单基因病专业知识.ppt

医学遗传学,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,第五章 单基因遗传病,（,Monogenic disease,）,教学要求,掌握：,单基因遗传病的类型及相关概念；各类单基因遗传病的遗传特征及系谱分析。,熟悉,:,影响单基因遗传病分析的若干问题。,了解,:,常见单基因遗传病发病的分子机制。,医学遗传学,受,一对等位基因,（主基因）,影响,而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式,符合孟德尔遗传定律,，所以，也称孟德尔遗传病。,如果一种遗传病的,发病仅仅涉及到一对基因,，这个基因称为,主基因,(major gene),。,单基因遗传病,（,monogenic disease,single gene disorder,）,医学遗传学,OMIM Statistics for December 16,2010,Autosomal 19028,X-linked 1132,Y-linked 59,与人类疾病相关的基因座有,12786,医学遗传学,第一节,单基因遗传病的遗传方式,医学遗传学,单基因遗传病,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,X,连锁隐性遗传,X,连锁显性遗传,Y,连锁遗传,常染色体遗传,X,连锁遗传,医学遗传学,人类单基因遗传病,一、常染色体显性遗传病,二、常染色体隐性遗传病,三、,X,连锁遗传病（显性和隐性）,四、,Y,连锁遗传病,医学遗传学,如果一种疾病的,致病基因,位于,1,22,号常染色体,上，且致病基因是,显性,的，这种疾病就称为,常染色体显性,（,autosomal dominance,AD,）,遗传病,。,发病特点：,杂合子发病,一、常染色体显性遗传病,医学遗传学,（一）常见婚配形式：,Aaaa,医学遗传学,（二）常染色体显性遗传的系谱特征,系谱中常用的符号,系谱（,pedigree,）,先证者（,proband,）,医学遗传学,（二）常染色体显性遗传的系谱特征,常染色体显性遗传典型系谱,医学遗传学,患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子。,系谱中连续几代都可以看到患者。,患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为,1/2,，男女患病的机会均等。,双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。,（二）常染色体显性遗传的系谱特征,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),（三）常染色体显性遗传的类型,纯合子（,AA,）和杂合子（,Aa,）患者在,表型上无差别,时，称为完全显性（,complete dominance,）。,医学遗传学,病例：,患者张某，男，,36,岁。出生时即见其左手第,3,、,4,指并在一起，后经,X,线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第,2,趾合并，,X,线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常,。,家族史调查发现，该患者的父亲也患并指。,3,个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常。其姐的,4,个子女中，一男一女有并指；先证者的,3,个子女中，一女有并指，另,2,个正常。,完全显性,例：并指,型（,MIM 185900,）,医学遗传学,例：并指,型（,MIM 185900,）,遗传方式分析：,2q34-2q36,：同源框,D,4,（,HOXD,4,）,完全显性,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),2,、,不完全显性遗传,(incomplete dominance),（三）常染色体显性遗传的类型,医学遗传学,杂合子,(Aa),：,发病率,1/500,；血清中胆固醇为,300-400mg/dl,，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，,40-60,岁可发生冠心病。,纯合子,(AA),：,发病率,1/1,000,000,（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，,约,600mg/dl,以上,，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，,20,岁前可发生冠心病。