临床医学科研方法本科生.ppt

临临床床试试验验设设计计 临床试验研究是直接以患者和可临床试验研究是直接以患者和可能成为患者的人群作为主要研究对能成为患者的人群作为主要研究对象，以疾病的病因、诊断、治疗和象，以疾病的病因、诊断、治疗和预后等临床现象为主要研究内容，预后等临床现象为主要研究内容，以提高临床医疗水平，保护人民健以提高临床医疗水平，保护人民健康为最终目的，通过临床医疗活动康为最终目的，通过临床医疗活动来进行的一个医学研究范畴。来进行的一个医学研究范畴。临床试验研究在医学科学研究中临床试验研究在医学科学研究中始终处于中心地位，不仅临床医学始终处于中心地位，不仅临床医学的自身发展与水平的提高需要临床的自身发展与水平的提高需要临床医学研究才得以实现，而且诸如基医学研究才得以实现，而且诸如基础医学、预防医学等许多研究课题础医学、预防医学等许多研究课题的提出和成果的证实与应用，都离的提出和成果的证实与应用，都离不开临床医学研究。不开临床医学研究。临床试验研究的基本特点临床试验研究的基本特点一、研究对象的特殊性：人的生物性和社会性一、研究对象的特殊性：人的生物性和社会性二二、研研究究实实施施的的道道德德性性：以以患患者者的的利利益益为为最最高高准则准则三、研究方法的双向性：前瞻性和回顾性研究三、研究方法的双向性：前瞻性和回顾性研究四、研究设计的对照性：一般也要设置对照四、研究设计的对照性：一般也要设置对照五五、研研究究过过程程的的误误差差性性：患患者者的的年年龄龄、性性别别、文文化化程程度度、嗜嗜好好、性性格格、经经济济条条件件、家家族族疾病遗传史等疾病遗传史等六六、研研究究人人员员和和对对象象的的依依从从性性：研研究究人人员员执执行行研研究究计计划划达达到到研研究究设设计计的的程程度度；患患者者对对给给予予他他们们的的研研究究措措施施的的接接受受程程度度或或对对研研究究工作的合作程度工作的合作程度七七、研研究究措措施施的的标标准准性性：规规定定在在实实施施过过程程中中的标准化处理措施的标准化处理措施试验性研究试验性研究 临临床床试试验验是是临临床床医医学学研研究究中中检检验验因因果果假假说说最最强强有有力力的的方方法法。试试验验性性研研究究一一方方面面对对研研究究对对象象给给予予一一定定的的医医疗疗干干预预，同同时时又又可可通通过过随随机机化化方方法法将将研研究究对对象象随随机机分分配配至至“研研究究组组”和和“对对照照组组”，从从而而克克服服了了观观察察性性研研究究中中无无法法克克服服的的选选择择性性偏偏差差等等问问题题。根根据据设设计计方方案案的的不不同同，可可分分为为随随机机对对照照试试验验、半半随随机机对对照照试试验验、自自身身前前后后对对照照试试验验、交交叉叉对对照照试试验验、非非随随机机同同期期对对照照试试验验、历历史史性性对对照研究、无对照试验、序贯试验等类型。照研究、无对照试验、序贯试验等类型。临床医学研究的设计临床医学研究的设计一、概念一、概念研研究究计计划划是是指指与与研研究究工工作作有有关关的的一一切切事事宜宜的的安安排排，主主要要通通过过课课题题计计划划书或课题申请报告的形式反映出来。书或课题申请报告的形式反映出来。二、研究设计二、研究设计 研研究究设设计计是是研研究究工工作作的的具具体体实实施施方方案案，是是研研究究计计划划的的重重要要组组成成部部分分，但但详详尽尽的的研研究究设设计计方方案案较较课课题题计计划划书书中中所所反反映映的的更更为为全全面面、具具体体和完善。要注意以下几点：和完善。要注意以下几点：（一）临床医学研究基本原则（一）临床医学研究基本原则 1.1.数数理理学学原原则则：即即对对照照、随随机机化化和和重重复复，它它们们是是进进行行统统计计学学推推断断和和分分析析的前提。的前提。