口服降糖药物—课件.ppt

第第2424章章糖尿病口服降糖药糖尿病口服降糖药 小强不同降糖药的主要作用部位不同降糖药的主要作用部位Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia:WB Saunders;2003:14271483;DeFronzo RA.Ann Intern Med.1999;131:281303;Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360-372;Porte D et al.Clin Invest Med.1995;18:247254.DPP-4=二肽基肽酶 4;TZDs=噻唑烷二酮类.葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖吸收肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖过度合成过度合成过度合成过度合成胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素抵抗抵抗抵抗抵抗胰腺血糖水平血糖水平肌肉和脂肪肝脏双胍类TZDs双胍类磺脲类格列奈类TZDs-糖苷酶 抑制剂胃肠道DPP-4 抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂双胍类口服降血糖药分类口服降血糖药分类$双胍类双胍类$磺脲类磺脲类$-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂$噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类$非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂$GLP-1及其类似物和及其类似物和DPP-4抑制剂抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类l20世纪80年代初研制的一类提高胰岛素敏感性来治疗2型糖尿病的药物。也称格列酮类l曲格列酮（瑞泽林）l罗格列酮（文迪雅、太罗、爱能文迪雅、太罗、爱能）l吡格列酮（艾汀、艾汀、瑞彤、卡司平卡司平）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）噻唑烷二酮）l机制：激活机制：激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体过氧化物酶体增殖体激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性l减轻外周组织对胰岛素的抵抗：促进肌肉脂肪摄减轻外周组织对胰岛素的抵抗：促进肌肉脂肪摄取利用葡萄糖取利用葡萄糖l减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用l降低血压、降低尿白蛋白、抑制炎症反应、降低血浆游离脂酸。噻唑烷二酮类药物适应症噻唑烷二酮类药物适应症l 2型糖尿病患者。l 通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者。l 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。l单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。噻唑烷二酮类用法用量噻唑烷二酮类用法用量l（文迪雅）每片含2mg、4mg或8mgl口服，服药与进食无关。单药治疗：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，可逐渐加量至一日8mg。l与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，发生低血糖时，减少磺脲类用量。与二甲双胍联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次。12周后若空腹血糖控制不理想，剂量增加至一日8mg。最大推荐剂量为每日8mg，每日一次或分两次口服。格列酮类副作用格列酮类副作用l肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度的贫血。与二甲双胍合用时贫血的发生率高于单用该品或与磺脲类药物合用。骨折风险增加，多发于外周，l？心梗（meta-罗格列酮）l？膀胱癌（吡格列酮）噻唑烷二酮类药物禁忌证噻唑烷二酮类药物禁忌证l过敏者l 糖尿病酮症酸中毒患者ll型糖尿病患者。l 水肿患者应慎用本类药物。l 肝功能异常l 不推荐18岁以下患者服用该品。l 妊娠和哺乳妇女应避免服用。l曲格列酮：曲格列酮：1997年FDA批准,2000年3月FDA停用（肝毒性作用）l吡格列酮（吡格列酮（爱妥糖，日本武田）：膀胱癌风险在法国已停用。我国2012年4月24日增加禁忌：现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品l罗格列罗格列酮（文迪雅酮（文迪雅）：）：2010年9月23日因心血管风险退出欧美市场，2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。而且在药店必须严格凭处方购买。口服降血糖药分类口服降血糖药分类$双胍类双胍类$磺脲类磺脲类$-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂$噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类$非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂$GLP-1及其类似物和及其类似物和DPP-4抑制剂抑制剂l格列奈类l机制与磺酰脲类基本相同：与胰岛细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36 Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌l不同：与SUR（磺酰脲受体）结合位点不同l较前者促胰岛素分泌效果快速而短暂；与血糖浓度有关血糖高时作用强，血糖低时效果减弱，低血糖少非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂*瑞格列奈（诺和龙）：瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物，苯甲酸衍生物，0.5mg,1mg,2mg*此药特点为对基础胰岛素分泌无明显刺激，当糖此药特点为对基础胰岛素分泌无明显刺激，当糖负荷后胰岛素分泌的刺激作用强，有利于控制餐负荷后胰岛素分泌的刺激作用强，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用后高血糖，便于病人就餐时服用*92经粪便排出，经粪便排出，*那格列奈：那格列奈：苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸衍生物，120mg/片片14瑞格列奈瑞格列奈 药代动力学药代动力学血糖峰值血糖峰值：60分钟左右分钟左右半半 衰衰 期：期：30-60分钟分钟血浆胰岛素水平升高：餐后血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟分钟餐后血糖下降开始时间：餐后血糖下降开始时间：45分钟分钟持续时间：约持续时间：约4小时小时适应症适应症l l 2型糖尿病患者经饮食运动未有效控制高血糖，胰岛细胞有一定功能l无急性并发症，l无代偿性心衰，不稳定性心绞痛，严重心律失常l不合并妊娠，哺乳l无严重肝肾功能不全用法，用量用法，用量l l用法：餐前即刻服用，每日2-3次起始0.5mg，最大单次剂量4mg。l 进餐服药，不进餐不服药餐时血糖调节剂不良反应及注意事项不良反应及注意事项l低血糖，轻微，碳水化合物较易纠正l消化道反应，轻微，恶心，呕吐，腹痛，腹泻l过敏反应，皮疹l肝脏酶升高，有明显肝肾损害者禁用l孕妇，哺乳，儿童禁用l与胰岛素增敏剂合用增加低血糖风险口服降血糖药分类口服降血糖药分类$双胍类双胍类$磺脲类磺脲类$-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂$噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类$非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂$GLP-1及其类似物和及其类似物和DPP-4抑抑制剂制剂l1960年代年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 l1969年年Unger 及及 Eisentraut 将这种将这种“肠道分泌的胰岛素肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素肠促胰素l1970-1980年代年代相继发现了胰高糖素样肽相继发现了胰高糖素样肽1(GLP-1)及葡萄糖依赖及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽的促胰岛素分泌多肽(GIP)Creutzfeldt W,et al.Diabetologia.1985;28:565-573;Perley MJ,et al.J Clin Invest.1967;46:1954-1962;Creutzfeldt W.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2001;109(Suppl 2):S288-S303.Unger RH,Eisentraut AM.Arch Intern Med.1969;123:261266.肠促胰素的发现与历史肠促胰素的发现与历史$GLP-1及其类似物和及其类似物和DPP-4肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度静脉血糖浓度(mg/dL)时间时间(分钟分钟)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(分钟分钟)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.肠促胰素有重要的生理功能肠促胰素有重要的生理功能l肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的一种激素l人们发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰素和肠促胰素效应。肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%l肠促胰素通过多种方式影响血糖稳态，包括葡萄糖依赖的胰岛素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空，降低食欲等Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.;Perley MJ,Kipnis DM.J Clin Invest.1967;46:1954-1962.;Nauck M,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.l半衰期只有12分钟，皮下注射后，GLP-1迅速降解，必须静点方能奏效，不便于使用，目前以目前以GLP-1为通道改善血糖控制的为通道改善血糖控制的方法方法l模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物lGLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide)能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类lGLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4)l延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维)100mg/片 sitagliptin(Januvia)维格列汀（佳维乐）维格列汀（佳维乐）沙格列汀（安立泽）沙格列汀（安立泽）Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940GLP-1GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:调节血糖的作用机制调节血糖的作用机制Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌增加细胞反应 