临床医学中国CML诊疗指南解读.pptx

中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432中国中国慢性髓性白血病诊疗指南慢性髓性白血病诊疗指南(2011年版年版)M004451104解解读解解 读读 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理n 异基因干细胞移植在CML治疗的应用n 干扰素在CML治疗中的应用n CML患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理n 异基因干细胞移植在CML治疗的应用n 干扰素在CML治疗中的应用n CML患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML诊断标准诊断标准典型的典型的临床表临床表现现Ph+和和/或或bcr/abl+确定确定CML诊断诊断 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML分期分期慢性期慢性期（CP）1.外周血（外周血（PB)或骨髓（或骨髓（BM)中原始细胞中原始细胞10%2.没有达到诊断加速期或急变期的标准没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期加速期（AP）1.脾脏大小增加或脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞计数增高持续性白细胞10 x 109/L和和/或增高或进行性脾肿大或增高或进行性脾肿大 2.与治疗不相关的持续血小板减少（与治疗不相关的持续血小板减少（100 x 109/L)或增高或增高 1000 x 109/L 3.克隆演变克隆演变4.PB中嗜碱细胞中嗜碱细胞 20%5.PB或或BM中原始细胞中原始细胞1019%（1-3易见于从易见于从CP进展至进展至AP，4-5多提示多提示AP进展至进展至BP）急变期急变期（BP）1.PB或或BM中原始细胞中原始细胞20%2.骨髓活检原始细胞集聚骨髓活检原始细胞集聚 3.髓外原始细胞浸润髓外原始细胞浸润 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML预后评估预后评估通过通过Sokal预后积分公式评估：预后积分公式评估：Sokal 积分=exp0.0116(年龄年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小脾脏大小-7.51)+0.188(血血小板小板/7002-0.563)+0.0887(外周血原始细胞外周血原始细胞-2.1)血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal 积分临床意义积分临床意义低危1.2 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML-CP治疗反应的定义治疗反应的定义 血液学反应（血液学反应（HR）细胞遗传学反应（细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（分子学反应（MR）*完全完全（CHR）血小板计数血小板计数450109/L 白细胞计数白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒成熟细胞，嗜碱性粒细胞细胞5%骨髓中原始细胞骨髓中原始细胞90%中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学反应血液学反应细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析频率频率每周一次，直至确每周一次，直至确认达到稳定认达到稳定CHR随后每随后每3个月一次，个月一次，除非有特殊要求除非有特殊要求每每3-6个月一次，直个月一次，直至确认达到至确认达到CCyR达达CCyR后仍应每后仍应每36月一次持续两年月一次持续两年，随后每随后每12个月一次个月一次每每3个月一次直到获个月一次直到获得稳定得稳定MMR随后应每随后应每6个月个月1次次若发现若发现BCR/ABL转转录本升高，应当每录本升高，应当每1-3月检测月检测1次次未达预期疗未达预期疗效时有条件效时有条件者进行检测者进行检测方法方法全血细胞计数和全血细胞计数和外周血目测分类外周血目测分类骨髓细胞遗传学分析骨髓细胞遗传学分析核型分析或荧光原位核型分析或荧光原位杂交法（杂交法（FISH）Q-PCR检测检测BCR-ABL转录本水平转录本水平PCR扩增扩增BCR-ABL转转录本后直接录本后直接测序，测序，HPLC,或高分辨溶或高分辨溶解曲线解曲线 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432首选一线治疗首选一线治疗n症状体征：脾症状体征：脾大情况大情况n血常规血常规n生化检查生化检查nHLA配型配型n骨髓评价骨髓评价n原始细胞比例原始细胞比例n嗜碱细胞比例嗜碱细胞比例n细胞遗传学分细胞遗传学分析析n分子遗传学分分子遗传学分析析Ph(-)且且BCR/ABL-Ph(+)或或BCR/ABL+伊马替尼伊马替尼400mgQD 成成人人慢慢性性髓髓系系白白血血病病慢慢性性期期CML-CP诊断与初始治疗诊断与初始治疗排除排除CML诊断诊断考虑治疗方案：考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植干细胞移植3.临床试验临床试验4.干扰素为主的方案干扰素为主的方案定期访视定期访视 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432 IRIS研究中格列卫组八年总生存率研究中格列卫组八年总生存率85%85%预估预估8年总生存率为年总生存率为85%(仅考虑仅考虑CML相关死亡为相关死亡为93%)01020304050607080901000012243648607284961 8自随机分组开始的时间（月）自随机分组开始的时间（月）生存：与生存：与CML相关死亡相关死亡总生存总生存存活率（存活率（%）中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n=56 10年年OS 87.8%（与（与CML相关相关 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%北医初诊北医初诊CML-CP格列卫治疗十年格列卫治疗十年OS 87.8%中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432累积生存率时间（月）85.7%92.9%94.0%生存函数删失浙医初诊浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估格列卫治疗十年预估OS 85.7%中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：月：90%12月：月：PCyR18月：月：CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1.更换二代更换二代TKI，例如尼洛替，例如尼洛替尼尼2.HSCT评估评估3.临床试验临床试验有效：有效：3月月：CHR6月：月：Minor CyR12月：月：PCyR18月：月：CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML加速期加速期CML-AP&BC初始治疗初始治疗1.