化疗相关性肝损伤诊治课件.ppt

化化疗相关性肝相关性肝损伤诊治治 内容提要药物性肝物性肝损伤概况和概况和诊断断2 2引起肝引起肝损伤的常的常见化化疗药物、物、剂量量调整整1 13 3 药物性肝物性肝损伤的高危因素的高危因素药物性肝物性肝损伤的防治的防治4 4vdrug-induced drug-induced liver liver injury,DILIinjury,DILI，是是指指人人体体暴暴露露于于常常规剂量量或或高高剂量量药物物后后，因因药物物本本身身或或其其代代谢产物物对肝肝脏的的直直接接毒毒性性，或或人人体体对药物物或或其其代代谢产物物产生生过敏敏或或代代谢特特异异质反反应，而，而导致的肝致的肝脏损伤v临床床表表现可可以以从从无无任任何何症症状状，发展展到到急急性性肝肝衰衰竭竭（acute acute liver failure,ALFliver failure,ALF）甚至死亡）甚至死亡药物性肝物性肝损伤1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.2 Eur J Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英格美国在新英格兰杂志志报道：道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴占暴发性肝衰竭的性肝衰竭的25%-50%25%-50%我国我国：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴占暴发性肝炎患者的性肝炎患者的12.2%中国中国DILIDILI数据数据-抗抗肿瘤瘤药物高居第物高居第5 5位位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.5.抗抗肿瘤瘤药-4.7%-4.7%抗抗肿瘤瘤药物与急性肝衰竭物与急性肝衰竭2013年回顾分析38个国家，63706370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起21 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.20022002年，美国一年，美国一项调查研究表明，研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11vStep1.Step1.最初的最初的细胞胞损伤：直接：直接细胞胞应激、激、线粒体抑制或代粒体抑制或代谢异常、异常、特异免疫反特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放vStep2.Step2.线粒体功能粒体功能损伤vStep3.Step3.细胞凋亡及胞凋亡及细胞坏死胞坏死1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.DILIDILI机制机制-3-3步模型步模型炎症的循环级联放大反应vDILIDILI激活的免疫激活的免疫细胞胞/反反应产生生炎症介质导致肝致肝细胞死亡胞死亡v坏死的肝坏死的肝细胞胞释放放炎症因子，发生生炎症反应，循，循环作用刺激作用刺激DILI DILI Step13Step13，对肝肝细胞死亡通路胞死亡通路进一步一步发挥促促进、调节作用作用1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在哪个因素在药肝肝发生中生中发挥始始动作用？作用？1 1）氧化）氧化应激及免疫激及免疫2 2）炎症）炎症哪个因素直接哪个因素直接导致致DILIDILI？炎症炎症为主主哪个因素哪个因素贯穿穿DILIDILI发生生全全过程程?1 1）氧化）氧化应激激2 2）炎症）炎症3 3）关关键环节：炎症：炎症级联放大，坏放大，坏死死炎症炎症凋亡凋亡/坏死坏死药物性肝损伤-排他性诊断v急急性性 90%90%以以上上，3 3个个月月为界界。慢慢性性不不足足10%10%，少少数数胆胆汁淤汁淤积型延型延迟（11年）。年）。v多多发生于生于给药后后5-905-90天。天。v诊断依据：基于病史、可疑用断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。、除外其他肝病。DILIDILI的的临床表床表现：绝大多数大多数轻症患者没有相症患者没有相应的的临床症状，床症状，少数有非特异性少数有非特异性症状，症状明症状，症状明显者多者多为重症重症DILIDILI的的生化指生化指标：谷丙谷丙转氨氨酶（ALTALT）：主要指：主要指标，用于，用于监测和和调整整药物用量物用量谷草谷草转氨氨酶（ASTAST）：）：ALT ALT 的的补充充检查指指标，不能，不能单独使用独使用碱性磷酸碱性磷酸酶（APLAPL）：胆汁型和重型）：胆汁型和重型DILIDILI的特异性参考指的特异性参考指标总胆胆红素（素（TBTB）：反）：反应肝肝细胞胞损伤、预后和分型的重要指后和分型的重要指标DILIDILI的的诊断流程断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因590天疑似DILI排除排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180内天下降50%疑似DILI诊断DILIDILIDILI的分型和分的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR 1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植有症状（S）无症状（N）内容提要药物性肝物性肝损伤概况和概况和诊断断2 2引起肝引起肝损伤的常的常见化化疗药物、物、剂量量调整整1 13 3 药物性肝物性肝损伤的高危因素的高危因素药物性肝物性肝损伤的防治的防治4 4药物性肝物性肝损伤的常的常见高危因素高危因素v饮酒者酒者v老年、老年、怀孕、儿童等孕、儿童等v基基础疾病疾病(糖尿病等糖尿病等)v病毒性肝炎等慢性肝病毒性肝炎等慢性肝脏疾病疾病1 1v肝肝脏移植患者：既往原移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史性硬化性胆管炎史v肥胖，尤其是中心性肥胖肥胖，尤其是中心性肥胖2 2v伴用其他伴用其他药物物v先前有特定先前有特定药物物发生不良反生不良反应病史病史v遗传因素因素1.沈志祥.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.2 Giordano CM,et al.Clin Liver Dis.2013;17(4):565573.饮酒者、酒者、怀孕孕饮酒者：酒者：v酒精可以酒精可以诱导细胞色素胞色素P2E1P2E1产生大量代生大量代谢产物和减少谷胱物和减少谷胱甘甘肽的含量，的含量，进而而增加增加药物毒性物毒性怀孕：孕：v妊娠可加重肝妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些担，在妊娠期使用某些药物可物可诱发肝肝脏脂肪脂肪变性性1.Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2008;22(2):141-58.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.年年龄、性、性别年年龄：v年年龄大于大于4040岁的的DILIDILI患者更易患者更易发生生急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭，其死其死亡及暴亡及暴发风险更高更高v急性小儿白血病肝急性小儿白血病肝损害害发生率达到生率达到45%45%女性：女性：v女性患者女性患者发生生急性肝衰竭急性肝衰竭的危的危险高于男性患者高于男性患者5-Fu5-Fu女性用女性用药毒性增加毒性增加蒽蒽环类药物物女性患者随年女性患者随年龄增加肝增加肝脏对其清除能力下降其清除能力下降对阿霉素和表阿霉素的清除率阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性 8ULNAST8ULN；(2)ALT(2)ALT或或AST5ULNAST5ULN，持，持续续2 2周以上；周以上；(3)ALT(3)ALT或或AST3ULNAST3ULN，并且，并且TBTB或或INRINR升高至升高至1 15-2ULN5-2ULN；(4)ALT(4)ALT或或AST3AST3ULNULN，并有，并有进行性加重的乏力、行性加重的乏力、恶心、呕吐、右心、呕吐、右上腹痛征象，或上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸、皮疹、嗜酸细胞增多。胞增多。vHyman ZimmermanHyman Zimmerman提出的提出的HyHyS S定律：定律：ALT3 ALT3ULNULN，血清，血清TB 2TB 2ULNULN，由于此由于此类DILIDILI患者患者发生的肝生的肝细胞性黄疸，胞性黄疸，预后差，容易后差，容易发展展为急性肝衰竭，已急性肝衰竭，已经作作为发生生DILIDILI后立即停后立即停药的指征，也被美国的指征，也被美国FDAFDA作作为DILIDILI的非正式的非正式评价价标准。准。再用再用药指征指征(无明无明显的肝的肝脏基基础疾病疾病)v脉冲式脉冲式给药v1.1.前次治前次治疗出出现ALT/ASTALT/AST、ALPALP3 3级、TBTB1 1毒性者，在下一毒性者，在下一个个给药日之前或在下一个日之前或在下一个给药日之后日之后3 3周内周内酶降至降至1 1级、TBTB恢恢复正常后可以降低复正常后可以降低剂量再次重复使用量再次重复使用该方案；方案；v2.2.如再次推如再次推迟3 3周，肝生化指周，肝生化指标仍未恢复至上述水平仍未恢复至上述水平则需要需要停用停用该方案；方案；v3.3.如果再次用如果再次用药后出后出现ALTALT或或AST3AST3ULNULN或或如果符合如果符合HysHys定定律者，均需永久停律者，均需永久停药。再用再用药指征指征(无明无明显的肝的肝脏基基础疾病疾病)口服或持口服或持续给药1.1.出出现1-21-2级转氨氨酶升高（升高（5 5 5ULNULN），），无无论TBTB水平正常与否，水平正常与否，即即应停停药并保肝治并保肝治疗。当。当转氨氨酶降至降至1 1级，TBTB水平正常，水平正常，可减量后重新可减量后重新给药；3.3.若若调整整剂量后反复出量后反复出现3-43-4级转氨氨酶升高升高,应停用停用该药，调整整为肝毒性小、肝毒性小、疗效相似的其他抗效相似的其他抗肿瘤瘤药物。物。