(1)(1)对照：对照：无处理对照无处理对照（正常对照、非正（正常对照、非正常对照、自身前后对照、空白对照、同常对照、自身前后对照、空白对照、同时自身对照、同胎机体对照）；时自身对照、同胎机体对照）；有处理有处理对照对照（标准对照又称已知因素对照或阳（标准对照又称已知因素对照或阳性对照、同一处理但强度不同或方法不性对照、同一处理但强度不同或方法不同的对照、复合对照、相互对照、交叉同的对照、复合对照、相互对照、交叉对照、自身对照、替除对照）；对照、自身对照、替除对照）；不完善不完善对照对照（历史对照、重叠对照或多余对照、（历史对照、重叠对照或多余对照、对照不足、对照不对题）（后三种对照对照不足、对照不对题）（后三种对照是不能说明任何问题的要尽力避免应用）；是不能说明任何问题的要尽力避免应用）；潜在对照潜在对照。(2)(2)随机化：在医学研究设计的全过随机化：在医学研究设计的全过程中，如样本的抽取、研究对象的程中，如样本的抽取、研究对象的分组和处理顺序等均要严格地按照分组和处理顺序等均要严格地按照机遇进行，真正做到样本的获得、机遇进行，真正做到样本的获得、研究对象入组、处理顺序等要机会研究对象入组、处理顺序等要机会均等。均等。(3)(3)重复：是消除临床医学研究中非重复：是消除临床医学研究中非研究因素影响的又一重要手段。重研究因素影响的又一重要手段。重复程度表现为样本含量的大小和重复程度表现为样本含量的大小和重复次数的多少。复次数的多少。2.2.新医学模式原则新医学模式原则 临临床床医医学学研研究究必必须须适适应应医医学学模模式式从从生生物物医医学学模模式式到到生生物物心心理理社社会会医医学学模模式式的的转转变变。因因为为只只有有适适应应这这种种医医学学模模式式的的转转变变，临临床床医医学学研研究究才才能能真真正正反反映映现现代代临临床床医医学学的的发发展展方方向向；才才能能真真正正认认识识甚甚至至重重新新认认识识疾疾病病及及其其规规律律；才才能能找找出出更更合合理理、更更有有效效的的防防病病、治治病病措措施施；才才能能在在临临床床实实践践和和研研究究中中，使使医医患患关关系系处处于于最最佳佳状状态态，使使患患者者达达到到最最佳佳的的依依从从状状态态。可可以以从从以以下下几几个个方面去应用新医学模式：方面去应用新医学模式：发病机制研究方面：不仅要研究内环境发病机制研究方面：不仅要研究内环境动态平衡失调的理化病理机制的有关问动态平衡失调的理化病理机制的有关问题，还要研究局部到整体或微观低层次题，还要研究局部到整体或微观低层次到宏观整体系统的心身非平衡稳态及其到宏观整体系统的心身非平衡稳态及其整合机制，更要研究人体生命与自然生整合机制，更要研究人体生命与自然生态、社会生态环境的适应稳态机制。即态、社会生态环境的适应稳态机制。即不仅要注意线性因果关系的研究，更要不仅要注意线性因果关系的研究，更要注意立体网络非线性因果关系的研究。注意立体网络非线性因果关系的研究。临床诊断研究方面：不仅要对生物学变临床诊断研究方面：不仅要对生物学变量及其可测量值的量及其可测量值的“偏离正常偏离正常”进行实进行实验检查，还要对社会心理变量及其验检查，还要对社会心理变量及其“适适应不良应不良”进行心理测验，更要对生物学进行心理测验，更要对生物学变量与社会心理变量之间的内在联系，变量与社会心理变量之间的内在联系，“适应不良适应不良”对对“偏离正常偏离正常”的巨大影的巨大影响，以及两者整合指标进行综合检查，响，以及两者整合指标进行综合检查，从而明确病理的生物学形式和社会心理从而明确病理的生物学形式和社会心理内容。内容。临临床床防防治治研研究究方方面面：我我们们不不仅仅要要调调整整内内环环境境的的理理化化动动态态平平衡衡或或对对偶偶平平衡衡，还还要要调调节节心心理理与与生生理理的的整整体体系系统统的的心心身身稳稳态态，更更要要调调整整人人与与自自然然、与与社社会会环环境境的的适适应应稳稳态态，以以便便进进行行心心理理变变异异和和身身体体病病变变的的综综合合治治疗疗，使使病病人人在在精精神神上上、身身体体上上、社社会会上上全全面面康康复而处时空上的整体完好状态。复而处时空上的整体完好状态。3.3.盲法原则盲法原则 在在临临床床医医学学研研究究中中，使使研研究究对对象象不不知知道道自自己己接接受受的的是是什什么么处处理理（或或分分组组），和和/或或使使直直接接实实施施的的研研究究人人员员也也不不知知道道研研究究对对象象所所接接受受的的处处理理是是什什么么，甚甚至至连连设设计计者者、监监督督或或分分析析人人员员均均不不知知道道，这这就就是是“盲盲”法法。