,正常人,(aa):,血清胆固醇为,150-250mg/dl,。,例：家族性高胆固醇血症,不完全显性,医学遗传学,杂合子（,Aa,）的,表型介于,显性纯合子（,AA,）和正常的隐性纯合子（,aa,）之间。也称,半显性,(semidominance),。,不完全显性,医学遗传学,例：软骨发育不全（,MIM100800,）,不完全显性,医学遗传学,例：软骨发育不全（,MIM100800,）,致病基因：,成纤维细胞生长因子受体,3,基因（,FGF,3,），定位于,4p16.3,。,分子机制：,FHF3,基因,1138,位碱基由,G,变为,C,，使,380,位甘氨酸变为精氨酸。,杂合子（,Aa,）：,存活，典型软骨发育不全综合症表型。,显性纯合子（,AA,）：,胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡。,不完全显性,医学遗传学,案例,:,患者王某，男，,3,岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。,X,线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余无异常。,家族史：患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。,例：软骨发育不全（,MIM100800,）,不完全显性,医学遗传学,例：软骨发育不全（,MIM100800,）,不完全显性,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),2,、,不完全显性遗传,(incomplete dominance),3,、,共显性遗传,(codominance),（三）常染色体显性遗传的类型,医学遗传学,基因定位：,4q28-q31,上的,M,基因和,N,基因。,例：,MN,血型,M,M,N,N,M,N,MN,血型,N,血型,M,血型,共显性遗传,医学遗传学,一对,等位基因,彼此间,没有显性和隐性的区别,，在,杂合状态,时，两者的,作用都完全表现,出来，这种遗传叫共显性遗传（,codominance inheritance,）。,MN,血型系统,ABO,血型系统,复等位基因（,9q34,）,共显性遗传,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),2,、,不完全显性遗传,(incomplete dominance),3,、,共显性遗传,(codominance),4,、,不规则显性遗传,(irregular dominance),（三）常染色体显性遗传的类型,医学遗传学,例,1,：多指（轴后,型,A,型）,案例：,患者李某，男，,30,岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。,家族史：患者（先证者）的三个子女中，一女患多指，另,2,个正常，此外其姑姑也为该病患者。,不规则显性,医学遗传学,多指轴后,A,型,(MIM 174200),致病基因位：,7p13,不规则显性,1 2 3,1 2 3 4,1 2 3,1 2,?,医学遗传学,外显率,(penetrance),：,是指在一个群体中一定基因型的个体（如,Aa,）在特定环境中，显示预期表型的百分率（,%,）。,完全外显,(complete penetrance),不完全外显,(incomplete penetrance),未外显个体,-,顿挫型,1 2 3,1 2 3 4,1 2 3,1 2,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,原纤蛋白基因（,FBN,1,）,定位于,15q21.3,，该基因全长约,110kb,，有,65,个外显子，,cDNA,长,9.3kb,，突变后可导致,Marfan,综合征。,该病的发病在于,原纤蛋白（,fibrillin,）,异常。,目前已在,Marfan,综合征患者中发现有,60,多种,FBN1,基因突变。,严重的典型患者,中，,FBN,1,基因的,716,位碱基,由,G,变成,C,，导致,239,位,密码子,由,CGC,变成,CCC,，所编码的,精氨酸,变成,脯氨酸。,轻型患者,的,FBN1,基因第,4226,位碱基由,G,变成,C,，导致,1409,位,密码子,由,TGC,变成,TCC,，所编码的,半胱氨酸,变成,丝氨酸,。,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,案例：,患者王某，女，,15,岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区,2/6,级收缩期杂音。