprednisoloneorequivalentaslowas2.57.5mgdaily,andthisriskmayrelatemorestronglytodailyratherthantocumulativedosesofglucocorticoidsSincetheremaybenodoseofglucocorticoidsthatdoesnotacceleratebonelossorincreasefracturerisk,recommendationsforcounselingandassessmentareextendedtoalldosesofglucocorticoidsusedorexpectedtobeusedforatleast3months.所有剂量的糖皮质激素均可加速骨流失，增加骨折风险，建议和评估的推荐适用于任何剂量的糖皮质激素治疗患者，或预估激素治疗3个月以上的患者接受2.57.5mg/d低剂量强的松或同类药物治疗的患者，椎体骨折风险和非椎体骨折风险均可见增高。该风险与每日糖皮质激素治疗剂量强相关，而不是糖皮质激素累积量。GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.AD3-2016-B-06中国GIOP共识2013/美国ACR GIOP指南 与普通维生素D相比：活性维生素D可能更适于老年人、肾功能不全及1羟化酶缺乏者，并还有免疫调节和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2013;17(6):363-367.中国GIOP共识2013:推荐活性维生素D优于普通维生素DAD3-2016-B-06IOF-ECT 2012：不同药物的证据等级S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012AD3-2016-B-06第一章GIOP新进展第二章GIOP的干预现状第三章国内外GIOP指南的推荐意见比较第四章阿法骨化醇对GIOP的治疗价值目 录AD3-2016-B-06阿法骨化醇治疗GIOP的机制3.DukasLC,SchachtE.JRheumatolSuppl.2005Sep;76:44-6.4.ScharlaSH,SchachtE,JRheumatolSuppl.2005Sep;76:26-32.1.CanalisE,MazziottiG,GiustinaA,etal.OsteoporosInt.2007Oct;18(10):1319-28.2.SchakmanO,KalistaS,BarbC,etal.IntJBiochemCellBiol.2013Oct;45(10):2163-72.AD3-2016-B-06阿法骨化醇预防GC诱导的骨质流失研究期间的BMD变化百分比3月 6月 12月 研究结束前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究145例长期接受糖皮质激素治疗（至少30mg/d泼尼松龙）的患者，随机分为1mg/d阿法骨化醇治疗组(n=74)和安慰剂对照组(n=71)，观察12个月。治疗3,6,12个月后，通过双光子吸收法测定腰椎骨密度（BMD）治疗12个月以后，阿法骨化醇组较对照组，腰椎骨BMD明显改善，差异显著(p=0.02)ReginsterJY，etal.OsteoporosInt.1999;9(1):75-81.AD3-2016-B-06阿法骨化醇显著提高肌力,改善平衡能力SchachtE,etal.RheumatolInt.2012Jan;32(1):207-15.开放、多中心、前瞻性队列研究调查2,097名参与者中,观察在骨量减少的患者中阿法骨化醇1ug/d治疗对肌力、肌功能、平衡能力和跌倒恐惧的效果。在试验起始、6个月时进行肌力、肌功能测试（TUG、CRT）和串联步态测试（TGT）。TGT测试：沿直线行走测试协调功能；TUG测试用于衡量活动功能，肌肉功能，步态速度和平衡；CRT测试用于测试髋关节肌肉力量。AD3-2016-B-06阿法骨化醇显著降低低D激素综合征引起的跌倒风险DukasLC,SchachtE.JRheumatolSuppl.2005Sep;76:44-6.DukasL,etal.OsteoporosInt2005;16:198-203.CrCL65ml/min,糖皮质激素治疗，慢性炎症性疾病等可导致低D激素综合征，增加跌倒风险378例瑞士社区70岁以上居民，随机分为两组，191例给予阿法骨化醇1g，187例给予安慰剂，随访36周。结果显示：对于低D-激素综合征的患者，D激素类似物如阿法骨化醇可降低其跌倒发生率安慰剂阿法骨化醇AD3-2016-B-06阿法骨化醇 vs 普通VD应用于GIOPAD3-2016-B-06RECORD研究：普通VD未能显著降低骨折风险RECORDTrialGroup,Lancet2005;365:1621-28英国RECORD试验：5292名有骨质疏松性骨折史的人群（70岁）随机接受维生素D800IU/d、Ca1000mg/d、Ca维生素D或安慰剂，随访24-62个月，发现无论是发生所有骨折还是踝关节骨折的累积危险率，四组组间无显著性差异。