可可将将盲盲法法分分为为单单盲盲（仅仅研研究究对对象象不不知知道道接接受受的的处处理理因因素素是是什什么么而而研研究究人人员员则则知知道道）、双双盲盲（研研究究对对象象和和研研究究人人员员均均不不知知道道每每个个研研究究对对象象谁谁分分在在研研究究组组或或者者对对照照组组，谁谁加加以以处处理理或或不不加加以以处处理理）和和三三盲盲（研研究究对对象象、研研究究人人员员和和结结果果分分析析人人员员均均不不知道研究对象的分组和处理情况）。知道研究对象的分组和处理情况）。4.4.伦理学原则伦理学原则 医学伦理学是一种职业道德的理论和规范，医学伦理学是一种职业道德的理论和规范，是一般伦理学原理在医学实践中的具体运用，是一般伦理学原理在医学实践中的具体运用，是运用一般伦理学的道德准则来解决医学实践是运用一般伦理学的道德准则来解决医学实践和医学科学发展中人们相互间、医学卫生工作和医学科学发展中人们相互间、医学卫生工作与社会相互之间关系而形成的一门科学，医学与社会相互之间关系而形成的一门科学，医学伦理学从医学科学、行为科学、心理学等不同伦理学从医学科学、行为科学、心理学等不同角度出发，阐述医务人员与病人、医务人员之角度出发，阐述医务人员与病人、医务人员之间、医学部门与社会之间在各种不同情况下的间、医学部门与社会之间在各种不同情况下的最佳关系和具体准则，为病人提供最理想的服最佳关系和具体准则，为病人提供最理想的服务，以体现医学实践和研究的最高宗旨。务，以体现医学实践和研究的最高宗旨。临床试验的伦理性是指受试者权益保障：GCP国家药品食品监督管理局颁布依据研究机构合法、研究人员资格合法、伦理委员会批准、知情同意、（二）临床医学研究设计的三要素（二）临床医学研究设计的三要素1.1.研研究究因因素素：是是外外界界（人人为为的的或或自自然然的的）施施加加于于研研究究对对象象的的影影响响因因素素，如如生生物物、化化学学、物物理理、社社会会心心理理和和年龄性别因素等等。年龄性别因素等等。(1)(1)研究因素的性质：自然存在的研究因素的性质：自然存在的（也称暴露因素或简称暴露，如临（也称暴露因素或简称暴露，如临床描述性和观察性研究中的因素），床描述性和观察性研究中的因素），还是临床试验中由临床医生所给予还是临床试验中由临床医生所给予患者的各种干预因素（也称人为因患者的各种干预因素（也称人为因素或处理因素）。素或处理因素）。(2)(2)研究因素的强度：任何性质的因素均有一个研究因素的强度：任何性质的因素均有一个量的问题即因素的强度。设计时，必须考虑所量的问题即因素的强度。设计时，必须考虑所使用的研究因素的次数，每次的剂量和总量，使用的研究因素的次数，每次的剂量和总量，这些都是自外界施加于研究对象身上的因素，这些都是自外界施加于研究对象身上的因素，即使是以研究对象本身所具有的某些特征作为即使是以研究对象本身所具有的某些特征作为研究因素，也有一个类似强度的问题，如年龄研究因素，也有一个类似强度的问题，如年龄的大小、病情的轻重等。显然，研究因素的使的大小、病情的轻重等。显然，研究因素的使用强度应适宜，过大则易伤害对象或实际上无用强度应适宜，过大则易伤害对象或实际上无法使用，过小则难以观察到应出现的效应。法使用，过小则难以观察到应出现的效应。(3)(3)研究因素实施方法的标准化和具体化：研究因素实施方法的标准化和具体化：经过阅读文献和预备试验，找出使用研经过阅读文献和预备试验，找出使用研究因素的最适强度，在正式研究中要加究因素的最适强度，在正式研究中要加以贯彻，不允许轻易更动，这样就能在以贯彻，不允许轻易更动，这样就能在整个研究过程中，使研究因素的条件始整个研究过程中，使研究因素的条件始终一致，所获得的资料具有可比性，有终一致，所获得的资料具有可比性，有利于分析研究因素与效应之间的关联，利于分析研究因素与效应之间的关联，这就是标准化。此外，在设计中应将研这就是标准化。此外，在设计中应将研究因素的使用方法规定得具体、细致。究因素的使用方法规定得具体、细致。2.2.