,X,线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。,家族史：患者（先证者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先证者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。家系中该病的发病详细情况见系谱。,不规则显性,医学遗传学,例,2,：,Marfan,综合征,不规则显性,医学遗传学,表现度（,expressivity,）：,是指致病基因的表达程度。,表现度不一致：,是指同一基因型不同个体（如,Aa,）不同程度地表现出相应的表型。,表现度的差异可能是由于,遗传背景,和（或）,外界环境因素,的影响,。,不规则显性,医学遗传学,例,3,：,成骨不全症,型（,MIM166200,）,不规则显性,本病患者常有骨折、蓝色巩膜、进行性传导性耳聋等症状。,医学遗传学,在有些,常染色体显性遗传,中，,杂合子,由于某些因素的影响，,其,显性基因,的作用,没能表达出来,，或者,表达的程度有差异,，,使显性,性状的传递不规则,，这种现象称为不规则显性遗传（,irregular dominance inheritance,）。,不规则显性,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),2,、,不完全显性遗传,(incomplete dominance),3,、,共显性遗传,(codominance),4,、,不规则显性遗传,(irregular dominance),5,、,延迟显,性,遗传,(delayed dominance),（三）常染色体显性遗传的类型,医学遗传学,例,1,：,Huntington,舞蹈症,延迟显性,医学遗传学,Huntington,病的致病基因定位于,4p16.3,。,该基因,5,端有,（,CAG,）,n,三核苷酸重复序列,。正常人重复,9,34,次，平均,20,次；患者重复,37,100,次，平均约,46,次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（,CAG,）,n,的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（,Huntington,蛋白）发生改变而致病,。,例,1,：,Huntington,舞蹈症,延迟显性,医学遗传学,例,1,：,Huntington,舞蹈症,案例：,患者，男，,56,岁，从,30,岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，合并肌强直，走路不稳。随着病情加重，现出现抑郁症状。余无异常。,家族史：患者（先证者）的儿子、父亲、祖母、大姑以及大姑的一儿一女都同患该病，不过发病年龄和病情轻重不同。患者的儿子发病较早（,20,岁）且病情较重；其余患者发病较晚（,40,岁以后）且病情较轻。,延迟显性,医学遗传学,例,1,：,Huntington,舞蹈症,延迟显性,医学遗传学,杂合子（,Aa,）在生命的早期，致病基因并不表达，,达到一定年龄以后,，其,作用才表达,出来，称为延迟显性（,delayed dominance,）。,延迟显性,医学遗传学,1,、,完全显,性,遗传,(complete dominance),2,、,不完全显性遗传,(incomplete dominance),3,、,共显性遗传,(codominance),4,、,不规则显性遗传,(irregular dominance),5,、,延迟显,性,遗传,(delayed dominance),6,、从性显性,(sex-influenced dominance),（三）常染色体显性遗传的类型,医学遗传学,杂合子（,Aa,）的,表达受性别的影响,，在某一性别表现出相应表型，在另一性别则不表现出相应的性状，称为从性显性（,sex-influenced dominance,）。,例：秃顶,从性显性,医学遗传学,如果一种疾病的致病基因位于,1,22,号,常染色体上,，且致病基因是,隐性,的，这种疾病就称为,常染色体隐性,（,autosomal recessive,AR,）,遗传病,。,带有致病基因的,杂合子,(Bb),不患病,，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫,携带者,(carrier),。,2,个携带者所生的无病子女中有,2/3,可能为携带者。,发病特点：,隐性纯合子（,bb,）患病。,二、常染色体隐性遗传病,医学遗传学,（一）常见婚配形式：,AaAa,医学遗传学,常染色体隐性遗传典型系谱,（二）常染色体隐性遗传的系谱特征,医学遗传学,患者同胞中,1/4,将会患病，男女患病的机会均等；,患者双亲都是肯定携带者；,看不到连续传递，常为散发的；,近亲婚配子女发病风险增高。