AD3-2016-B-06随机对照研究,观察期2年,在无论有无椎体骨折的GIOP患者中，比较12月、24月时阿法骨化醇和普通维生素D的疗效。长期接受糖皮质激素（GC）治疗的患者随机分配到两组：-A组（n=103）每天接受1g阿法骨化醇和500mg钙剂治疗-B组（n=101）每天接受1000IU维生素D3和500mg钙剂治疗与普通VD相比，阿法骨化醇联合钙剂显著提高GIOP患者的BMDRinge JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.1.90.43.20.81.10.11.9-0.9 腰椎腰椎BMD全髋部全髋部BMDP均0.0001AD3-2016-B-06与普通VD相比，阿法骨化醇联合钙剂显著减少GIOP引起的跌倒风险 研究同前。Ringe JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.AD3-2016-B-06与普通维生素D相比，阿法骨化醇联合钙剂显著降低GIOP患者的骨折发生率 研究同前。Ringe JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.12231733椎体骨折 非椎体骨折新发骨折（例）AD3-2016-B-06与普通VD相比，阿法骨化醇联合钙剂显著降低轻中度肾功能不全的GIOP患者的新发骨折风险2年后，肌酐清除率60ml/min的GIOP患者新发非椎体骨折的患者数Ringe JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.研究同前。阿法骨化醇是活性维生素D，不依赖于肾功能，结果显示：阿法骨化醇显著减少非椎体、跌倒相关骨折AD3-2016-B-06与普通VD相比，阿法骨化醇联合钙剂显著缓解GIOP患者的疼痛症状 研究同前。Ringe JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.2.40.81.61.124月，阿法骨化醇显著降低腰背疼痛评分(BPS)AD3-2016-B-06OgataE.BoneandMineral 1990;9:229-232.阿法骨化醇优越的药代动力学特点：形成的D激素水平更持续、稳定小时 08001200160020002400040008001200服用骨化三醇 服用阿法骨化醇 血浆D激素水平 毒性阈值治疗阈值阿法迪三服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉冲式，不稳定，容易引起血钙波动和中毒AD3-2016-B-06阿法骨化醇安全性良好，与普通VD相当Ringe JD，et al.RheumatolInt(2013)33:637643.随机对照研究,观察期2年,在无论有无椎体骨折的GIOP患者中，比较12月、24月时阿法骨化醇和普通维生素D的疗效。长期接受糖皮质激素（GC）治疗的患者随机分配到两组：-A组（n=103）每天接受1g阿法骨化醇和500mg钙剂治疗-B组（n=101）每天接受1000IU维生素D3和500mg钙剂治疗两组均无SAE发生，轻至中度AE两组发生率相当，无显著差异AD3-2016-B-06与骨化三醇相比，阿法骨化醇更少发生高钙血症AvenellA,MakJC,OConnellD.CochraneDatabaseSystRev.2014Apr14;4:CD000227.纳入53篇，91791例患者文献选择标准：老年人中维生素D或其类似物（单独用药或联合钙剂）与对照组（安慰剂、无任何干预措施或仅使用钙剂）进行比较，且报告了骨折结果的随机或半随机试验。评估维生素D或其类似物（加或不加钙）对预防老年人骨折的效果结果显示：与阿法骨化醇相比，骨化三醇的高钙血症更常见AD3-2016-B-06ElizabethS,etal.NEnglJMed,2004,35:767-776GallagherJC,etal.JClinEndocrinalMetab,2001,86:3618-28GoraiI,etal.JBoneMinerMetab.2010Mar,28(2):76-84RingeJD,etal.RheumatolInt.2007,27(5):425-34阿法骨化醇发生高尿钙症的几率低研究研究治治疗药物物病例数病例数服用服用剂量量高尿高尿钙发生率生率ElizabethS,etal.2004骨化三醇740.5g/天27%GallagherJC,etal.2001骨化三醇1440.5g/天26%GoraiI,etal.2010阿法骨化醇441g/天9%RingeJD,etal.2007阿法骨化醇301g+500mg钙/天13%AD3-2016-B-06小结GC是临床上使用最广泛使用药物之一GIOP认知率低、诊断率低、防治率低，是一个被严重忽略的健康问题中外权威GIOP指南推荐:活性维生素D为GIOP基础用药阿法骨化醇0.5-1.0g/d在防治GIOP中的疗效已获得大量临床研究的证实阿法骨化醇生理性维持D激素水平，体内代谢不受肝功能状态的影响，相比骨化三醇更少高血钙、高尿钙发生，更安全AD3-2016-B-06THANK YOU