研究对象研究对象：正常人；某种病患者：正常人；某种病患者(1)(1)入选的研究对象确能从研究中受益入选的研究对象确能从研究中受益 (2)(2)重视研究对象的均衡性和代表性重视研究对象的均衡性和代表性 (3)(3)尽量获得最好的结果尽量获得最好的结果 (4)(4)选择依从性好的患者作为研究对象选择依从性好的患者作为研究对象 (5)(5)要要注注意意研研究究对对象象的的病病情情轻轻重重与与研研究究因素的对应问题因素的对应问题 (6)(6)确定参加研究对象的人数等确定参加研究对象的人数等3.3.观察指标和效应观察指标和效应 按按其其性性质质的的不不同同可可分分为为两两类类：连连续续变量与离散变量。变量与离散变量。(1)(1)连连续续变变量量又又称称计计量量指指标标、线线性性变变量量、量量变变量量或或区区间间变变量量。这这些些变变量量的的大大小小用用整整数数、分分数数或或小小数数来来表表示示。变变量量的的大大小小，在在同同类类同同单单位位之之间间存存在在着着相相等等的的距距离离，如身长、体重、血压、血钠等的计量。如身长、体重、血压、血钠等的计量。(2)(2)离散变量习称计数指标。是将离散变量习称计数指标。是将变量指标按其属性或类别分组然后变量指标按其属性或类别分组然后计算其个数，它又可分为有序等级计算其个数，它又可分为有序等级变量和无序等级变量。变量和无序等级变量。研研究究人人员员在在选选择择指指标标时时应应考考虑虑指指标标的的关关联联性性（指指标标与与本本研研究究项项目目在在本本质质上上的的联联系系）；指指标标的的客客观观性性（指指标标能能客客观观地地记记录录不不易易受受主主观观因因素素的的影影响响）；指指标标的的真真实实性性（又又称称准准确确性性，指指研研究究结结果果与与相相应应测测定定事事物物真真实实情情况况符符合合或或接接近近的的程程度度，它它由由指指标标的的灵灵敏敏性性和和特特异异性性来来衡衡量量）；指指标标的的可可靠靠性性（又又称称重重复复性性，指指反反复复测测量量一一种种相相对对稳稳定定现现象象时时所所获获结结果果彼彼此此接接近近或或符符合合的的程程度度）。总之，临床医学研究是医学科学总之，临床医学研究是医学科学研究的重要组成部分，其始终处于研究的重要组成部分，其始终处于中心地位。要搞好临床医学研究，中心地位。要搞好临床医学研究，不仅要有良好的医学基础知识、丰不仅要有良好的医学基础知识、丰富的临床经验和高尚的医德，而且富的临床经验和高尚的医德，而且还要懂得科学研究的基本方法。还要懂得科学研究的基本方法。附：研究方案的内容附：研究方案的内容 (1)临床试验的题目和立题理由。(为什么要做）(2)试验的目的和目标：试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益。(3)进行试验的场所，申办者的姓名和地址，试验研究者的姓名、资格和地址。对于非药物试验，也需指明进行试验的场所。(4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心试验等。(5)受试者的入选标准和排除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。(6）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。（样本量估计）(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括安慰剂、对照药的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件等的制度。(10)临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间。(15)试验密码的建立和保存，紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。(16)评价试验结果采用的方法和必要时 从总结报告中剔除病例的依据。(17)数据处理与记录存档的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验结束后的医疗措施。(21)各方承担的职责和论文发表等规定。(22)参考文献