部分化部分化疗药物物肝肝损伤后后剂量量调整整药物物肝肝脏损伤剂量量调整整多西他多西他赛增加胆增加胆红素和素和转氨氨酶，降，降低低药物清除率物清除率胆胆红素大于正常素大于正常值或者或者ALTALT、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及ALPALP大于大于2-52-5倍，倍，停停药厄洛替尼厄洛替尼升高升高转氨氨酶或者胆或者胆红素素转氨氨酶大于大于3 3倍或者胆倍或者胆红素素17-120umol/L17-120umol/L减量减量50%50%吉西他吉西他滨升高升高转氨氨酶和胆和胆红素素胆胆红素升高，素升高，减量减量20%20%伊伊马替尼替尼无无药代学改代学改变如果肝如果肝脏毒性毒性进展，展，停止治停止治疗伊立替康伊立替康升高升高转氨氨酶，升高胆，升高胆红素素胆胆红素素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量40%40%，大于大于3 3倍，倍，停停药索拉菲尼索拉菲尼不影响不影响药物消除物消除胆胆红素素1.5-31.5-3倍，减量倍，减量50%50%，3-103-10倍，倍，停止用停止用药长春瑞春瑞滨升高胆升高胆红素，降低素，降低药物消物消除除胆胆红素素2-32-3倍，倍，减量减量50%50%，大于，大于3 3倍减量倍减量75%75%，弥漫肝弥漫肝转移，移，减量减量50%50%Field KM,et al.Lancet Oncol.2008;9(12):1181-90.内容提要药物性肝物性肝损伤概况和概况和诊断断2 2引起肝引起肝损伤的常的常见化化疗药物、物、剂量量调整整1 13 3 药物性肝物性肝损伤的相关因素的相关因素药物性肝物性肝损伤的防治的防治4 4 1.1.仔仔细询问基基础肝病和肝病和药物物过敏史；敏史；2.2.选择性避免肝毒性化性避免肝毒性化疗药物；物；3.3.尽量避免合并使用其他尽量避免合并使用其他CYP450抑制抑制剂；4.4.减少同减少同时使用的使用的药物的种物的种类；能能够预防防吗？如何？如何预防？防？抗抗肿瘤治瘤治疗期期间v化化疗期期间密切密切监测肝功能肝功能变化化不建不建议合并使用其他肝合并使用其他肝损嫌疑的嫌疑的药物，特物，特别注意中注意中药和中成和中成药合并肝炎者，合并肝炎者，监测病毒病毒载量，必要量，必要时抗病毒治抗病毒治疗有肝有肝脏基基础病病变的患者可以考的患者可以考虑预防性保肝防性保肝药物？物？v 有肝有肝脏基基础疾病患者，化疾病患者，化疗后随后随访监测HBVHBV阳性患者的化阳性患者的化疗拟行化疗检测HBsAg,HBcAb全部阴性应用化疗同时监测HBV任一项阳性每月定量检测乙肝病毒载量HBV DNA拷贝水平升高咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗HBV DNA测不出抗肿瘤治疗结束后抗肿瘤治疗同时，每月检测HBV DNA1.基线HBV DNA104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间预防性使用保肝药物？q合并基合并基础肝病、老年、酗酒、肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群养不良等高危人群q初治初治时有肝有肝损伤者或者或/和和HBVHBV阳性者阳性者q必必须联合使用多种合使用多种药物者物者q联用其他慢性病用其他慢性病药物治物治疗中中q药物物过敏或敏或DILIDILI史者，史者，预防性保肝？防性保肝？有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药文献复习：是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。病情进展使用非特异解毒剂或/和透析#大剂量、肝毒性大药物或达到停药标准(见停药指征)常规剂量、肝毒性小药物或未达到停药标准肝生化指标进行性上升或出现阻黄症状DILIDILI的的处理理流程流程#对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠,或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。*2B类推荐依据常用保肝常用保肝药物物还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物含五味子、垂盆草中药制剂解毒剂抗炎保肝药甘草酸制甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱常用保肝常用保肝药物物分类作用机制抗炎抗炎类抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等修复肝修复肝细胞膜胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸抗氧化抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为双环醇、水飞蓟素类利胆利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸小小 结v恶性性肿瘤瘤发病率呈增病率呈增长态势，抗，抗肿瘤瘤药物种物种类也不断增加，也不断增加，DILIDILI是是临床医生床医生执业中不可回避的中不可回避的职业风险。v抗抗肿瘤瘤药物物导致致DILIDILI的影响因素很多，在使用的影响因素很多，在使用时提前考提前考虑可可能避免或者减能避免或者减轻肝肝损伤的程度。的程度。v预防性保肝治防性保肝治疗目前仍缺乏高水平目前仍缺乏高水平证据。据。谢 谢!