,（二）常染色体隐性遗传的系谱特征,医学遗传学,两个问题的讨论,1,、为什么患者人数占其同胞人数比例常常高于,1/4?,选样偏倚造成,（二）常染色体隐性遗传的系谱特征,医学遗传学,两个问题的讨论,2,、为什么近亲婚配时子女,AR,病的发病风险增高？,近亲：,在,3,4,代内有共同祖先的个体。,亲缘系数（,coefficient of relationship,）：,由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。,以姨表兄妹为例说明,（二）常染色体隐性遗传的系谱特征,医学遗传学,1,2,1,2,1,2,a,1,和,2,同时具有,a,的概率,由,1,将,a,同时传给,1,和,2,的概率,传给,1,的概率：,1/21/2=1/4,传给,2,的概率：,1/21/2=1/4,1,、,2,同时具有,a,的概率,:1/41/4=1/16,由,2,将,a,同时传给,1,和,2,的概率,传给,1,的概率：,1/21/2=1/4,传给,2,的概率：,1/21/2=1/4,1,、,2,同时具有,a,的概率,:1/41/4=1/16,1,、,2,同时由,代得到,a,的概率：,1/16+1/16=,1/8,1/2,1/2,1/2,1/2,医学遗传学,两个问题的讨论,2,、为什么近亲婚配时子女,AR,病的发病风险增高？,亲缘系数（,coefficient of relationship,）,亲缘系数,1/2,，为一级亲属（,如,:,亲子、同胞,）,亲缘系数,1/4,为二级亲属（,如,:,伯、叔、姑、姨、祖父母、外祖父母与本人之间,）,亲缘系数,1/8,，为三级亲属（,如,:,堂兄妹、表兄妹,）,举例说明近亲婚配子女再发风险高。,（二）常染色体隐性遗传的系谱特征,医学遗传学,医学遗传学,例,1,：苯丙酮尿症,型（,MIM261600,）,（三）常染色体隐性遗传疾病举例,医学遗传学,例,2,：先天聋哑,型（,MIM220700,）,先天性聋哑可以分为,6,种亚型：,1,亚型：内耳完全未发育,.,2,亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不,良。,3,亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。,4,亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗,和球囊发育异常。,5,亚型：中耳由于甲状腺缺陷而发育异常。,6,亚型：小耳和外耳道闭锁。,（三）常染色体隐性遗传疾病举例,医学遗传学,例,2,：先天聋哑,型（,MIM220700,）,（三）常染色体隐性遗传疾病举例,医学遗传学,一些,致病基因,位于,X,染色体,上，它在上下代之间,随着,X,染色体传递,，称为,X,连锁遗传（,X-linked inheritance,，,XL,）病。,特点：,交叉遗传,(criss-cross inheritance),：,在,XL,中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,男性,为,半合子（,hemizygote,）。,三、,X,连锁遗传病,医学遗传学,（一）,X,连锁隐性遗传病,如果一种疾病的致病基因位于,X,染色体,上，,且致病基因是,隐性,的，,这类疾病就称为,X,连锁隐性,(X-linked recessive,，,XR,),遗传病。,发病特点：女性,隐性纯合子发病，杂合子为携带者。,男性,只需一个隐性致病基因就可发病。,故：男性发病率远高于女性发病率。,医学遗传学,1,、,X,连锁隐性遗传病的常见婚配方式,医学遗传学,X,连锁隐性遗传病典型系谱,2,、,X,连锁隐性遗传病的系谱特征,医学遗传学,系谱中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。,双亲无病时，儿子有,1/2,风险患病，女儿则无患病风险，这表明致病基因是从母亲传来。,由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有,1/2,患病的风险，同时患者的外祖父也可能是患者。,2,、,X,连锁隐性遗传病的系谱特征,医学遗传学,例,1,：假肥大性肌营养不良,Duchenne(DMD)MIM 310200,3,、,X,连锁隐性遗传病举例,医学遗传学,Gower,征,例,1,：假肥大性肌营养不良,Duchenne(DMD)MIM 310200,3,、,X,连锁隐性遗传病举例,医学遗传学,例,1,：假肥大性肌营养不良,Duchenne(DMD)MIM 310200,DMD,致病基因定位于,Xp21.2-p21.3,，是人类基因中已知最大的基因，长约,2300kb,，约占,X,染色体的,2%,，有,75,个外显子，,cDNA,长约,14kb,。