继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗2.HSCT（如可行）（如可行）伊马替尼伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期HSCT（如可行）（如可行）临床研究（如可行）临床研究（如可行）CML急变期急变期1.HSCT（如可行）（如可行）2.无条件者伊马替尼无条件者伊马替尼或化疗或化疗伊马替尼伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期临床研究（如可行）临床研究（如可行）中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432骨髓细胞学骨髓细胞学流式细胞检测流式细胞检测细胞化学细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学细胞遗传学ALL诱导化疗诱导化疗+后后HSCT(如可行如可行)髓系髓系伊伊马马替替尼尼治治疗疗中中疾疾病病进进展展加速期加速期尼洛替尼尼洛替尼后后HSCT（如可行）（如可行）临床试验临床试验急变期急变期淋系淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗临床试验临床试验临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)HSCT或或临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)临床试验临床试验AML诱导化疗诱导化疗+HSCT(如可行如可行)中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼失败患者的药物治疗选择伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代二代TKI*不耐受不耐受耐药耐药Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous Leukemia.v.1.2011.选择达沙替尼：选择达沙替尼：n 存在存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变突变n 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼：选择尼洛替尼：n 存在存在 F317L/L、V299L、T315A突变突变n 水水钠钠潴潴留留、胸胸腔腔积积液液、肺肺动动脉脉高高压压、胸胸科科病病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史*若为若为T315I突变，则选择突变，则选择allo-HSCT或临床试验或临床试验 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理伊马替尼血液学不良反应的处理伊马替尼初始伊马替尼初始 400mg/dANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs75,000/mm3ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续停用伊马替尼继续继续伊马替尼伊马替尼400mg/d治疗治疗伊马替尼剂量减少伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于（不低于300mg/d）停用伊马替尼停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数 2周周3-4级贫血级贫血输注红细胞 2周周n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼非血液学不良反应的处理伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432尼洛替尼血液学不良反应的处理尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs50,000/mm3继续停用尼洛替尼继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板 2周周3-4级贫血级贫血输注红细胞 2周周ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432尼洛替尼用药注意事项尼洛替尼用药注意事项n尼洛替尼尼洛替尼使用前使用前2小时及用药后小时及用药后1小时暂停进食小时暂停进食。n接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。综合症的患者应避免使用尼洛替尼。n尼洛替尼治疗开尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。定期检测血钾、血镁水平。n避免联合使用延长避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。抑制剂。n合合并肝功能损伤并肝功能损伤的患者应减低剂量。的患者应减低剂量。n重视重视ECG的监测，治疗开始前应当进行的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解监测了解QT间期的基线间期的基线水平，治疗开始后水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，监测，及时调整药物治疗。及时调整药物治疗。中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432CML患者患者HSCT适应症适应症n 新诊断的新诊断的CML儿童和青年患者儿童和青年患者n Sokal评分高危而评分高危而EBMT积分积分2的慢性期患者的慢性期患者n 标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者n 伊马替尼治疗中出现伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者突变的患者n 对二代对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者n 加速期或急变期的患者加速期或急变期的患者 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P0.0001）Bone Marrow Transplantation(2008)42,597600研究结果研究结果 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432移植后的监测移植后的监测CCyRQ-PCR监测，监测，每每3个月个月1次，共次，共2年，年，随后每随后每6个月个月1次，共次，共3年年未缓解或复发未缓解或复发检测BCR-ABL，选择TKI治疗停用免疫抑制剂供者淋巴细胞输注（DLI）干扰素（IFN）治疗临床试验停止免疫抑制治疗并监测，停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：可考虑：化疗或二次移植HSCT移植后移植后3月起月起，TKI治疗治疗1年，年，预防复发预防复发结果阳性结果阳性 