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲降低细胞负荷细胞细胞:减少餐后胰高血糖素分减少餐后胰高血糖素分泌泌肝脏肝脏:胰高血糖素水平下降胰高血糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出胃胃:延缓胃排空延缓胃排空26百泌达百泌达：起始方便、治疗简单：起始方便、治疗简单l首次注射后,百泌达预充笔可在低于25C的室温中保存针头细,创伤小每支预充笔可使用一个月每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内*l无需根据进餐量或运动量调整剂量l无需额外监测血糖l第一个月5ug每天两次，第二个月开始10ug每天两次*两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息百泌达适应症百泌达适应症l本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。l降糖、减重！百泌达不良反应百泌达不良反应l上市以来报告了下述不良反应：l胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见）l变态反应：过敏反应（非常罕见）l报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻度到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。29l注意事项注意事项l百泌达 不能代替胰岛素，用于需胰岛素治疗的糖尿病患者；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗l使用百泌达的患者需注意急性胰腺炎的症状或症候（持续的、严重的腹痛，可伴有呕吐）。如果怀疑有急性胰腺炎，需停用百泌达或其它可疑药物。如果胰腺炎被确诊，且未发现其它可能的胰腺炎的病因，则不建议重新使用百泌达l需注意过敏反应的症状或症候BYETTA European Package Insert,2007.百泌达重要安全性信息30百泌达百泌达重要安全性信息重要安全性信息（续）（续）l注意事项注意事项（续）（续）l终末期肾脏疾病或严重肾功能损伤或严重胃肠道疾病患者，不建议使用百泌达l使用百泌达的患者需注意观察肾功能改变，包括合并使用可能影响肾功能或引起脱水的药物如利尿剂、ACEI及NSAID，注意恶心、呕吐和/或腹泻的发生，这些可能会引起脱水l百泌达和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风险。为避免低血糖风险，建议降低磺脲类药物剂量l不良反应不良反应l最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动感、头晕、头痛及消化不良See accompanying Prescribing InformationACE=angiotensin converting enzymes;NSAID=nonsteroidal anti-inflammatory drug31百泌达百泌达重要安全性信息重要安全性信息（续）（续）l药物相互作用药物相互作用百泌达延缓胃排空，可降低其它口服药的吸收程度与速度，当与其它需经胃肠道快速吸收的口服药物合用时需谨慎疗效依赖于阈浓度的口服药物如抗生素等，与百泌达合用时，需在百泌达注射前至少1小时服用。如果该药物需要与食物同服，建议在不注射百泌达的那餐时服用l完整的安全性信息及其它注意事项，请见药物使用说明书完整的安全性信息及其它注意事项，请见药物使用说明书详见药物使用说明DPP-4抑制剂抑制剂l阻断GLP-1和GLP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用l维格列汀-佳维乐，诺华l西格列汀-捷诺维，默沙东l利格列汀-欧唐宁，礼来-勃林格殷格翰西格列汀西格列汀l第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，2006年10月17日FDA正式批准上市l【主要成分】磷酸西格列汀l【规格】(1)25mg(2)50mg(3)100mg 铝塑板包装，7 片/板；1 板/盒、2 板/盒适应症及用法用量适应症及用法用量l单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。l本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。禁忌及注意事项禁忌及注意事项l禁忌:对本品中任何成份过敏者禁用。l注意事项:1、本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。2、与黄酰脲类物联合使用时发生低血糖。3、超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害。4、肾功能不全的患者使用时应减量 欧唐宁欧唐宁l利格列汀礼来-勃林格联盟l适应症与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。l用法用量成人成人 推荐剂量推荐剂量 5 mg，每日1次。如果遗漏给药，下次服药时不需服用双倍剂量。空腹或餐后服用均可l注意事项促胰岛素分泌药或胰岛素与利格列汀合用时，需要较低剂量以减少低血糖的风险。应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。妊娠和哺乳期妇女慎用。儿童不宜使用。l肝肾功能不全者无需调整剂量。37降糖药的应用原则降糖药的应用原则1.同类口服降糖药不联用同类口服降糖药不联用2.磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始3.口服降糖药联用一般不超过口服降糖药联用一般不超过 2 种种4.严格掌握适应症和禁忌症严格掌握适应症和禁忌症5.妊娠、哺乳期不用口服降糖药妊娠、哺乳期不用口服降糖药6.口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素素l l 谢谢！