其产物为,抗肌萎缩蛋白,，可与细胞膜上的钙离子通道蛋白、,ATP,酶相结合而形成钙离子通道而调节细胞内钙离子浓度。,DMD,的突变多为,1,或几个外显子的缺失,，导致,移码或读码终止,，不能合成正常的抗肌萎缩蛋白。由于抗肌萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，从而导致发病。,3,、,X,连锁隐性遗传病举例,医学遗传学,案例：,患儿张某，男，,6,岁。出生时无明显异常，从,5,岁开始出现双侧下肢无力，走路时呈鸭形步态，上楼梯困难，病情进行性加重，现患儿从卧位起来时需先转身俯卧，然后双手支撑腿、膝等部位才能慢慢站起。查体：腓肠肌假性肥大。,家族史：患儿（先证者）的同胞中，哥哥同患此病，并于,11,岁时下肢瘫痪，伴有轻度智力低下，另三个同胞正常。此外先证者的一个舅舅、一个姨表兄弟也同患该病，并都已下肢瘫痪卧病在床。,例,1,：假肥大性肌营养不良,Duchenne(DMD)MIM 310200,3,、,X,连锁隐性遗传病举例,医学遗传学,例,1,：假肥大性肌营养不良,Duchenne(DMD)MIM 310200,3,、,X,连锁隐性遗传病举例,医学遗传学,例,2,甲型血友病,医学遗传学,如果一种疾病的致病基因位于,X,染色体,上，且致病基因是,显性,的，,这类疾病就称为,称为,X,连锁显性（,X-linked dominant,，,XD,）遗传病。,发病特点：女性,杂合子发病；,男性,X,染色体上有致病基因则发病，但病情可重于女性杂合子。,故：女性发病率大约是男性的,2,倍。,（二）,X,连锁显性遗传病,医学遗传学,1,、,X,连锁显性遗传病的常见婚配方式,医学遗传学,2,、,X,连锁显性遗传病的系谱特征,X,连锁显性遗传病的典型系谱,医学遗传学,系谱中女性患者多于男性患者；,患者的双亲之一为患者；,男性患者的女儿都将发病，儿子则都正常，呈现交叉遗传；女性患者的子女各有,1/2,发病；,系谱中通常连续几代都可以看到患者。,2,、,X,连锁显性遗传病的系谱特征,医学遗传学,3,、,X,连锁显性遗传病举例,例,1,：抗维生素,D,佝偻病（,Vitamin D resistant rickets,）,（,MIM307800,）,案例：,患者（先证者），女，,12,岁。生长发育障碍，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。实验室检查：低磷酸盐血，碱性磷酸酶活性升高。曾服用一般剂量维生素,D,，但不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低,Ca,2+,和抽搐。,家族史：患者的母亲、外祖母也为同病患者；先证者的同胞中有一个同患此病，另两个发育正常；此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的两个女儿也是患者，儿子正常。,医学遗传学,3,、,X,连锁显性遗传病举例,例,1,：抗维生素,D,佝偻病（,Vitamin D resistant rickets,）,（,MIM307800,）,医学遗传学,3,、,X,连锁显性遗传病举例,例,1,：抗维生素,D,佝偻病（,Vitamin D resistant rickets,）,（,MIM307800,）,医学遗传学,决定某种,疾病,的,基因,位于,Y,染色体上,，随,Y,染色体的传递而传递，这类疾病就称为,Y-,连锁遗传,(Y-linked inheritance),病,。,由于,Y,染色体只存在于男性个体，其遗传方式为,全男性遗传,(holandric inheritance),，即,Y-,连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,四、,Y,连锁遗传病,医学遗传学,例：睾丸决定因子（,testisdetermining factor,TDF,）（,MIM 480000,）,基因,TDF,已定位于,Yp11.3,，长约,35kb,，已被克隆，只有一个外显子，编码一种,DNA,结合蛋白,。,TDF,决定未分化性腺发育成睾丸,。,如果,TDF,基因发生,点突变,或,缺失,，表达的产物即丧失这种功能。例如，第,113,密码子的第,1,个碱基由,G,变成,A,，就可导致,46,，,XY,型性腺发育不全。,四、,Y,连锁遗传病,医学遗传学,例,2,：无精子因子,(azoospermia factor,AZF)(MIM 415000),AZF,定位于,Yq11.23,，它,控制精子发生,，如有,200kb,的,缺失,，则导致,无精子或严重精子减少,。