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432干扰素治疗适应症及方案适应症：nTKI耐药、不耐受且不适合SCT的CML-CP患者n由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者方案：n干扰素-35106Um-2d-1阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天7-14/月治疗 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432干扰素治疗中的监测干干扰扰素素治治疗疗6个月评价个月评价12个月评价个月评价达到血液学反应达到血液学反应未达血液学反应，未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受或血液学复发或不能耐受原方案治疗原方案治疗换用换用TKI或或allo-HSCT（如可行）（如可行）CCyRPCyR原方案治疗原方案，原方案治疗原方案，3年后可考虑停药年后可考虑停药原方案治疗，原方案治疗，6个月评价一次个月评价一次达到达到CCyR，或换用或换用TKI PCyR细胞遗传学复发细胞遗传学复发 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432n CML诊断分期及预后评估诊断分期及预后评估n CML治疗反应定义、监测及治疗方案治疗反应定义、监测及治疗方案n TKI不良反应处理不良反应处理n 异基因干细胞移植在异基因干细胞移植在CML治疗的应用治疗的应用n 干扰素在干扰素在CML治疗中的应用治疗中的应用n CML患者的妊娠管理患者的妊娠管理内内 容容 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432妊娠期间确诊妊娠期间确诊CML的患者的患者妊妊娠娠期期间间确确诊诊CML加速期加速期/急变期急变期慢性期慢性期终止妊娠，立即开始终止妊娠，立即开始TKI和和/或化疗或化疗WBC100109/L和和/或或PLT500109/L避免应用避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物WBC100109/L并且并且PLT500109/L可不予治疗可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术白细胞分离术控制血小板计数不满意白细胞分离术控制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或疗效不佳上述方法不耐受或疗效不佳妊娠后妊娠后6个月内可加用干扰素个月内可加用干扰素 中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼治疗中，女性患者妊娠的处理伊马替尼治疗中，女性患者妊娠的处理n女女性性患患者者在在伊伊马马替替尼尼治治疗疗期期间间应应该该避避怀怀孕孕和和哺哺乳乳。发发现现意意外外妊妊娠娠后后，患患者者需需要要咨咨询询医医生生，权权衡衡药药物物对对胎胎儿儿的的潜潜在在风风险险（特特别别是是在在妊妊娠娠的的前前三三个个月月内内）和和停停药药对对母母亲亲疾疾病病的的不不利利。n立立即即中中断断服服用用伊伊马马替替尼尼，严严密密监监测测母母亲亲疾疾病病状状况况，必必要要时时时时采采取取白白细细胞胞分分离离术术（适适用用于于妊妊娠娠全全程程）和和/或或干干扰扰素素（妊妊娠娠3个个月月后后）等等治治疗疗，直直至至分分娩娩。生生产产后后，避避免免哺哺乳乳，尽早重新开始服用伊马替尼。尽早重新开始服用伊马替尼。n孕孕3个个月月以以上上者者继继续续服服用用伊伊马马替替尼尼并并继继续续妊妊娠娠，同同时时严严密密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432伊马替尼治疗中，男性患者配偶的妊娠伊马替尼治疗中，男性患者配偶的妊娠n一般情况下一般情况下，男性患者为使配偶受孕无需停药男性患者为使配偶受孕无需停药。n计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病妇科疾病n但据报道但据报道，患者服用伊马替尼后精子数量明显减少患者服用伊马替尼后精子数量明显减少。所以所以，对于有生育意向的男性患者可在对于有生育意向的男性患者可在TKI治疗前冻治疗前冻存精子存精子。中华血液杂志中华血液杂志,2011,32(6):426-432感谢以下参与讨论专家感谢以下参与讨论专家中国医学科学院血液病研究所（王建祥中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲），韩明哲），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊,江江倩），倩），四川大学华西医院（刘霆），四川大学华西医院（刘霆），第二军医大学附属长海医院（王健民），第二军医大学附属长海医院（王健民），哈尔滨血液病研究所（马军），哈尔滨血液病研究所（马军），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛），苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛），福建医科大学附属协和医院（胡建达），福建医科大学附属协和医院（胡建达），华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍，胡豫）华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍，胡豫）中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强），中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强），河南省肿瘤医院（宋永平），河南省肿瘤医院（宋永平），贵州医学院附属医院（王季石），贵州医学院附属医院（王季石），上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿），上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿），安徽省立医院（孙自敏），安徽省立医院（孙自敏），江苏省人民医院（李建勇），江苏省人民医院（李建勇），上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源），上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源），重庆新桥医院（陈幸华），重庆新桥医院（陈幸华），山西医科大学第二医院（杨林花），山西医科大学第二医院（杨林花），山东大学齐鲁医院（侯明），山东大学齐鲁医院（侯明），广西医科大学附属第一医院（赖永榕），广西医科大学附属第一医院（赖永榕），南昌大学第一附属医院（陈国安），南昌大学第一附属医院（陈国安），南方医科大学南方医院（孟凡义），南方医科大学南方医院（孟凡义），中山大学附属第一医院（李娟），中山大学附属第一医院（李娟），第四军医大学附属西京医院（陈协群），第四军医大学附属西京医院（陈协群），广东省人民医院（杜欣），广东省人民医院（杜欣），南京鼓楼医院（欧阳建），南京鼓楼医院（欧阳建），山东省立医院（王欣），山东省立医院（王欣），第四军医大学附属唐都医院（梁英民），第四军医大学附属唐都医院（梁英民），河北医科大学第二医院（林凤茹）河北医科大学第二医院（林凤茹）中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院 (张广森张广森)中国医科大学附属第一医院（李艳）中国医科大学附属第一医院（李艳）中国医科大学附属盛京医院（刘卓刚）中国医科大学附属盛京医院（刘卓刚）