,推测,AZF,编码的蛋白为,RNA,识别元件,，对,mRNA,加工或翻译的调控起作用。,四、,Y,连锁遗传病,医学遗传学,例,3,：外耳道多毛症（,hairy ears,）,(MIM 425500),四、,Y,连锁遗传病,医学遗传学,四、,Y,连锁遗传病,例,3,：外耳道多毛症（,hairy ears,）,(MIM 425500),医学遗传学,2,为携带者的概率：,2/3,1/2,=,1/3,再发风险计算举例：,例,1,：请问下列,AR,病系谱中，,2,和,3,婚配后，其后代患此遗传病的概率是多少？,1 2 3 4 5,1 2 3,1 2,？,3,为携带者的概率：,2/3,1/2,=,1/3,其子代患病的概率：,1/3,1/3,1/4,=1/36,aa,Aa,Aa,2/3Aa,医学遗传学,例,2,：一女性的表型正常，弟弟为白化病患者。这个女性与人群中一表型正常男性随机婚配，生育白化病患儿的概率是（）；如与其表型正常表兄婚配，生育白化病患儿的概率为（）（假设白化病的群体发病率是,1/14400,）,A,1/4 B,1/360,C,1/24 D,1/120 E,1/480,再发风险计算举例：,医学遗传学,1 2 3 4,1 2 3 4 5,1 2,？,？,1,、根据题意绘制系谱,2,、判断遗传方式（,AR,）,3,、与表兄婚配,1/4,2/3,1/4,=1/24,aa,Aa,Aa,2/3Aa,1/2Aa,1/4Aa,4,、随机婚配,1/60,2/3,1/4,=1/360,再发风险计算举例：,医学遗传学,重点掌握：,1,、,单基因病的遗传方式。,2,、各种单基因病遗传方式的特征。,了解,:,各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。,小 结,医学遗传学,1,、不规则显性遗传、不完全显性、延迟显性遗传、共显性、从性显性遗传的遗传特点。,2,、名词解释：外显率、表现度,3,、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、,X,连锁显性遗传、,X,连锁隐性遗传、,Y,连锁遗传定义及其系谱特点。,复习思考题及作业,医学遗传学,第二节,影响单基因遗传病分析的,若干问题,医学遗传学,1,一个,型,先天聋哑的系谱,?,影响单基因遗传效应的因素,医学遗传学,一个,Huntington,舞蹈症的系谱,2,?,影响单基因遗传效应的因素,医学遗传学,影响单基因遗传效应的因素,视网膜色素变性遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、,X,连锁隐性遗传、,Y,连锁遗传等。,进行性肌营养不良症，其临床症状相似，但其遗传方式不尽相同：,Duchenne,（,DMD,）型和,Becker,（,BMD,）型为,X,连锁隐性遗传；肢带型、面肩肱型和远端型为常染色体显性遗传。,3,医学遗传学,一、遗传异质性,二、基因多效性,六、,X,染色体失活,五、限性遗传,四、遗传早现,三、基因组印记,七、表现型模拟,影响单基因遗传效应的因素,医学遗传学,遗传异质性,（,genetic heterogeneity,）,：,是指由同一或不同基因座的不同突变所致的非常类似的表型，又被称为多因一效。,表型相似而基因型不同的现象。,一、遗传异质性,医学遗传学,是指,同一基因座,的,不同突变,所致的异质性。,1,等位异质性,例：,地中海贫血,存在复合杂合子,遗传异质性,一、遗传异质性,医学遗传学,地中海贫血,等位异质性,地中海贫血的点突变,医学遗传学,是指,同一基因座,的,不同突变,所致的异质性。,1,等位异质性,例：,地中海贫血,存在复合杂合子,遗传异质性,一、遗传异质性,2,非等位异质性（位点异质性）,是指由,不同基因座,的,不同突变,所致的异质性。,例：,先天性聋哑,医学遗传学,先天性聋哑：约,68,的遗传方式为,AR,，但也有,XR,和,AD,，还可能是多基因遗传或环境因素所致。,在,AR,的病例中，又分,型、,型和半致死型等。,型,中又有,6,个亚型，其病损部位和临床表现均有所不同，估计有,35,个不同位点的致病基因。在这,35,个基因座位上，任一基因处于纯合状态，均可导致先天性聋哑。,型,有,6,个基因座，每个基因座纯合均可导致先天性耳聋。,非等位异质性（位点异质性）,先天聋哑,医学遗传学,1,一个,型,先天聋哑的系谱,影响单基因遗传效应的因素,非等位异质性,?,医学遗传学,aa,bb,Aa,2,1,1,aaBB,AAbb,Bb,a,a,B,B,1,A,A,b,b,2,1,A,b,B,a,非等位异质性（位点异质性）,医学遗传学,基因多效性,(,pleiotropy,pleiotropism,),：,是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。,二、基因多效性,医学遗传学,例：正常血红蛋白,链的第,6,位氨基酸,GAA,或,GAGGUA,或,GUG,谷氨酸 缬氨酸,HbA HbS,（,导致镰形细胞性贫血,）,还原型,HbS,溶解度低，在氧分压低时，,HbS,形成管状凝胶结构，导致红细胞镰变，变形性降低导致溶血，引起贫血、虚弱、倦怠等。,HbS,的凝胶化使血液的粘滞度增加，导致血栓形成和梗塞。根据血栓形成部位，出现各种症状，如心力衰竭、血尿、肾功能衰竭、脑血管意外、四肢疼痛及腿部溃疡、腹部疼痛、脾梗塞等。,基因多效性,医学遗传学,一个,Huntington,舞蹈症的系谱,2,?,基因组印记,医学遗传学,基因组印记,（,genomic imprinting,）又称,遗传印记,（,genetic imprinting,）或,亲代印记,（,parental imprinting,）：是指一个个体的一对同源染色体（或相应的一对等位基因），因,分别来自父方或母方而表现出功能上的差异,，因此形成不同的表型。,三、基因组印记,医学遗传学,1,、遗传印记的实验依据,雄原核,雌原核,雌原核,雌核发育,雄原核,雄核发育,死亡,受精卵,医学遗传学,死亡,雄原核,雌原核,雌原核,雌核发育,雄原核,雄核发育,受精卵,父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双亲的一整套染色体。,1,、遗传印记的实验依据,医学遗传学,1991,年,DeChiara,等人在小鼠中通过基因剔除技术发现了第一个内源性印记基因,胰岛素样生长因子,(IGF),。,父,母,IGF,父,母,IGF,父,母,IGF,侏 儒,正 常,1,、遗传印记的实验依据,医学遗传学,父,母,IGF,父,母,IGF,父,母,IGF,侏 儒,正 常,“印记”是指根据遗传信息的亲代来源,决定等位基因一个表达而另一个“沉默”,。,1,、遗传印记的实验依据,医学遗传学,由于印记效应，使一些单基因遗传病的表现度和外显率受到突变基因亲代来源的影响。,一个,Huntington,舞蹈症的系谱,2,、人类遗传印记相关疾病举例,Huntington,舞蹈病,医学遗传学,发病机制：,IT,基因（,4p16.3,）；,15,外显子内有（,CAG,）,n,重复序列,n,9,34,正常人,n,37,100,出现临床症状,经父亲传递时（,CAG,）,n,有明显扩增倾向,Huntington,舞蹈病,医学遗传学,疾病名称,基因所在染色体,亲源传递,临床主要特点,Prader-Willi,综合征,15,父源性,无特殊,Angelman,综合征,15,母源性,无特殊,Beckwith-Wiedemann,综合征,11,父源性,不对称性生长过度,亨廷顿舞蹈病,4,父源性,早期发病,型脊髓小脑共济失调症,6,父源性,早期发病,强直性肌营养不良症,19,母源性,先天性疾病,型神经纤维瘤病,17,母源性,疾病严重性加重,型神经纤维瘤病,22,母源性,早期发病,Willms,肿瘤,11,母源性等位基因丢失,散发性类型,骨肉瘤,13,母源性等位基因丢失,散发性类型,部分具有基因组印记特点疾病的亲源传递及其发病特点,2,、人类遗传印记相关疾病举例,医学遗传学,DNA,甲基化,DNA,甲基化程度越高，基因表达水平越低。,基因组印迹通常发生在配子形成期。,精子和卵子中一些基因的甲基化程度不同。,印记不是一种突变，也不是永久的变化，印记持续在一个个体的一生中，在下一代配子形成时，旧的印记被消除新的印记被重新建立,3,、遗传印记的可能机制,三、基因组印记,医学遗传学,?,一个,Huntington,舞蹈症的系谱,?,三、基因组印记,医学遗传学,遗传早现（,genetic anticipation,）,是指一些遗传病在,世代传递,过程中有,发病年龄提前,和,疾病症,状逐代,加重,的现象。,早现现象一般来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。,四、遗传早现,医学遗传学,遗传早现,一个,Huntington,舞蹈症的系谱,医学遗传学,限性遗传,(sex-limited inheritance),：,是指某一特定表型,只限于,在,一种性别中表现,的遗传现象。,限性基因的等位基因只在一种性别中表达。,例：乳腺癌基因,BRCA,1,但是这些基因不论在男性或女性中均可正常传递给后代。,五、限性遗传,医学遗传学,限性遗传疾病举例,：,1,、男性性早熟：,遗传方式为,AD,，但仅限于男性发病。,2,、子宫阴道积水：,遗传方式为常染色体隐性遗传病，但该病患者只见于女性。,限性遗传,注意与,从性显性遗传,相区别,限性遗传,医学遗传学,六、,X,染色体失活,病例：,患者刘某，男，,12,岁，出现凝血功能障碍，经检查诊断为甲型血友病。,家族史：先证者的舅舅患有该病，其母亲也具有凝血功能障碍；其外祖父母、父亲、弟弟表型正常。舅舅的儿子也表型正常。,1 2 3,1 2 3 4,1 2,显示杂合子,医学遗传学,表现型模拟：是指由,环境因素,的作用使个体的,表现型,恰好与某一,特定基因,的作用所产生的,表型相同或相似,，这种,由环境因素引起的表现型,称为表现型模拟或,拟表型（,phenocopy,）。,七、表现型模拟,医学遗传学,一、遗传异质性,二、基因多效性,六、,X,染色体失活,五、限性遗传,四、遗传早现,三、基因组印记,七、表现型模拟,影响单基因遗传效应的因素,医学遗传学,小 结,掌握：,遗传异质性、基因组印迹、遗传早现、限性遗传。,熟悉,:,基因多效性、,X,染色体失活、表现型模拟,医学遗传学,1,、名词解释：基因多效性、遗传异质性、基因组印记、限性遗传、遗传早现、表现型模拟,2,、影响单基因遗传病分析的因素有哪些？它们是如何影响单基因遗传效应的？,复习思考题及作业,医学遗传学,第六章 线粒体遗传病,下次课预习要点,医学遗传学,课堂案例分析训练,1,、在一个产院，有,A,、,B,两位妇女同时生孩子，各生下了一个女儿，产程中有一次停电事故，产后,A,妇女看到自己的孩子不像自己，而,B,妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。,A,妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，,A,夫妇的血型分别为,AB,型和,O,型，孩子为,B,型；,B,夫妇的血型都是,B,型，孩子为,O,型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？,医学遗传学,2,、一对夫妇听力正常，生出了一个,型先天聋哑的女儿。如果再次生育，还会生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？又，这个先天聋哑的女儿长大后，与另一先天聋哑男性结婚，生出一个并不聋哑的孩子，这是为什么？如果这个女儿再次生育，还能生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？,课堂案例分析训练,医学遗传学,3,、强直性肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于,19p31,，基因的,3,端的非编码区有,CTG,三核苷酸重复，正常人重复,5,30,次，患者重复,50,2000,次。致病基因来自母亲者，,CTG,重复量大，且发病早、病情严重；致病基因来自父亲者，,CTG,重复量小且发病晚。从这些事实你能联想到哪些问题？,课堂案例分析训练,医学遗传学,4,、我国人群中苯丙酮尿症的携带者概率为,1/65,。一个人的外甥患苯丙酮尿症，他如果与他的姨表妹结婚，所生子女中患苯丙酮尿症的风险如何？如果他进行随机婚配，子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？,课堂案例分析训练,医学遗传学,5,、某家族红绿色盲的调查结果如下面的系谱图，请问：,如果,1,和,4,结婚，他们所生的女孩成为色盲基因携带者的可能性有多大？,(3/4),1,2,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,如果,1,和群体中一正常女性婚配，他们所生的男孩患色盲的可能性有多大？（色盲基因在群体中的频率为,0.07,）,(7/100),课堂案例分析训练,医学遗传学,谢 谢,医学遗传学,遗传分析中统计学原理的应用,1,、,概率：,是生物统计学中最基本的概念，是一种事件随机发生可能性的大小,加法定理、乘法定理,医学遗传学,2,、,加法定理：,两个互斥事件发生其中之一的概率等于两分概率之和。,P,（,A+B,）,=P,（,A,）,+P,（,B,）,互斥事件：,不能同时出现的两个不同事件。,掷一次硬币，国徽还是面值，非此及彼，只有一面向上，任意一面出现的概率：,1/2+1/2=1,。,一胎生男孩还是生女孩是两互斥事件，概率分别为,1/2,，发生其中之一,生孩子（不管是男、女）的概率：,1/2+1/2=1,医学遗传学,3,、,乘法定理：,两个独立事件同时发生的概率等于两分概率之积。,P,（,AB,）,=P,（,A,）,P,（,B,）,独立事件：,两个发生互不影响的事件。,同时掷两个硬币，两个同时为国徽向上的概率为：,1/21/2=1/4,。,两人生孩子，都是男孩子的概率是：,1/21/2=1/4,。,医学遗传学,1 2 3 4,1 2 3 4 5,1 2,1,1,、根据题意绘制系谱,Aa,Aa,1/2Aa,1/8Aa,1/2,1/8,1/4,=1/64,1/2,1/65,1/4,=1/520,2,、判断遗传方式（